UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de fevereiro de 1808
Monografia
Indicações para transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCTH) em pacientes com doença
falciforme: Revisão sistemática
Salvador - Bahia
Julho, 2017
FICHA CATALOGRÁFICA
(Biblioteca Gonçalo Moniz: Memória da Saúde Brasileira/SIBI-UFBA/FMB-UFBA)
Santana, Bianca Barreto de. Indicações para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) em pacientes com doença falciforme: Revisão sistemática /
Bianca Barreto de Santana (Salvador, Bahia): BBS, Santana, 2017. 35 f.
Professor orientador: Marco Aurélio Salvino de Araújo.
Monografia como exigência parcial e obrigatória para Conclusão do Curso de Medicina da Faculdade de Medicina da Bahia (FMB), da Universidade Federal da Bahia (UFBA)
Palavras chaves: 1. Transplante de células-tronco hematopoiéticas. 2. Doença Falciforme. I. Araújo, Marco Aurélio Salvino. II. Titulo
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA
Fundada em 18 de Fevereiro de 1808
Monografia
Indicações para transplante de células-tronco
hematopoiéticas (TCTH) em pacientes com doença
falciforme: Revisão sistemática
Bianca Barreto de Santana
Professor orientador: Dr. Marco Aurélio Salvino de Araújo
Monografia de Conclusão do Componente
Curricular MED-B60/2017.1, como
pré-requisito obrigatório e parcial para conclusão
do curso médico da Faculdade de Medicina
da Bahia da Universidade Federal da Bahia,
apresentada ao Colegiado do Curso de
Graduação em Medicina.
Salvador (Bahia)
Julho, 2017
Monografia: Indicações para transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
em pacientes com doença falciforme: Revisão Sistemática, de Bianca Barreto de
Santana.
Professor orientador: Marco Aurélio Salvino Araújo.
COMISSÃO REVISORA:
Marco Aurélio Salvino Araújo (Presidente, orientador), Professor do
Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Cláudia Bacelar Batista, Professora do Departamento de Medicina
Preventiva e Social da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Murilo Pereira Neves Junior. Professor do Departamento de
Hematologia da Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia.
Eduardo Pondé de Sena. Professor do Departamento de Biorregulação
do Instituto de Ciência da Saúde da Universidade Federal da Bahia
TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão
Revisora, e julgada apta à apresentação pública no X Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MED-B60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em ___ de _____________ de 2017.
Aos meus pais, Maria das Graças (in memoriam) e Antonio, pelo amor, carinho, exemplo de força, coragem, compreensão e estímulo.
EQUIPE
Bianca Barreto de Santana, Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: bianca1827@hotmail.com;
Marco Aurélio Salvino de Araújo , Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA. Correio-e: marcohemato@hotmail.com
INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA
Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)
FONTES DE FINANCIAMENTO
AGRADECIMENTOS
Registro aqui o meu profundo agradecimento a todos aqueles que contribuíram direta ou indiretamente para realização deste estudo e para a conclusão do meu curso.
À Deus pelas bênçãos alcançadas. Agradeço a meus pais, Maria das Graças (in
memorian) e Antônio Carlos que durante toda minha vida acreditaram no meu
potencial, agradeço pelo seu amor incondicional, dedicação, exemplos de caráter, pelo carinho, incentivo, pelo orgulho que manifestaram por mais essa conquista e por toda confiança que depositaram em mim.
Á Marcelo Sampaio pelo companheirismo, pelo amor, carinho, compreensão e ajuda durante essa fase, que foi crucial para esse estudo.
À meu orientador Dr, Marco Aurélio Salvino, pelo exemplo de profissionalismo e dedicação, por ser sempre presente, paciente e contribuição para conclusão dessa etapa em minha vida. À Dra. Cláudia Bacelar, Dr. Eduardo Pondé e Dr. Murilo Neves, membros da Comissão Revisora desta Monografia, sem os quais muito deixaria ter aprendido. Meus especiais agradecimentos pela constante disponibilidade.
SUMÁRIO
INDICE DE FIGURAS E QUADRO
8
I. SUMÁRIO
9
II. OBJETIVOS
10
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
11
IV. METODOLOGIA
15
V. RESULTADOS
17
VI. DISCUSSÃO
30
VII. CONCLUSÕES
33
VIII SUMMARY
34
ÍNDICE DE FIGURAS E QUADRO
FIGURAS
FIGURA 1: número de artigos selecionados nas bases de dados 17 FIGURA 2: Pontuação auto-relatado sobre qualidade de vida em saúde 23 FIGURA 3: Pontuação de relato dos pais sobre qualidade de vida em saúde 23 FIGURA 4: Complicações tardias pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas
em hemoglobinopatias graves. 28
QUADROS
I.
RESUMO
INDICAÇÕES PARA TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (TCTH) EM PACIENTES COM DOENÇA FALCIFORME: REVISÃO SISTEMÁTICA. A doença falciforme é
caracterizada por mutação genética congênita, com alteração na síntese da hemoglobina S. A forma homozigota determina anemia falciforme de modo a alterar significativamente a morfologia das hemácias e podendo levar a vaso-oclusão e infarto da área afetada. O transplante de células-tronco hematopoiético representa, na atualidade, a única forma de cura para anemia falciforme. Um ensaio clínico realizado recentemente, com 250 pacientes com AF, comprovou sobrevida global e livre da doença de aproximadamente 90-95% e 80-85%, respectivamente. Objetivo principal: Revisão sistemática de artigos científicos que tratem sobre as indicações clínicas para TCTH no tratamento da doença falciforme Metodologia: Trata-se de uma revisão sistemática, onde serão utilizadas fontes bibliográficas e artigos científicos, disponíveis nas seguintes fontes de dados do PubMed e Scielo. Resultados: Dos 58 artigos encontrados, após a leitura do título e resumos, foram excluídos 40 artigos, 37 artigos pela leitura do resumo, 3 depois da leitura completa dos
artigos, restando assim 18 trabalhos usados na pesquisa.
