UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA
CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
NOVAS TERAPÊUTICAS NO TRATAMENTO DA DOENÇA
FALCIFORME NO SEGMENTO INFANTIL
REVISÃO DE LITERATURA
DJAMILATO AMINA BALDÉ
João pessoa – PB
2017
UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS
NOVAS TERAPÊUTICAS NO TRATAMENTO DA DOENÇA FALCIFORME NO SEGMENTO INFANTIL
REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de conclusão do curso apresentado à comissão de TCC do centro de Ciências Médicas como exigência para obtenção do tílulo de Médico.
Orientadora:
Professora Dra. Joacilda da Conceição
Nunes
João Pessoa-PB 2017
DJAMILATO AMINA BALDÉ
NOVAS TERAPÊUTICAS NO TRATAMENTO DA DOENÇA FALCIFORME NO SEGMENTO INFANTIL
REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Universidade Federal da Paraíba no Centro de Ciências Médicas como requisito para a obtenção do título de médico sob a orientação da
PROFESSORA DRA.JOACILDA DA CONCEIÇAO NUNES aprovado em_________de____________de 20__.
BANCA EXAMINADORA
ORIENTADORA:___________________________________________ Prof. Dra. Joacilda da Conceição Nunes
MEMBRO:_________________________________________________ Prof. Dr(a).
MEMBRO:__________________________________________________ Prof. Dr(a)
RESUMO
Este trabalho teve como objetivo fazer uma revisão da literatura sobre novas terapêuticas no tratamento da doença falciforme no segmento infantil, bem como avaliar outras terapêuticas alternativas para crianças com resposta desfavorável ao uso da hidroxiuréia. Foi realizada uma revisão bibliográfica através do banco de dados de diversas bases, incluindo base MEDLINE/PubMed; na base SciELO e da Cochrane library, cuja proposta de seleção das leituras foram a análise de eficácia e segurança do tratamento específico para doença falciforme no seguimento infantil e foram usados descritores de tratamento e novas terapias na doença falciforme em crianças. Foram excluídos os artigos cujos conteúdos não se referiam ao tratamento da anemia falciforme. Concluiu-se com este trabalho que apesar de novas drogas apresentarem resultados entusiasmantes, apenas o transtplante de medula osséa mostra-se como terapia curativa da anemia falciforme.
ABSTRAT
This work aimed to review the literature on new therapies in the treatment of sickle cell disease in children, as well as to evaluate other alternative therapies for children with an unfavorable response to the use of hydroxyurea. A bibliographic review was performed through a database of several databases, including MEDLINE / PubMed database; In the SciELO database and in the Cochrane Library, whose proposal for selecting the readings was the analysis of the efficacy and safety of the specific treatment for sickle cell disease in childhood follow-up, and treatment descriptors and new therapies in sickle cell disease were used in children. Subjects whose contents did not refer to the treatment of sickle cell anemia were excluded. It was concluded with this work that although new drugs present exciting results, only bone marrow transplantation is shown as a curative therapy for sickle cell anemia.
