Afiliações dos Autores

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Unexpected Urine Drug Testing Results in a Hospice Patient on High-Dose Morphine Therapy

Gary M. Reisfield1, Chris W. Chronister2, Bruce A. Goldberger2,3, and Roger L. Bertholf4* Resultados Inesperados de Testes de Drogas em Urina de uma Paciente de um

Abrigo em Terapia com Alta Dose de Morfina

Gary M. Reisfield1, Chris W. Chronister2, Bruce A. Goldberger2,3, and Roger L. Bertholf4* Afiliações dos Autores

Departments of1 Community Health and Family Medicine; and4 Pathology, University of Florida Health Science Center, Jacksonville, FL;2 Department of Pathology, Immunology, and Laboratory Medicine; and3

Department of Psychiatry, University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL.

Envie correspondência para esse autor para: Department of Pathology, University of Florida Health Science Cen-ter/Jacksonville, 655 West 8th Street, Jacksonville, FL 32209. Fax 904-244-4290; e-mail [email protected].

DESCRIÇÃO DO CASO

Uma mulher afro-americana de 41 anos de idade foi admitida em uma instalação de um abrigo para pacientes internos com câncer cervical inoperável avançado. A paciente estava passando por grave dor secundária à extensiva invasão do tumor local, metásta-ses pélvicas ósseas, e úlceras de decúbito sacro. Sua dor foi tratada com um quadro de dose crescente de sulfato de morfina até que satisfatória analgesia foi alcançada com do-ses estáveis de uma combinação de sulfato de morfina de liberação controlada (MSCon-tin®, Purdue Pharma LP) 400 mg oralmente cada 8 h, e sulfato de morfina de liberação imediata (MSIR®, Purdue Pharma LP), 180

mg oralmente cada 4 h, quando necessário para dor avançada (média de 2 a 3 doses por dia). A paciente passou por vários episódios de sangramento vaginal que ameaçaram sua vida para os quais ela foi hospitalizada para transfusões de hemácias e embolizações da artéria hipogástrica bilateral. Ela passou as 12 semanas finais de sua vida exclusivamen-te na unidade do abrigo para pacienexclusivamen-tes inexclusivamen-ter- inter-nos. Aproximadamente 3 semanas antes de sua morte, a paciente se submeteu a uma coleta de amostra da urina e análise da mor-fina e dos metabólitos. Análise do GC-MS revelou a presença de morfina assim como de pequenas quantidades de hidromorfona.

A CONSIDERAR

 Por que os médicos usam monitoração das drogas da urina com pacientes que rece-bem analgésicos opióides?

 Quais são os metabólitos normalmente esperados da morfina?  Essa paciente em terapia de alta dose de morfina usou hidromorfona?

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DISCUSSÃO

Durante as 2 últimas décadas, terapia anal-gésica opióide crônica (COAT) para dor não maligna crônica tem ganho crescente aceitação clínica. Uma consequência invo-luntária de práticas de prescrição de opióides mais liberais tem sido um dramático aumen-to no uso e afastamenaumen-to dessas drogas. De acordo com o mais recente Levantamen-to Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde (1), o número de novos usuários do ano pas-sado de opióides de prescrição foi de 2 147 000— mais do que o número de novos usuá-rios de qualquer outra única classe de pres-crição ou drogas ilícitas. Além disso, a mai-oria desses opióides se originou de prescri-ções médicas válidas. Por volta de 2002, opióides de prescrição superaram a cocaína e heroína como a causa principal de envene-namento por droga relatado nos atestados de óbito (2).

Esse potencial para uso de opióides e afas-tamento é uma preocupação para os médicos que prescrevem essas drogas. Consequente-mente, teste de drogas da urina está se tor-nando uma crescente parte comum do plano de tratamento de pacientes tratados com a COAT para dor crônica.