Discussões/Conclusões: Uma corrente de autores defendem que os critérios
para o TCTH deve ser de acordo com a gravidade da doença, como aqueles com maior risco de AVC, aqueles submetidos á varias transfusões de sangue, infarto agudo do miocárdio, osteonecrose múltipla etc. Contudo, outros autores defendem que o transplante tem mais sucesso quando feito em pacientes com condições boas clínicas. Assim, é fundamental uma análise complexa para indicar o paciente ao TCTH, observar todo contexto e individual do paciente, incluindo sua qualidade de e da família/cuidador. Palavras-chaves: Doença Falciforme; Transplante de células-tronco hematopoiéticas.
II.
OBJETIVOS
Principal:
1. Determinar as indicações clínicas para Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) no tratamento da doença falciforme .
Secundários:
1. Identificar os critérios estabelecidos para indicações de TCTH em pacientes com doença falciforme
2. Analisar os critérios utilizados para TCTH em paciente com doença falciforme
III. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA E JUSTIFICATIVA
A doença falciforme é caracteriza por mutação genética congênita, com modificação na síntese da hemoglobina S (Hb S). Trata-se de uma alteração no gene beta da globina, na qual uma base nitrogenada do códon GAG é substituída para GTG, trocando assim, o ácido glutâmico (Glu) pela valina (Val) na posição número seis do gene. No entanto, o termo “anemia falciforme” (AF) é destinado apenas aos indivíduos que apresentam a forma homozigota – Hb SS. Essa condição altera significativamente a morfologia das hemácias que passam para formato de “foice” ou “meia-lua”, dificultando, assim, a sua circulação entre os vasos sanguíneos e podendo levar a vaso-oclusão e infarto da área afetada. 1,3
Por outro lado, o gene Hb S pode também se combinar com outras anomalias, que embora distintas, apresentam sintomatologia, como hemoglobina C, dando a condição de hemoglobinopatia SC, hemoglobina D determinando hemoglobinopatia SD, ou ainda beta-talassemia levando a hemoglobinopatia S/beta-talassemia. Em contrapartida, alguns indivíduos apresentam a forma heterozigota associada a hemoglobina A (Hb AS), nestes a concentração da hemoglobina normal (Hb A) supera a quantidade de Hb S, dando aos eritrócitos meia-vida fisiológica normal e a falciformação ocorre apenas em alguns casos especiais.3
A doença falcêmica é considerada hemoglobinopatia mais frequente e difundida no mundo, sobretudo nos continentes africano, americano, europeu e extensas regiões da Ásia. Estima-se que nasçam por ano 250 mil crianças com doença falciforme, correspondendo a uma frequência de 2,4 crianças afetadas a cada mi nascimentos. No Brasil, nascem cerca de 3.500 crianças com doença falciforme e 200 mil portadores de traços por ano, que se distribuem mais heterogeneamente, porém com predomínio nas regiões Norte e Nordeste.4
Trata-se de uma doença de caráter crônico, com quadro clínico variável. Apresenta, no Brasil, alta taxa de mortalidade - 78% até os 29 anos de idade e 37,5% até os 9 anos de idade. A principal causa de óbito se deve a infecções recorrentes, por agentes etiológicos comuns, patógenos habituais, que provocam consequências mais graves do que na população em geral, devido à grande vulnerabilidade, sobretudo por disfunção esplênica e hipóxia tecidual. A função esplênica pode estar comprometida nos primeiros meses de vida, embora o baço possa apresenta-se aumentado ou não. Esses
pacientes perdem a capacidade de filtração mecânica, diminuição da opsonização e diminuição das vias clássica e alternativa do complemento, dificultando assim, a fagocitose e morte celular de diversos patógenos. 8
Além dessa grave complicação, o paciente com AF pode apresentar em 10% dos casos obstrução de artérias cerebrais, provocando isquemia e infarto. Tem mais predisposição a desenvolver síndrome torácica aguda que costuma se manifestar com infiltrado pulmonar, dor intensa com febre, tosse, dispneia e hipercapnia. Outras complicações incluem úlcera de pernas (8-10%), complicações do fígado e via biliares, como litíase, entre outras. Ademais, vale destacar a alta frequência de crises de dor, sobretudo dor severa nas extremidades, abdômen e nas costas. 1
O transplante de células-tronco hematopoiéticas representa na atualidade a única forma de cura para doença falcifome. Em 1984, foi realizado o primeiro transplante de medula-óssea em uma paciente que tinha AF, associada à Leucemia Mielóide Aguda (LMA), com sucesso de cura por quase três décadas depois de ambas as patologias. Um novo estudo realizado em 1996 apontou uma sobrevida global e livre da doença em quatro anos de 91% e 73%, respectivamente. Já no ano de 2000, mais um estudo com 44 pacientes observou 95% de sobrevida global e livre da doença. 2
Um ensaio clínico realizado recentemente, com 250 pacientes com DF, que foram transplantados na Europa e Estados Unidos comprovou sobrevida global e livre da doença de aproximadamente 90-95% e 80-85%, respectivamente. Entretanto, 5-10% foram a óbito por complicações relacionadas ao transplante. Como complicação de doença do enxerto contra o hospedeiro aguda representou 12% dos casos e doença do enxerto contra o hospedeiro crônica foi de 25%. 4
Pensando na realidade brasileira, observa-se que até o ano de 2007 apenas 7 TCTH haviam sido realizados em pacientes com DF, sendo esses com indicações devido a complicações da doença como acidente vascular encefálico, síndrome torácica aguda, priapismo recorrente, aloimunização grave e um paciente falciforme transplantado por doença de Hodgkin. Veio a óbito uma criança por complicação de doença do enxerto versus hospedeiro aguda (DECHa) dois tiveram reconstituição autóloga e recorrência da doença, um teve doença do enxerto versus hospedeiro crônica (DECHc) controlado com tratamento e apenas quatro não apresentaram mais manifestações clinicas de anemia falciforme. Seguindo o raciocínio de mais um país em