LISTA DE FIGURAS
Quadro 01 (Avanços clinicos no tratamento da anemia falciforme) ... 12 Quadro 02 (Beneficios esperados do uso da hidroxiuréia) ... 13 Quadro 03 (Critérios de inclusão para uso de hidroxiuréia) ... 14 Quadro 04 (Critérios de inclusão para transplante alogênico aparerentado mieloablativo
de células tronco hematopoéticas no Brasil de sangue de cordão umbilical, sangue periférico ou medula óssea) ... 19 Quadro 05 (Códigos de Procedimentos de transplante de células tronco conforme
Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais especiais do SUS) ... 20
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO………... 7 2 OBJETIVOS………..………..………... 9 2.1 OBJETIVOS GERAIS………...…….. 9 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS……….………..……….... 9 3 METODOLOGIA………...………….……….. 10 4 RESULTADOS………...…..…….. 11
4.1 NOVAS TERAPÊUTICAS NO TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME 11 4.1.1 Hidroxiuréia…………...………...………..……. 13
4.1.2 Óxido Nítrico………...………...………..……… 16
4.1.3 Deferasirox ………...………...….………….. 16
4.1.4 Transplante de Células Hematopoeticas……...……….……..…… 17
4.1.5 Lapsdesf1…………...………...….………. 20
5 CONCLUSÃO……….…………... 21 REFERÊNCIAS
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1 INTRODUCÃO
A anemia falciforme (AF) é uma doença de caráter genético, autossômica recessiva, e que foi descrita pela primeira vez em 1910 por Herrick (GÓMEZ-CHIARI, 2003). A doença acomete mais indivíduos de origem africana, porém com a miscigenação, sua prevalência tem sido elevada em países fora do continente africano. O defeito genético na AF é originado por uma mutação no cromossomo 11, no gene que codifica a cadeia ß da globina, e essa mutação é denominada de mutação pontual, pois resulta na substituição de um único aminoácido, o ácido glutâmico pela valina na posição 6 da cadeia. Essa substituição pontual de aminoácido dá origem à hemoglobina S. Portanto, por tratar-se de doença recessiva, a doença necessita de mutação nos dois alelos para se expressar, sendo a doença clássica composta por SS, mas também ainda são classificados como portadores de doença falciforme os que apresentam dupla heterozigose, ou seja, a hemoglobina S que está em combinação com outras hemoglobinas anormais. Essa combinação pode resultar em doença falciforme com diversos graus de gravidade, tais como a co-herança com um gene da hemoglobina C (SC), um gene da ß+ talassemia (Sß+), ou um gene da ß° talassemia (Sß°) (SERJEANT, 1999).
O gene da hemoglobina S é um gene de alta frequência nas Américas, e no Brasil é mais frequente nas regiões sudeste e nordeste (BANDEIRA, 1999). Já na África Equatorial, 40% da população é portadora do gene S e a doença falciforme atinge uma prevalência de 2 a 3% da população, sendo mais prevalentes em populações com elevada taxa de consanguinidade (SILLA,1999).
Sob o aspecto fisiopatológico, as hemácias que apresentam em sua composição a hemoglobina S, assumem em condições de hipóxia, forma semelhante à de uma foice daí o nome falciforme, decorrente da polimerização da hemoglobina S quando libera o oxigênio para os tecidos, ou seja, na sua forma desoxigenada a hemoglobina mutada sofre cristalização e deformação da hemácia (SERJEANT, 1999). E ainda, esses eritrócitos em forma de foice não circulam adequadamente na microcirculação, resultando tanto em obstrução do fluxo sanguíneo capilar como em sua própria destruição precoce. Este mecanismo fisiopatológico acarreta graves manifestações clínicas, decorrentes de vaso-oclusão e destruição precoce dos eritrócitos. E as manifestações comuns são: manifestações decorrentes de hemólise (anemia com níveis médio de Hemoglobina entre 6 e 9 g/dl, hiperbilirrubinemia, icterícia e aumento de pigmento biliar com predisposição a cálculos, expansão da medula óssea, crise de aplasia induzida pelo parvovírus humano B19); manifestações decorrentes de vaso-oclusão (necrose avascular da medula óssea, crises álgicas, síndrome mão-pé, necrose da cabeça do
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fêmur, filtração esplênica alterada com aumento do risco de infecções por germes encapsulados, fibrose esplênica progressiva, osteomielite, síndrome torácica aguda, vasculopatia cutânea com úlceras crônicas, priapismo, retinopatias proliferativas, acidente vascular cerebral, acometimento renal, sequestro de glóbulos vermelhos sendo agudos crônico, atraso no crescimento e desenvolvimento puberal). (COSTA, 2001)
A anemia falciforme (forma em homozigose da HbS) na infância, tem sido associada com alta morbidade e mortalidade devido as complicações mais comuns do agravo, sobretudo as crises de infarto ósseo, sepse por agentes bacterianos, crises de sequestração esplênica e ainda a síndrome torácica aguda. Além disso, a anemia hemolítica crônica, traz efeitos deletérios ao desenvolvimento fisiológico e intelectual do indivíduo. Para o tratamento são fundamentais medidas preventivas, no sentido de diminuir as consequências da anemia falciforme, crises de falcização e susceptibilidade às infecções. Uma vez que não existe tratamento específico, o Hidroxiuréia tem sido eficaz, aumentando a quantidade de Hb Fetal, diminuindo a polimerização da hemoglobina e consequentemente o fenômeno de vaso-oclusão.