Conhecimento do metabolismo do opióide é crítico para a correta interpretação dos testes de drogas da urina positivos para opióides em pacientes em COAT. Vários opióides prescritos produzem metabólitos que eles mesmos são opióides de prescrição, portanto a presença de um metabólito na urina pode refletir ou a conversão in vivo do opióide prescrito ou o uso não autorizado de um se-gundo opióide (Figura 1⇓ ). Alternativamen-te, algumas drogas, tais como heroína, não são detectáveis na urina devido ao seu rápi-do metabolismo; administração de heroína é determinada unicamente pela detecção dos metabolitos, 6-acetilmorfina e morfina. Vis-to que a presença dos metaboliVis-tos pode ser interpretada como uso não autorizado de opióides de prescrição e pode resultar em ações punitivas, incluindo perda de privilé-gios de opióides e exoneração da prática médica, é essencial que os clínicos interpre-tem corretamente os resultados de testes de drogas da urina. Levantamentos de médicos que pedem testes de drogas da urina em seus pacientes em COAT revelam, entretanto, que relativamente poucos clínicos estão ci-entes dessas conversões metabólicas (3).

Figura 1.

Metabolismo da codeína, morfina, e seus derivados.

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Dihydrocodeine – dihidrocodeína Oxycodone – oxicodona

oxymorphone - oximorphona minor – sem importância hydrocodone – hidrocodona codeine – codeína hydromorphone – hidromorfona morphine – morfina 6-acetylmorphine – 6-acetilmorfina Heroin - heroína

Os metabólitos mais prevalentes da morfina de analgésicos opióides incluem o UGT2B7-catalisado, farmacologicamente ativos 3- e 6-glicuronídeos, com vários metabólitos ina-tivos ocorrendo em menores quantidades. O possível metabolismo da morfina para hi-dromorfona foi primeiramente relatado em 2006 por Cone et al., que realizaram um es-tudo no qual hidromorfona foi detectada em 10 dos 13 pacientes externos para os quais tinha sido prescrito morfina (limite do coefi-ciente hidromorfona : morfina 0.015–0.024) (4). Recentemente, o mesmo grupo mais uma vez demonstrou essa conversão meta-bólica em 34 dos 34 pacientes externos que foram administrados com terapia não especi-ficada de “alta dose” de morfina ( limite do coeficiente da hidromorfona : morfina da urina 0.002–0.020) (5). Além disso, Wasan et al. (6) recentemente relataram dados sobre

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Resolução do caso

O regime analgésico do opióide dessa paci-ente foi administrado inteirampaci-ente — tanto no abrigo quanto no ambiente hospitalar — por um dos autores (GMR). Durante pelo menos os 6 meses finais da vida da paciente ela não recebeu opióide que não fosse sulfa-to de morfina. Ela também não recebeu ne-nhum inibidor ou substrato conhecido de citocromo P450 2D6 ou UGT2B7. Deve ser notado que nossa paciente requereu terapia analgésica opióide de altas doses — exce-dendo 1500 mg/dia de morfina. Embora não haja nenhuma “típica” necessidade analgési-ca de morfina, particularmente no contexto de cuidados de fim de vida, um estudo dos pacientes do abrigo descobriu que 90% fo-ram tratados com ≤300 mg/dia de equiva-lentes orais da morfina (7).

Aproximadamente 3 semanas antes da morte da paciente, uma amostra da urina foi cole-tada de um de seus tubos bilaterais de ne-frostomia para determinação de concentra-ções de morfina e hidromorfona. A urina foi coletada num frasco de amostra padrão com nenhum preservativo, e foi armazenada a 2– 4 °C antes da análise. Na hora que a amostra de urina foi coletada, índices séricos da fun-ção renal e hepática estavam dentro dos in-tervalos de referência.

Uma alíquota da amostra da urina foi sujei-tada à extração de fase sólida sem hidrólise ácida ou enzimática, seguida por análise GC-MS. Morfina e hidromorfona foram quantificadas pelo uso de padrões internos deuteratados e uma curva de calibração de 5 pontos. O espectrômetro de massa foi ope-rado no modo selecionado monitoração de íons, e a identificação da morfina e hidro-morfona foi baseada nos coeficientes de íons (8). A concentração de morfina na amostra de urina era 171 000 μg/L, e a concentração de hidromorfona era 104 μg/L. O coeficien-te hidromorfona:morfina era 0.0006. Dilui-ção da amostra de urina (500×) foi

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hi-dromorfona de preparos de morfina farma-cêutica, e (c) o coeficiente máximo possível da hidromorfona:morfina de 0.00125, em-bora maior do que o coeficiente encontrado

em nossa paciente, era menor do que o coe-ficiente relatado em todos os outros relatos publicados, que abrangem dados de mais de 60 indivíduos.