desenvolvimento, foi realizado um estudo de caso na Nigéria. Este traz o relato de uma criança de 7 anos de idade que foi submetida ao TCTH com sucesso, sem DECH. Porém há um destaque importante para novas medidas de cuidado e suporte para realização desse procedimento, uma vez que os riscos de infecção são altos e o suporte fornecido requer melhores orçamentos de saúde do governo para comportar novos transplantes, uma vez que a AF é a hemoglobinopatia mais prevalente na Nigéria, com altas complicações e taxas de morte. 7,5
No Brasil, uma nova perspectiva é lançada para os pacientes falcêmicos. Em julho de 2015, torna-se pública uma nova portaria que incorpora o TCTH alogênico aparentado para tratamento da AF no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde (CONITEC, 2015). Em dezembro do mesmo ano, outra portaria inclui no Regulamento Técnico do Sistema Nacional de Transplante a indicação de transplante alogênico, aparentado de medula óssea, de sangue, periférico ou de sangue de cordão, umbilical, do tipo mieloablativo. 6
IV. METODOLOGIA
Desenho do estudo
Trata-se de uma revisão sistemática sobre Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) em pacientes com doença falciforme. Foram utilizadas fontes bibliográficas e artigos científicos, disponíveis nas seguintes fontes de dados do PubMed e Scielo. Além da Portaria nº30 de 30 de junho de 2015, publicação no DUO
nº143 de 1º de julho de 2015; a Portaria nº 2.122 de 21 de dezembro de 2015 e por fim, o relatório de recomendação nº 151 de julho de 2015 da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS - CONITEC. A estratégia de pesquisa nas fontes de
dados envolve os termos anemia falciforme, transplante de célula-tronco hematopoética; sickle cell anemia, hematopoietic stem cell transplantation.
Estratégia de Busca
As bases científicas utilizadas para pesquisa foram o PUBMED (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/) e o SCIELO (http://search.scielo.org/index.php). Para pesquisa de literatura na base serão utilizadas as palavras “doença falciforme” e “transplante de células-tronco hematopoiéticas”, “sickle cell anemia” e “hematopoietic stem cell transplantation” utilizando o operador booleano “and.
Critérios de Inclusão
Foram incluídos na revisão, os artigos científicos publicados no período de abril de 2006 a abril de 2016, tendo em vista uma revisão mais atual da literatura; nos idiomas português e inglês; realizados com seres humanos, artigos com disponibilidade completa nos sites de busca; trabalhos com desenho do estudo de corte transversal, coorte, relatos de caso e relatos de experiência, além de dissertações de mestrado e teses de doutorado.
Critérios de Exclusão
Artigos que não contemplam os objetivos previstos neste estudo.
Seleção dos artigos
Utilizados os termos da pesquisa acima descritos e a partir dos resultados, filtrados por idioma, período de tempo e espécie foram escolhidos os artigos pelos
títulos e resumos. Excluindo-se as publicações duplas (mesmo artigo em revistas diferentes), ou cujo título e/ou resumo não corresponderem ao objetivo da revisão sistemática. Depois da seleção pelos títulos e resumos, os artigos foram lidos para avaliação completa e verificação de elegibilidade.
Análise dos dados e resultados
A análise dos dados deste trabalho se deu através da leitura dos artigos selecionados e da discussão com base nos objetivos propostos e no referencial teórico, buscando destacar as indicações para o TCTH. Os resultados foram apresentados em forma de texto descritivo, com exposição dos dados obtidos baseados na pesquisa realizada e no embasamento do referencial teórico.
V. RESULTADOS
A seleção de artigos para o estudo foi realizada nas bases de dados no Pubmed e Scielo . Inicialmente foram encontrados 297 artigos, que passaram por critérios de inclusão e exclusão restando 58 artigos. Posteriormente foi feita leitura de títulos e resumos e encontrado 37 artigos foram excluídos pelo resumo e 3 após leitura minuciosa obtendo ao final 18 artigos, tal como especificado na Figura 1 abaixo.
Figura 1: número de artigos selecionados nas bases de dados
Desse modo, foram selecionados 18 artigos, tal como descritos no Quadro 1
Quadro 1 Autor/Ano Tipo de Estudo Título Base de dados Argumento Rotz et al /2015 Estudo Observacional Semáforo: prognóstico baseado na elegibilidade de ensaios clínicos de transplantes de células hematopoiéticas em adultos
com anemia falciforme
Pubmed
O uso das cores do Semáforo para classificação de risco dos
pacientes com anemia falciforme e indicação do tipo de transplante de células-tronco hematopoiéticas Walters/2015 Revisão de literatura Atualizações sobre transplante de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com anemia
falciforme.
Pubmed Aponta os avanços atuais sobre o transplante de células-tronco hematopoiéticas Angelucci, et al 2014 Revisão de literatura Transplante de células-tronco hematopoiéticas em
talassemia major e anemia falciforme: indicações e recomendações de manejo de um painel internacional
de peritos
Pubmed Os autores fazem uma revisão de literatura apontado as principais complicações e benefícios do transplante de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com hemoglobinopatias Bazuaye, et al. /2014 Estudo de Caso Primeiro transplante de células hematopoiéticas alogênica bem-sucedida em
paciente com doença falciforme no país com poucos recursos (Nigéria):
Um relato de caso
Pubmed Trazem o sucesso do transplante de célula-tronco em paciente com
anemia falciforme de 7 anos de idade.