Sendo assim, atenção especial deve ser dada ao segmento da infância, no sentido de efetuar um diagnóstico precoce, a partir da triagem neonatal introduzindo o neonato com diagnóstico em programas de assistência específicos, além de outras medidas de importância relevantes como prevenir e identificar complicações da doença, redução da morbidade com introdução de medidas terapêuticas já na criança o que também implicara na qualidade de vida e expectativa de vida. (VICHINSKY, et al, 1988)
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2 OBJETIVOS
2.1 GERAIS
Fazer uma revisão da literatura sobre novas terapêuticas no tratamento da doença falciforme no segmento infantil.
2.2 ESPECIFICOS
Avaliar outras terapêuticas alternativas para crianças com resposta desfavorável ao uso da hidroxiuréia;
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3 METODOLOGIA
Tipo de estudo: trata-se de um estudo envolvendo revisão da literatura através do banco de dados e diversas bases, incluindo base MEDLINE/PubMed; Na base SciELO e da Cochrane library, cuja proposta de seleção das leituras foram usando-se descritores de tratamento da doença falciforme em crianças para fins de análise de eficácia e segurança do tratamento específico para doença falciforme no seguimento infantil, tanto já atualmente disponível no Brasil, quanto de novas perspectivas. Foram realizadas buscas em 17/05/17; 29/05/17 e 30/05/2017 nas bases descritas abaixo:
1- Na base MEDLINE/PubMed, foi utilizada a estratégia “Fetal hemoglobin induction” AND ‘"hydroxyurea" [Substance Name] AND "hemoglobin, sickle" [MesH],
humans, meta-analysis, randomized controlled trial, review, jornal article”’. Obtivemos 252 resultados.
2- Na base SciELO, a busca foi realizada por meio dos termos “hidroxiureia” e “doença falciforme”, “tratamento da anemia falciforme na criança” limitando-se a artigos originais, encontramos 12 resultados;
3- Na biblioteca Cochrane, foi utilizada a estratégia “"sickle cell disease" AND emerging therapies for sickle cell disease in Title, Abstract, Keywords, Publication Year from 2010 to 2017 in Cochrane Reviews'”, obtendo-se 15 resultados;
Foram excluídos os artigos cujos conteúdos não se referiam ao tratamento da anemia falciforme.
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4 RESULTADOS
4.1 NOVAS TERAPÊUTICAS NO TRATAMENTO DA ANEMIA FALCIFORME
Selecionamos a priori 19 artigos para realização de leituras e mais 12 a partir das relevantes referências de outras citações. Chegamos a conclusão que a maioria dos avanços se deu de 2010 até os dias atuais e nos últimos 5 anos houve uma melhora acentuada na condução terapêutica de pessoas com a anemia falciforme. O reconhecimento de que a DF é uma doença prevalente no Brasil foi determinante na instituição da Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme (PNAIPDF) do Ministério da Saúde (11). Estima-se que 4% da população brasileira tenha o traço falciforme (heterozigose simples) e que 25.000 a 50.000 pessoas tenham a doença em estado homozigótico (SS – anemia falciforme) ou na condição de heterozigotos compostos ou duplos (SC, SE, SD, SBetaTAL – doença falciforme).