CONCLUSÕES

Esse caso ilustra a aparição da hidromorfona como um produto metabólico sem importân-cia da morfina na urina de uma paciente se-parada em terapia crônica com altas doses de morfina com nenhum acesso à hidromor-fona. Nossos achados neste caso confirmam os achados de Cone et al. (4)(5) e Wasan et al. (6) Em pacientes que receberam terapia

crônica de morfina, testes de drogas da urina que produzem morfina assim como peque-nas quantidades de hidromorfona devem ser interpretados com cautela, porque a hidro-morfona pode ser um produto metabólico da morfina em vez de um indicador de uso não autorizado do opióide.

PONTOS PARA SEREM LEMBRADOS

 Pacientes que receberam morfina podem produzir pequenas quantidades de hidromorfo-na, improváveis de exceder 6% da concentração de morfina urinária. Concentrações mais altas provavelmente refletem a administração da hidromorfona.

 Conversões metabólicas semelhantes têm sido relatadas para outros opióides, tais como:

• codeína → morfina,

• codeína → hidrocodona (9), • hidrocodona → hidromorfona, • oxicodona → oximorfona.

 Sementes de papoula contêm pequenas quantidades de opiáceos e podem produzir resultados de testes de drogas da urina positivos para opiáceos e confirmações posi-tivas para morfina e codeína.

 Heroína (diacetilmorfina) é rapidamente metabolizada para 6-acetilmorfina e então para morfina. Morfina pode ser o único opióide detectado na urina de usuários de heroína, embora também existam testes de screening para 6-acetilmorfina.

 Muitos médicos que pedem testes de drogas na urina têm insuficiente entendimento do metabolismo do opióide para interpretar corretamente resultados de testes de drogas da urina. Falta de conhecimento da conversão metabólica opióidepode resul-tar em falsas acusações de uso do opióide.

Agradecimentos

Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o

(6)

(b)rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.

Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou

qual-quer potencial conflito de interesse.

Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no

design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou prepara-ção ou aprovaprepara-ção do manuscrito.

Referências

1. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMHSA). Results from the 2007 National Survey on Drug Use and Health: national findings 2008:209 p. SAM-HSA, Office of Applied Studies Rockville (MD). NSDUH Series H-34, DHHS Publica-tion No. SMA08-4343.

2. Paulozzi LJ, Budnitz DS, Xi Y. Increasing deaths from opioid analgesics in the United States. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:618-627.

3. Reisfield GM, Bertholf R, Barkin RL, Webb F, Wilson G. Urine drug test interpretation: what do physicians know?. J Opioid Manag 2007;3:80-86.

4. Cone EJ, Heit HA, Caplan YH, Gourlay D. Evidence of morphine metabolism to hydro-morphone in pain patients chronically treated with morphine. J Anal Toxicol 2006;30:1-5. 5. Cone EJ, Caplan YH, Moser F, Robert T, Black D. Evidence that morphine is

metabo-lized to hydromorphone but not to oxymorphone. J Anal Toxicol 2008;32:319-323. 6. Wasan AD, Michna E, Janfaza D, Greenfield S, Teter CJ, Jamison RN. Interpreting urine

drug tests: prevalence of morphine metabolism to hydromorphone in chronic pain pa-tients treated with morphine. Pain Med 2008;9:918-923.

7. Hall S, Gallagher RM, Gracely E, Knowlton C, Wescules D. The terminal cancer patient: effects of age, gender, and primary tumor site on opioid dose. Pain Med 2003;4:125-134. 8. Chronister CW, Gund AL, Goldberger BA. Rapid detection of opioids in vitreous humor

by enzyme immunoassay. J Anal Toxicol 2008;32:601-604.