Bhatia et al /2014
Estudo de corte transversal
Relação saúde e qualidade de vida após-transplante de células hematopoiéticas em
pacientes com doença falciforme
Pubmed
Aponta opiniões próprias e de pais sobre a qualidade de vida dos pacientes com
anemia falciforme após serem transplantados Fitzhugh, Abraham, Tisdale e Hsieh / 2015 Revisão de literatura Transplante de células-tronco hematopoéticas em pacientes
com doença falciforme: progresso e direções futuras
Pubmed
Argumenta indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas em
pacientes c com anemia falciforme Matthes-Martin; et al. / 2013 Estudo de coorte retrospectiva Transplante de células-tronco após reduzida intensidade no tratamento de condicionamento da doença falciforme Pubmed Defende o transplante de células-tronco hematopoéticas como um
tratamento seguro para crianças com anemia falciforme sintomáticas Oringanje., Nemecek e Oniyangi / 2016 Revisão de literatura Transplante de células-tronco hematopoiéticas para
pessoas com doença falciforme
Pubmed
Critica ausência de ensaios randomizados para confiabilidade dos resultados favoráveis em
transplantes de células-tronco hematopoiéticas em
pacientes com doença falciforme Nickel, Hendrickson,. e. Haight. / 2014. Revisão de
literatura A ética de um estudo proposto para transplante
de células-tronco hematopoiéticas em Crianças com doença falciforme "menos grave"
Pubmed Levantam questões ética na tomada de decisão para
indicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas em crianças com anemia
falciforme Gluckman, /2013 Estudo transversal Estratégias de transplante alogênico incluindo Transplante haploidêntico na doença falciforme
Pubmed Observou os reflexos do transplante de células-tronco hematopoiéticas em
pacientes com anemia falciforme e seus desafios,
sobretudo para encontro de um doador compatível Meier ; Dioguardi e Kamani. Estudo transversal
Atitudes atuais de pais e pacientes em relação ao transplante de células-tronco
Pubmed Estudaram a aceitação dos pais e pacientes com anemia falciforme em relação ao transplante de
células-tronco hematopoiéticas nessa
hematopoéticas na Anemia Falciforme patologia Kelly, Pennarola, Rodday, e Parsons Estudo observacional
Relação saúde e qualidade de vida em com anemia falciformes e Talassemia após transplante de célula-tronco hematopoéticas
Pubmed
Estudo com crianças e pais analisando a suas trajetórias e adquirindo informações sobre a saúde
e qualidade de vida dos mesmos Talano e Cairo. Revisão de literatura Transplante de células-tronco hematopoiéticas para
a doença falciforme: estado da ciência
Pubmed Fazem uma revisão sobre os avanços mais recentes no transplante de
células-tronco alogênico em pacientes com anemia falciforme, analisando toxicidade e os doadores alogênicos alternativos Khali, Zaidman, Elhasid, Nahum, Futerman, e Arush. Estudo corte
retrospectivo Fatores que influenciam nos resultados e incidência de complicações tardias de
crianças com hemoglobinpatias que foram submetidas ao transplante de
células-tronco hematopoiéticas alogênica
Pubmed
Revisão de prontuários durante média de 7,1 anos, no período de 2000 a 2011 para avaliar as
complicações de pacientes com anemia falciforme e talassemia que foram submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas Mynarek et al Estudo de corte transversal Velocidades do Doppler Transcranianas Normalizado na prevenção do Avidente vascular encefálico e Função Pulmonar transplante de
células-tronco hematopoiéticas em crianças
com anemia falciforme
Pubmed Analisaram a incidência de acidente vascular cerebral em crianças com anemia falciforme antes e depois de serem submetidas ao transplante de células-tronco hematopoiéticas Dedeken, et al Estudo de Coorte transversal Transplante de células hematopoiéticas para doença falciforme grave na infância: uma experiência de centro
único com 50 pacientes
Pubmed
Traz uma coorte de 50 com crianças com doença falciforme grave como uma experiência de centro único submetidas a transplante comparável aos outros estudos já publicados Locatelli e Pagliara, Revisão de literatura Transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas em crianças com
doença de células falciformes
Pubmed
Fazem revisãosobre o transplante de células-tronco hematopoiéticas, apontado seus benefícios e complicações destacados na ciência.