Do ponto de vista da morbidade, o componente hemolítico crônico, oriundo da mutação na hemoglobina, gera a anemia crônica e suas consequências. A hemólise intravascular, hoje reconhecida como um dos fatores centrais da fisiopatogenia da DF, compromete o metabolismo do óxido nítrico, o que ocasiona vasculopatia proliferativa. Há alterações endoteliais que geram um estado inflamatório crônico. A lesão enddotelial expõe o fator tecidual, que desencadeia a cascata da coagulação e libera multímeros de Fator de von Willebrand e consequentemente piorando a vaso-oclusão com isquemia e lesão de órgãos. Ainda, na DF a expressão anômala de moléculas de adesão acentua a interação indesejada entre os elementos celulares sanguíneos e o endotélio vascular. Portanto, os pilares fisiopatogênicos da vasoclusão na DF são o fenômeno da eritrofalciformação, a maior interação entre células endoteliais, leucócitos e plaquetas, a vasculopatia proliferativa, o estado inflamatório crônico e a hipercoagulabilidade.
Em termos de tratamento e redução da morbimortalidade, um conjunto de ações preventivas e terapêuticas tem contribuído de forma imprescindível. Essas medidas estão dispostas no quadro 1.
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Quadro 1 – Avanços clínicos no tratamento da anemia falciforme
1- TRIAGEM NEONATAL – implantação de teste de triagem para hemoglobinopatias em todos os municípios do Brasil, para diagnóstico precoce e intervenção da doença falciforme, bem como Orientação Genética e Aconselhamento Genético.
2- PREVENÇÃO DE INFECÇÕES ATÉ OS 5 ANOS DE IDADE – uso de penicilina e imunização para germes encapsulados
3- PREVENÇÃO DE INJÚRIA CEREBRAL – uso do doppler transcraniano com medida da velocidade de fluxo das artérias cerebrais; ressonância nuclear magnética; testes neurocognitivos.
4- QUELAÇÃO DO FERRO - para pacientes em regime transfusional, foram liberados pela ANVISA e pelos Centros de Medicamentos Excepcionais, os quelantes orais do ferro, com o Deferasirox, comercializado com o nome de ExjadeR;
5- PREVENÇÃO DE INJURIA PULMONAR - com uso de macrolídios e espirometria; triagem para detecção de hipertensão pulmonar; regime transfusional;
6- SEGURANÇA EM ANESTESIA – regime de transfusão prévio em situações de necessidade cirúrgica.
7- TRATAMENTO DA OSTEONECROSE – terapia de células tronco para recuperação lesão óssea.
8- TRATAMENTO DO PRIAPISMO – uso de agentes farmacológicos agonistas adrenérgicos e terapia antiandrogênica;
9- TRATAMENTO DAS CRISES DOLOROSAS – uso da hidroxiureia e manejo adequado da dor com analgésicos comuns associados a antinflamatórios não esteroides e opiáceos.
10- TRATAMENTO DA DOENÇA RENAL - uso de inibidores de enzima conversora de angiotensina para redução de proteinúria; transplante renal.
11- COLELITÍASE – cirurgia laparoscópica
12- DOENÇA GRAVE – transplante de células tronco hematopoética;
13- MELHORA DO QUADRO EM GERAL: hidroxiureia; regime transfusional com quelação de ferro;
14- NOVAS TERAPIAS MEDICAMENTOSAS EM FASE DE ESTUDO
Adaptado de Elliott Vichinsky. New therapies in sickle cell disease Lancet 2002; 360: 629– 31.
Elegemos os medicamentos hematológicos, bem como a terapia de células tronco hematopoética como os avanços mais relevantes dos últimos 5 anos e citaremos a seguir.
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4.1.1 Hidroxiúreia
Na anemia falciforme ainda não existe um tratamento específico; tendo isto em conta a melhora da sobrevida e da qualidade de vida desses pacientes se baseia na maior parte das vezes em medidas gerais e preventivas( BRAGA ET ALL 2007).