9. Oyler JM, Cone EJ, Joseph RE, Jr, Huestis MA. Identification of hydrocodone in human urine following controlled codeine administration. J Anal Toxicol 2000;24:530-535.

Comentário

Larry A. Broussard Afiliações dos Autores

Department of Clinical Laboratory Sciences, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orle-ans, LA.

Envie correspondência para o autor para: Department of Clinical Laboratory Sciences, LSU Health Sciences Center, 1900 Gravier St., 10th Floor, New Orleans, LA 70112-2262. Fax 504-568-6761; e-mail

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O papel do laboratório no tratamento da dor combina aspectos de toxicologia clínica e do local de trabalho (detecção de drogas na uri-na ) e monitoração das drogas terapêuticas (medição das concentrações de drogas em pacientes atípicos, explicação dos resultados incomuns, e assim por diante ). Recomenda-ções contidas em diretrizes da American Pain Society, the American Academy of Pain Medicine, e the American Society of Interventional Pain Physicians incluem o uso dos testes de drogas na urina para moni-torar pacientes para confirmar tanto a con-formidade quanto detectar o uso de drogas ilícitas ou não prescritas (1)(2). O profissio-nal do laboratório pode desempenhar um papel chave no desenvolvimento e escolha dos painéis de drogas. Considerações inclu-em a medicação tomada (opióides/opiáceos), medicações potencialmente não prescritas e usadas (metadona, oxicodona, fentanil, ben-zodiazepinas, barbituratos), drogas ilícitas (anfetaminas, canabinóides, cocaína, fenilci-clidina ), agentes que mascaram, metodolo-gias disponíveis (screening do imunoensaio, confirmação cromatográfica ), e considera-ções técnicas (sensibilidade e especificidade

analítica, interferências, concentrações sepa-radoras ). Para se dirigir a esses artigos, os laboratórios podem oferecer vários painéis diferentes para drogas de tratamento da dor. Interpretação dos resultados dos testes das drogas é outro papel chave do profissional do laboratório no tratamento da dor. Inter-pretação frequentemente requer conheci-mento do metabolismo das drogas, como ilustrado no caso apresentado por Reisfield et al., no qual eles demonstraram a aparente conversão metabólica da morfina para hi-dromorfona, um metabólito sem importân-cia. Um exemplo do tipo de pensamento analítico crítico de que o cientista do labora-tório pode contribuir para o tratamento da dor nesse caso é a eliminação de 2 poten-ciais fontes alternativas de hidromorfona: contaminação da morfina ingerida e geração durante os processos de detecção/extração. Conhecimento de farmacocinética, farmaco-dinâmica, farmacogenética, e os parâmetros analíticos dos métodos dos testes laboratori-ais são importantes ferramentas utilizadas na interpretação dos resultados.

Agradecimentos

con-teúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições signifi-cantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.

Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito,

todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse:

Emprego ou Liderança: Nada a declarar.

Consultor ou Papel Consultivo: Nada a declarar. Posse dos Valores: Nada a declarar.

Honorários: Nada a declarar.

Fundo de Pesquisas: Nada a declarar.

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Referências

1. Chou R, Fanciullo GJ, Fine PG, Adler JA, Ballantyne JC, Davies P, et al. Clinical guide-lines for the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain. J Pain 2009;10:113-130.

2. Trescot AM, Boswell MV, Atluri SL, Hansen HC, Deer TR, Abdi S, et al. Opioid guide-lines in the management of chronic non-cancer pain. Pain Physician 2006;9:1-40.

Comentário

Douglas Gourlay1,2*, Howard A. Heit3

Afiliações dos Autores 1Pain and Chemical Dependency Division, Wasser Pain Centre, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario Canada;2 Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, Ontario Canada;3 Georgetown University School of Medicine, Washington, DC.

Envie correspondência para esse autor para: Centre for Addiction and Mental Health, 33 Russell Street, Toronto, Ontario, Canada M5S 2S1. Fax 416-595-6821; [email protected].