Certos critérios são usados para classificar pacientes de acordo com o risco da doença facilforme. No estudo de Rotz, Riordan, Kim, Lima e Gladwin,15/122 (12%) da da população HbSS possuia baixo risco da doença e seria oferecido apenas transplante alogênico de irmão, 64/122 (54%) tinham risco intermediário e também poderia ser oferecido transplante haploidênticoe 28/122 (23%) estavam com maior risco da doença e poderia ser oferecido qualquer tipo de doador disponível no estudo, incluindo sangue de cordão umbilical. Quinze dos 122 (12%) pacientes não tinham indicação para o transplante por ter a doença assintomática. Esse esquema é flexível e passível de modificação, sendo importante, como cálculos de risco em pacientes com anemia falciforme na decisão de realização do transplante, uma vez que representa uma ferramenta que melhorou significativamente a orientação das decisões para os pacientes.9
Na atualidade, os avanços no transplante de células-tronco hematopoiéticas apresentam resultados que indicam que com transplante realizado com irmão é esperada uma cura de 90-95% dos pacientes pediátricos com DF grave após um regime de condicionamento convencional. Para Walters (2015), o transplante de células hematopoiéticas nesses pacientes tem evoluído significativamente e hoje se torna uma opção terapêutica importante. Atualmente, quase todas as crianças tratadas com transplante de medula óssea de irmão tem uma vida livre da doença. O futuro deste tratamento, no entanto, depende da capacidade de alargar a disponibilidade de dadores e alcançar taxas de sucesso após-transplante de doador alternativo que se aproximam aos observados após doador irmão.10
Foi realizada uma corte por Arnold (2015) com 26 pacientes (idade média de 9,10 anos). A maioria dos pacientes tinha anteriormente ao transplante crise vaso-oclusiva seguida de síndrome torácica aguda e uma pequena percentagem de acidentes vasculares cerebrais. Destes, 62% receberam tratamento crônico com qualquer hidroxiureia ou transfusões crônicas antes do transplante alogênico de células hematopoiéticas. A maioria foi transplantada com um regime de condicionamento mieloablativo. Dos participantes, 27% apresentaram complicações de infecção por citomegalovírus, 27% apresentou GVHD aguda, 4% (n=1) apresentou GVHD crônica, a taxa de sobrevida livre da doença em 3 anos foi de 100% e mortalidade de 4 pacientes por falência do enxerto e/ou infecção viral.11
Na coorte realizada por Bathia, et al (2014), com 23 indivíduos menores de 21 anos, após 1 ano do transplante de células-tronco hematopoiéticas, a sobrevida global foi de 100% e sobrevida livre de eventos foi de 100%. Além disso, foi feito acompanhamento médio em 1346 dias, com um intervalo de 364 dias a 3306 dias. Desta amostra um paciente morreu, no dia 420 após o transplante, e os outros estavam vivos. Cinco pacientes (22%) desenvolveram doença do enxerto versus 18 pacientes (78%) que não desenvolveram. Além disso, 1 paciente desenvolveu uma acidente vascular cerebral hemorrágico como consequência de hipertensão e uma possível reação hemolítica devido à incompatibilidade ABO imediatamente após o transplante, e outro desenvolvido um curso de 6 meses após o transplante em a definição de hipertensão não controlada. Além disso, é relevante a análise da relação – saúde e qualidade de vida relacionado a características física, social, emocional, psicossocial após o transplante de células-tronco hematopoiéticas com os participantes da pesquisa e seus pais, como é possível observar nas figura 2 e 3 abaixo.12
Figura 2: Pontuação auto-relatado sobre qualidade de vida em saúde.
Fonte: Monica Bhatia et al; 2014.
Figura 3: Pontuação de relato dos pais sobre qualidade de vida em saúde.
É possível perceber que houve maior pontuação no conjunto emocional e psicossocial tanto por pacientes quanto seus pais, após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, comparado com crianças com doença falciforme não transplantadas. E ainda, foram relatadas menos consultas ambulatoriais após 1 ano e melhor domínio do funcionamento físico.12 Destaca-se assim, que é fundamental a análise da qualidade de vida e saúde dos pacientes, familiares e cuidadores no momento de decidir sobre o TCTH em pacientes com DF.
As indicações para o transplante de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com DFdevem ser de acordo com as necessidades de transfusão constantes ao longo da vida por aumento do risco de AVC recorrente ou primário (acidente vascular cerebral e velocidade de Doppler transcraniano elevada). Ou seja, aqueles pacientes que tenham um impacto significativo na qualidade de vida devido a doença, ou por dificuldades em manter terapia de transfusão por não encontrar concentrado de hemoglobina compatíveis, ou ainda, quando ocorrer uma associação com aumento da mortalidade (VRT> 2,5 m / s, lesões hepáticas relacionadas com a foice, sobrecarga de ferro, e nefropatia falciformes). 13
Bazuaye (2014) realizou um estudo com uma criança de 7 anos, em estado grave da anemia falciforme, que foi submetida ao transplante de células-tronco hematopoiéticas de seu irmão HLA-compatível, observando-se sucesso com a intervenção. A criança tinha história de 2 episódios de Acidente Vascular Cerebral com sequelas de locomoção dos membros superiores e inferiores direito no primeiro episódio e afasia no segundo episódio. Ela também se queixava de crises vaso-oclusivas recorrentes e apresentava necessidade transfusional 6 vezes desde o diagnóstico. É valida a realização do TCTH em pacientes com anemia falciforme, desde que seja para casos graves como crises vaso-oclusivas, AVC, infarto agudo do miocárdio e osteonecrose múltipla. O menino não apresentou complicação de doença do enxerto contra o hospedeiro, no entanto teve uma infecção no cateter femoral que foi controlada. É necessário, no entanto, assistência do apoio do Governo e uma melhor Política de Saúde, como foi a do paciente em questão. É um desafio para os diversos sistemas de saúde no mundo, pois o suporte adequado para esse procedimento requer custos elevados. 7
A literatura atual sugere a realização do TCTH precocemente nos pacientes com DF, desde que se tenha um doador adequado disponível e que o tratamento seja feito em
um centro de transplante com experiência. O sucesso do transplante em pacientes com doença falciforme é superior comparado para doenças malignas, com enfoque para sobrevida livre de doença superior a 95% e a incidência de doença do enxerto versus hospedeiro crônica inferior. No entanto esse sucesso é reduzido quando esses pacientes chegam a vida adulta, ou apresentam doença avançada, tornando-se, portanto um desafio para esses grupos.14
Atualmente o transplante de células-tronco hematopoética se tornou um procedimento seguro para crianças com anemia falciforme sintomáticas, sendo justificado pela alta morbidade ao longo do tempo e elevada mortalidade (muitos indivíduos vindo a óbito na adolescência). No estudo retrospectivo de Matins et al (2012) com 8 crianças demonstrou que o regime de condicionamento foi bem tolerado. Como complicações principais todos desenvolveram mucosite, anemia e plaquetopenia, com necessidade transfusional com mediana de 2 unidades cada, dois paciente apresentaram infecção bem controlada com antibiótico padrão e nenhum apresentou doença do enxerto contra o hospedeiro crônica e aguda. Um paciente desenvolveu tireoidite de Hashimoto 1 ano após o transplante e outro desenvolveu tireoidite auto-imune 2 anos depois. Apesar de algumas intercorrências todos os pacientes estavam vivos e livres de doença com eritropoiese 100% doadora após um seguimento médio de 4 anos.15
Contudo é difícil definir critérios para seleção de pacientes que se beneficiariam com TCTH, uma vez que, ainda não foi realizado nenhum ensaio controlado randomizado. Possivelmente, isso se deve à complexidade da doença, tornando inviável a realização de estudos com relações transplantados versus não transplantados ou transplante versus procedimento padrão de cuidados (como o uso de hidroxiureia). Em contrapartida, alguns dados indicam que o transplante melhora a sobrevida e / ou previne sintomas e complicações associadas a doença falciforme. A ausência de ensaios clínicos randomizados inviabiliza conclusões e faz recomendações necessárias na utilização de análises das características da população, ensaios que comparem os diferentes tipos de transplantes entre si, com análises de subgrupos, estado de gravidade da doença, situação e grupos etários. Além disso, é necessário também acompanhamento a longo prazo dos pacientes que foram transplantados para maior confiabilidade em ditar os riscos e benefícios do transplante de células-tronco hematopoiéticas.16
Existem muitas questões éticas relacionadas ao transplante de medula óssea em pacientes com DF. Ainda, é complexo definir o que é doença menos grave objetivamente. Embora muitos autores levantem a importância de se analisar complicações graves da anemia falciforme na hora de decidir a favor da indicação do transplante de células-tronco hematopoiéticas, Nickel, Hendrickson, e Haight (2014) alertam uma reflexão acerca do futuro, em que possivelmente essas crianças desenvolverão complicações. Além disso, apontam que, apesar dos potenciais danos do TCTH, o bem estar desses indivíduos deve ser questionado, considerando que essas crianças e suas famílias, mesmo aparentemente assintomáticas ou “menos graves” precisam ou precisarão constantemente faltar escola e trabalho, suportar hospitalizações longas, regimes rigorosos de medicações, restrições e consulta médicas. É válido ainda, destacar a importância da autonomia na tomada de decisão, sendo os pais os melhores representantes, uma vez que essas crianças não podem responder por si e espera-los crescer e amadurecer sobre essa difícil tomada de decisão poderia ser potencialmente prejudicial, uma vez que, complicações inevitáveis podem surgir ao passar dos anos. 17
Ainda não há um consenso geral sobre a indicação de transplante de células-tronco hematopoiéticas em indivíduos com DF no estágio inicial. Fatores como gravidade da doença, idade do paciente, ter um doador HLA idêntico e acesso a um tratamento com boa disponibilidade ambiente sociocultural corroboram para encaminhamento desses pacientes. É uma decisão difícil, sobretudo devido à falta de bons indicadores de gravidade. Todavia, quando os pacientes têm condições para realizar o tratamento como condicionamento mieloablativo em unidade ideal padrão de qualidade e tenha um doador HLA-irmão idêntico disponível, o transplante se faz necessário e deve ser agendado antecipadamente, antes que o paciente apresente complicações graves. Porém essa disponibilidade é ainda atualmente muito limitada para muitos pacientes. A maioria dos pacientes no estudo retornou a atividade escolar normal e melhorou seu aprendizado após o TCTH. A esterilidade é uma preocupação após o condicionamento mieloablativo, porém o encaminhamento para coleta do esperma pré-transplante e a criopreservação ovariana são recomendados. 18
Em um estudo realizado por Meier, Dioguardi. e Kamani (2015) com crianças e adolescentes com anemia falciforme e seus respectivos pais, demonstrou que a maioria deles (56%) aceitava o risco de mortalidade em troca da oportunidade de cura através do TCTH, não havendo diferença entre pais e pacientes da mesma família. Além disso,
57% estavam dispostos a aceitar o risco de 10% ou mais da doença do enxerto versus hospedeiro crônica ou aguda. Logo, foi possível notar que apesar de uma taxa significativa de mortalidade (5%) e doenças do enxerto versus hospedeiro (10%) ainda assim, a maioria das crianças e adolescente e seus pais preferem arriscar a realização do transplante de células-tronco hematopoiéticas para uma possível cura da anemia falciforme, independente da gravidade da doença. O estudo demonstrou que há um possível reconhecimento das famílias e pacientes que convivem com a DF diante do impacto da doença à longo prazo, as dificuldades socioeconômicas, bem como a qualidade de vida, levando estes aceitarem os riscos inerentes ao transplante.19
Kelly, Pennarola, Rodday, e Parsons (2012) compararam 13 crianças transplantadas com doença de base hemoglobinopatia e respectivos pais (destes 7 tinham anemia falciforme), com um segundo grupo composto por crianças com leucemia, tumor sólido ou aplasia medular. No primeiro grupo, 8% das crianças desenvolveram infecção, 23% desenvolveram doença do enxerto versus hospedeiro e houve 8% de mortalidade, em comparação ao segundo grupo que teve os mesmos desfechos em proporção de 14%, 30% e 18%, respectivamente. Foi feita uma análise ainda do desempenho físico e emocional desses pacientes pós-transplante, com base na percepção dos pais e a maioria alcançou níveis satisfatórios de recuperação para esses dois parâmetros. Comparando com o segundo grupo, crianças com hemoglobinopatias tiveram melhor desempenho, como menos aborrecimento e angustia, por exemplo. Para esses autores é uma decisão complexa a submissão do transplante de células-tronco hematopoiéticas para crianças com hemoglobinopatias. É preciso analisar a morbi-mortalidade do procedimento comparada com a vida encurtada e complicações crônicas que o paciente venha a ter sem o transplante. Esse estudo revelou que as trajetórias de crianças com hemoglobinopatias são semelhantes a um grupo de comparação, tratadas em centro de doenças adquiridas. 20
Em um estudo realizado por Khalil et al (2012) as principais complicações tardias em pacientes que tinham hemoglobinopatia e haviam sido submetidos ao TCTH destacam-se algumas (figura 4) como alterações hormonais na maioria das meninas
(80%) e em 36% dos meninos, 22% dos pacientes apresentaram
osteopenia/osteoporose, 11% das crianças apresentaram hipotireoidismo, 9% desenvolveram diabetes mellitus insulino-dependente e 4% tiveram insuficiência
adrenal devido ao tratamento prolongado para doença do enxerto versos hospedeiro crônico. Para os autores, apesar do avanço da na qualidade, expectativa de vida e funcionamento físico-psicológico normal de vida dos pacientes com hemoglobinopatia que foram submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas, é necessária uma avaliação cautelosa antes de submetê-los a esse procedimento, visto que uma série de complicações tardias são possíveis de acontecer, principalmente tratando-se de uma população extremamente jovem, com longa expectativa de vida.21
Figura 4: Complicações tardias pós-transplante de células-tronco hematopoiéticas em hemoglobinopatias graves.