Esse caso levanta várias questões interessan-tes sobre o papel clínico do interessan-teste de drogas na urina. Primeiro, é importante se distin-guir entre teste clínico de drogas centrado no paciente, que é feito para o paciente com consentimento informado, e teste regulado ou forense de drogas, que é raramente reali-zado nos melhores interesses do paciente. Claramente, a estratégia do teste é diferente nessas 2 situações.

Essa discussão do caso se aplica a todos os desafios tão familiares do cuidado do fim de vida como no caso de uma jovem mulher com câner cervical em estágio final. Embora seu histórico do caso esteja incompleto, é claro que ela tinha estado em um quadro crescente de morfina de liberação imediata e controlada para controlar a dor. A razão para se conduzir o teste das drogas não está clara, entretanto, e traços de hidromorfona na amostra da urina parecem conflitar com o plano de tratamento paliatvo em seu lugar. A presença de hidromorfona não prescrita na urina da paciente pode muito bem ter gerado alguma preocupação para equipe de

trata-mento. O diagnóstico diferencial que pode ser responsável por tais resultados inclui erro de medicação, afastamento da paciente interna da medicação, e contrabando de dro-gas ilícitas pela família ou amigos que acre-ditam que eles estão ajudando seus agoni-zantes entes queridos. Embora os autores estejam provavelmente corretos na interpre-tação deste achado como um metabólito sem importância da morfina, uma ocorrência primeiro relatada por Cone et al. em 2006 (1), os autores também levantam importan-tes questões sobre os desafios éticos dos importantes-tes das drogas em geral e tes-testes-tes no fim da vida em particular.

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inter-pretação dos resultados dos testes de drogas da urina mais desafiadora. É importante lembrar que o mal uso da droga e vício po-dem e realmente ocorrem no cenário de cui-dado paliativo, até mesmo no contexto rela-tivamente controlado de um abrigo. Embora tal comportamento possa colocar desafios éticos com relação ao uso de substâncias controladas, até mesmo no fim da vida, es-sas questões são frequentemente omitidas. Se o caso tivesse envolvido dor crônica não do câncer, esse resultdo do teste de drogas da urina poderia muito bem ter levado à in-terrupção da medicação opióide na melhor

das hipóteses ou liberação da paciente da prática, ações amplamente baseadas em uma falha em apreciar vias metabólicas opióides básicas. A revelação de que uma via meta-bólica sem importância pode ter sido res-ponsável pela presença de quantidades de traços de hidromorfona pode ser percebida apenas através de um cuidadoso exame do contexto clínico, assim ilustrando a impor-tância de uma abordagem da equipe centrada no paciente para a resolução do problema. Nós gostaríamos de encorajar os leitores a abordarem o teste de drogas da urina de uma maneira centrada no paciente (3).

Agradecimentos

con-teúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições signifi-cantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.

Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito,

todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse. Potenciais conflitos de interesse:

Emprego ou Liderança: Nada a declarar.

Consultor ou Papel Consultivo: D. Gourlay, Pharmacofor; H.A. Heit, Purdue Pharma, Abbott

Laboratories, King Pharmaceuticals, Ortho-McNeil-Jansen, Cephalon, e Endo Pharmaceuticals.

Posse dos Valores: Nada a declarar.

Honorários: D. Gourlay, King Pharmaceuticals, Cephalon, e Purdue; H.A. Heit, Purdue

Phar-ma, Abbott Laboratories, King Pharmaceuticals, Ortho-McNeil-Jansen, e Cephalon.

Fundo de Pesquisas: Nada a declarar. Testemunho Hábil: Nada a declarar.

Referências

1. Cone EJ, Heit HA, Caplan YH, Gourlay D. Evidence of morphine metabolism to hydro-morphone in pain patients chronically treated with morphine. J Anal Toxicol 2006;30:1-5. 2. Gourlay D, Heit HA, Almahrezi A. Universal precautions in pain medicine: a rational

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3. Heit HA, Gourlay D. Urine drug testing in pain medicine. J Pain Sympt Manage 2004;27:260-267.

“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2009; 55:10 1765-1768, by permission of AACC. Original cop-yright © 2008 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”