Fonte: Abdalla Khalil, Irena Zaidman, Ronit Elhasid, Monique Peretz-Nahum,Boris Futerman e Myriam Ben-Arush,2012. O TCTH é a única medida capaz de cura para esses pacientes e há um avanço e sucesso considerável na medicina na tentativa de diminuir mobi-mortalidade. Novas drogas têm sido implementadas para uma menor reação da doença do enxerto versus hospedeiro. Além disso, estudos recentes têm mostrado novas alternativas de transplante para pacientes que não tenham disponível um irmão HLA idêntico; é o caso dos transplantes haploidênticos. Eles destacam ainda que há uma controvérsia entre os autores na indicação do transplante apenas para pacientes com complicações graves da anemia falciforme. Assim, são necessários novos estudos para determinar a necessidade de transplante nos pacientes
menos graves. 22
Devido aos avanços nas técnicas e estratégias de transplante, sua indicação é válida, não somente para pacientes com complicações graves, uma vez que situações críticas como AVC podem ser desencadeadas de forma silenciosa. Além disso, é valido refletir sobre a taxa de mortalidade baixa - 5% - comparada a alta mortalidade em longo prazo, sobretudo nos adultos e ainda a qualidade de vida que pode ser significativamente melhorada devido à diminuição de transfusão crônica, terapia de quelação de ferro em pacientes não transplantados e função pulmonar estável após o transplante. É valido destacar que os estudos têm-se mostrado satisfatórios para doadores alogênicos idênticos e que transplantes de cordão umbilical e enxertos haploidênticos mostraram altas taxas de rejeição.23
VI. DISCUSSÃO
O transplante de células-tronco hematopoiéticass é, atualmente, a única conduta possível de cura da doença falciforme. Apesar de avanços na elaboração de drogas específicas para minimizar sinais e sintomas dessa doença, nenhuma é capaz de sanar as possíveis complicações ao longo da vida desses pacientes. Contudo, o transplante de células-tronco é um procedimento com alto grau de complexidade, envolve destruição completa da medula óssea da pessoa e recepção de células hematopoiéticas de doador compatível e posteriores condutas, entre elas uso de drogas imunossupressoras para tentar impedir complicações de reação contra o hospedeiro. Assim, Talano e Cairo (2014) ressaltam que não há um consenso entre os autores na defesa ou discordância da adoção dessa medida para todos pacientes portadores de doença falcemica.22
Por outro lado, é possível observar que todos os autores defendem que é válida a realização desse procedimento para pacientes de prognóstico mais reservado da doença falciforme, sendo esta uma alternativa terapêutica atrativa, capaz de prevenir e reverter os danos nos tecidos relacionados à doença e tornar os pacientes livres da necessidade frequentes tratamentos com drogas e múltiplas transfusões de sangue. A divergência de opiniões se mostra quando é definido quem deve ser indicado ou não para o TCTH. Não existe ainda na literatura um trabalho randomizado, nem estudos com acompanhamento de longa data para se observar qual seria o perfil ideal para indicação do TCTH. 16
Há um consenso entre os autores na indicação do transplante de células-tronco para pacientes com situação mais graves e com comorbidades, como necessidades recorrentes de transfusão sanguínea ao longo da vida, por aumento do risco de AVC recorrente ou primário ou até mesmo lesões hepáticas, sobrecarga de ferro e nefropatia falciforme.7,13
Conduto, o sucesso do transplante em pacientes com doença falciforme é superior comparado para doenças malignas, com enfoque para sobrevida livre de doença
superior a 95% e, no entanto, esse sucesso é reduzido significativamente quando esses pacientes chegam à vida adulta ou apresentam doença avançada, tornando-se, portanto um desafio para esses grupos. 14 Ainda é preciso atentar para aquelas situações críticas como AVC, que muitas vezes pode ser desencadeada de forma silenciosa e fatal.23
Diante do que se tem hoje de estudos sobre essa questão, a falta de indicativos de gravidade, torna-se difícil decisão. Mas é possível fazer análise do paciente de acordo com suas condições gerais, e se faz necessária realização do transplante, o mais precocemente possível, para aqueles que tenham boas condições obtenham mais chances de sucesso ao realizem o tratamento em unidade com bons padrões de qualidade e tenha um doador HLA-irmão idêntico.18
Embora algumas crianças não apresentem repercussões atuais graves da doença falciforme, outras questões precisam ser pensadas na hora de se indicar o TCTH. O bem estar do paciente e de suas famílias merecem relevâncias, pois apesar de algumas vezes assintomáticos, a repercussão da doença ao longo da vida é superior as possíveis complicações do transplante, como faltar aula ou trabalho, submeter-se diversas vezes a hospitalizações, regimes rigorosos de medicações e risco de complicações graves futuras. Além disso, é imprescindível a autonomia dos pais ou representante legal na tomada de decisão. 17
Nesse sentido, nota-se que a terapia com o TCTH traz um dilema clinico e ético. Se por um lado trata-se de uma conduta muito bem indicada quando o paciente com DF apresenta complicações graves que comprometem sua qualidade de vida, e oferece risco de óbito precoce. Por outro lado, esse momento é quando o paciente apresenta um cenário de complicações que possivelmente seriam evitadas com o transplante precoce, e, talvez ainda, um momento crítico, em que os riscos dos pacientes com comorbidades sobrepõem os benefícios, tornando-se o TCTH inaceitável. É questionável, portanto, como se indicar o TCTH em pacientes com futuras complicações se estas ainda não aconteceram? São poucos exames que podem contribuir para responder essa pergunta. Talvez o único exame, verdadeiramente capaz de predizer isso, baseado em evidências científicas, e em estudos clínicos prospectivos, é a análise das velocidades do fluxo nas artérias intracraniana através do doppler transcraniano. Uma medida atualmente realizada em pacientes com DF para prevenir acidente vascular cerebral, uma das mais graves complicações da doença. Pacientes com velocidades ≥ 200 cm / s têm risco de acidente vascular cerebral de 10-13% por ano. 23
Outros achados que, não com a mesma força de impacto, porém com validade cientifica, estão os quadros clínicos graves e recorrentes como pacientes com internações frequentes, doença vaso-oclusiva repetida, síndrome torácica aguda, osteonecrose múltipla ou aloimunização, doenças pulmonares e renais. Outras situações como pacientes portadores de anticorpos aloreativos contra hemácias, e dependentes de transfusões de sangue, também indicam o transplante com certa propriedade.
Assim, uma limitação desta Revisão Sistemática foi a escassez de trabalhos sobre o tema. Parece, pois, imprescindível à realização de novos estudos nesta questão, ou seja, estudos randomizados e coortes com maior tempo de seguimento que apresentem mais informações sobre as complicações de pacientes submetidos ao TCTH e aqueles que não realizaram tal procedimento. Mais estudos comparativos de pacientes assintomáticos que realizaram ou não o transplante e complicações do procedimento e da doença se fazem necessários para contribuir na tomada de decisão dos pacientes com doença falciforme.
VII. CONCLUSÃO
1. Existem poucos estudos sobre a temática, contudo há um consenso sobre a relevância do TCTH em alguns pacientes com doença falciforme.
2. Alguns autores defendem a seleção através da gravidade da doença como complicações com AVC, doença vaso-oclusiva repetida, necessidades repetidas de transfusão sanguínea, sobrecarga de ferro e aloimunização, síndrome torácica aguda, osteonecrose múltipla insuficiência hepática, doença pulmonar e renal para realização do transplante.
3. Outros autores discordam da gravidade como questão prioritária na tomada de decisão, uma vez que, a precocidade e ausência de sintomas são fundamentais para o sucesso do TCTH e sobrevida desses pacientes.
4. Qualidade de vida, condições socioeconômicas, psíquicas e emocionais dos pacientes e familiares/ cuidadores são relevantes para tomada de decisão.
5. São necessários estudos randomizados e coortes com longo acompanhamento para definir melhor quais critérios são mais importantes na tomada de decisão.
6. A autonomia da família ou representante legal são fundamentais na hora da tomada de decisão juntamente com a equipe médica.
VIII. SUMMARY
INDICATIONS FOR HEMATOPOIETIC STEM CELL
TRANSPLANTATION FOR SICKLE CELL DISEASE (HSCT): SYSTEMATIC REVIEW. Sickle cell disease is characterized by
congenital genetic mutation, with alteration in hemoglobin S synthesis. The homozygous form determines sickle cell anemia in order to significantly alter the morphology of red blood cells and may lead to vaso-occlusion and infarction of the affected area. Hematopoietic stem cell transplantation is now the only form of cure for sickle cell anemia. A recent clinical trial of 250 patients with AF demonstrated overall disease-free survival of approximately 90-95% and 80-85%, respectively.
Objective: Systematic review of scientific articles dealing with the
clinical indications for HSCT in the treatment of sickle cell disease.
Methodology: This is a systematic review, where bibliographic sources
and scientific articles will be used, available from the following PubMed and Scielo data sources . Results: Of the 58 articles found, after reading the title and abstracts, 40 articles were excluded, 37 articles were read by the abstract, 3 were read, and 18 articles were used in the research.
Discussion/Conclusion A number of authors argue that the criteria for
HSCT should be according to the severity of the disease, such as those at higher risk for stroke, those who have undergone various blood transfusions, acute myocardial infarction, multiple osteonecrosis, etc. However, other authors argue that transplantation is more successful when done in patients with good clinical conditions. Thus, a complex analysis is essential to indicate the patient to the HSCT, to observe all context and individual of the patient, including their quality of and of the family / caregiver. Keywords: Sickle cell disease; Hematopoietic stem cell transplantation.
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