A polimerização da Hb S é o mais importante fator no ciclo falciforme e o aumento da hemoglobina fetal (Hb F) diminui sua polimerização intracelular. As concentrações de HbF estão inversamente relacionadas à morbidade da doença. Atualmente seu aumento é o mecanismo mais bem estudado clinicamente. (VICHINSKY, 2002). O quadro 2 mostra os benefícios esperados com o uso da hidroxiuréia no segmento infantil.
Quadro 2- Benefícios esperados do uso da hidroxiuréia
BENEFÍCIOS ESPERADOS DO USO DA HIDROXIURÉIA
- Abolição ou diminuição dos episódios de dor; - Aumento da produção de HbF;
- Aumento, mesmo que discreto, da concentração total da Hb; - Diminuição dos episódios de síndrome torácica aguda; - Diminuição do número de hospitalizações;
- Diminuição do número de transfusões sangüíneas;
- Regressão ou estabilização de danos em órgãos ou tecidos; -Melhora do bem-estar e da qualidade de vida e maior sobrevida.
Modificado de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Doença Falciforme, 2016 Ministério da Saúde
Muitas drogas citotóxicas aumentam a concentração da hemoglobina fetal, o que é potencialmente benéfico em pacientes com doença falciforme. A Hidroxiuréia foi dentre as drogas citotóxicas, a escolhida para realização de estudos sobre a doença falciforme, por causa da sua eficácia oral comprovada e baixos efeitos tóxicos, sem contar com outros efeitos benéficos que vieram a emergir, incluindo o aumento da concentração da hemoglobina, diminuição das contagens de plaquetas e glóbulos brancos, e mudança da expressão de moléculas de adesão. Em um ensaio controlado randomizado, a Hidroxiuréia diminuiu a frequência de episódios de síndrome do tórax agudo, necessidade de transfusão e admissão
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hospitalar em pacientes com anemia falciforme. Muitos estudos posteriores também mostraram evidência de benefícios semelhantes tanto em adultos quanto em crianças A hidroxiuréia é comprovadamente bem tolerada, com doses dependentes Sendo a mielossupressão o principal efeito colateral temido, embora ainda haja poucas evidencias cientificas sobre esse seu efeito. (REES-WILLIAM-GLADWIN, 2010). Os critérios para utilização da hidroxiuréia estão indicados no quadro 3
Quadro 3: Critérios de inclusão para uso de Hidroxiuréia: Os pacientes deverão preencher os critérios descritos:
1) Eletroforese de hemoglobina compatível com o diagnóstico de DF: Hb SS, SC, SD ou SBetaTal;
2) Idade igual ou maior que 2 anos (ou a partir de 9 meses conforme Casos especiais); 3) Possibilidade de comparecer às revisões periódicas;
4) Beta HCG sérico negativo para mulheres em idade reprodutiva;
5) Ter apresentado pelo menos uma das complicações abaixo nos últimos 12 meses: Três ou mais episódios de crises vasoclusivas com necessidade de atendimento médico;
Dois episódios de síndrome torácica aguda (definida como dor torácica aguda com infiltrado pulmonar novo, febre de 37,5 oC ou superior, taquipneia, sibilos pulmonares ou tosse);
Um episódio de priapismo grave ou priapismo recorrente; Necrose isquêmica óssea;
Insuficiência renal;
Proteinúria de 24 h maior ou igual a 1 g;
Anemia grave e persistente (Hb menor que 6 g/dL em três dosagens no período de 3 meses);
Desidrogenase láctica (DHL) elevada duas vezes acima do normal nas crianças ou adolescentes e acima de três vezes do normal no adulto;
Alterações no eco-Doppler transcraniano acima de 160 e até 200 cm/s; Retinopatia proliferativa ou
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Modificado de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Doença Falciforme, 2016 Ministério da Saúde
Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado sobre o uso da hidroxiuréia em crianças muito jovens com anemia realizado em 13 centros nos EUA entre Outubro de 2003 e Setembro de 2009. Onde os participantes tinham hemoglobina SS (HbSS) ou hemoglobina Sβ-talassemia, idade entre 9-18 meses, e não foram selecionados pela gravidade clínica. Os participantes receberam hidroxiuréia líquida, na dose de 20 mg / kg por dia, ou placebo durante 2 anos. As atribuições de aleatorização foram geradas pelos centro por um calendário pré-decidido. As formulações idênticas de sabor e de aparição foram utilizadas para hidroxiuréia e placebo. Pacientes, cuidadores e equipe do centro de coordenação foram mascarados para alocação de tratamento. Concluindo-se nesse estudo uma diminuição significativa da dor (177 eventos em 62 pacientes vs 375 eventos em 75 pacientes no grupo placebo, p = 0,002) e (24 eventos em 14 pacientes versus 123 eventos em 42 pacientes no grupo placebo, p <0,0001), com algumas evidências de diminuição da síndrome torácica aguda, taxas de hospitalização e transfusão. A hidroxiureia aumentou a hemoglobina e hemoglobina fetal e diminuiu a contagem de leucócitos. A toxicidade foi limitada a neutropenia leve a moderada. (WANG et al, 2011).
No Brasil um acompanhamento realizado no Hospital Hemope de Recife sobre o uso de hidroxiuréia em pacientes falciformes analisou a eficácia e tolerabilidade de seu uso em crianças na faixa etária entre 5 e 17 anos de idade e em adultos jovens acima de 18 anos, portadores de hemoglobinopatia SS ou Sb0 que foram acompanhados regularmente no ambulatório do Hospital Hemope. Os pacientes pediátricos foram tratados com dose inicial de hidroxiuréia de 10 mg/kg/dia, a qual era aumentada em 5 mg/kg por dia em intervalos de oito semanas, até a dose máxima de 25 mg/kg/dia. Para os adultos, o tratamento foi iniciado com 500 mg/dia de hidroxiuréia até a dose máxima de 1g/dia. Foi observada redução do número de crises álgicas assim como do número de internações hospitalares, elevação do nível de Hb F e do Volume Corpuscular Médio, no grupo pediátrico. Entre os pacientes maiores de 18 anos, também se observou melhora clínica e significância estatística com aumento dos valores da hemoglobina e redução dos valores de reticulócitos, leucócitos e plaquetas. Não foram observados sinais ou sintomas sugestivos de toxicidade medicamentosa em ambos os grupos. O uso de hidroxiuréia em todos os pacientes parece ser seguro e eficaz e assegura melhora da qualidade de vida e benefícios a seus familiares. Ademais, as doses preconizadas de hidroxiuréia aparentemente não foram mielotóxicas, não tendo sido necessária a suspensão do tratamento em nenhum dos pacientes. (BANDEIRA, FLAVIA M. G. C. ET AL,2004)
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O uso de hidroxiuréia em crianças portadoras de anemia falciforme tem proporcionado redução de suas complicações clínicas e aumento significativo na redução da morbidade e melhora na qualidade de vida destes pacientes, com esperança de melhora na expectativa de vida dessas crianças. A terapia tem garantido eficácia clínica durante alguns anos de tratamento em população pediátrica, reduzindo o número de internações e dias de hospitalização.(SILVA ET ALL, 2006).
4.1.2 Deferasirox
O Deferasirox; Deferasiroxum ou Exjade é um composto quelante de ferro, usado por via oral, cujo mecanismo de ação do deferasirox como atividade de quelação de ferro é por indução do citocromo P450 3A4 e inibição dos Citocromos P450 2C8 e P450 1A2.
Do ponto de vista químico é um triazole tridentado, sintético, oralmente biodisponível, derivado de ácido salicílico com atividade quelante de ferro. Deferasirox possui quelantes de ferro na proporção 2: 1 (ligando: ferro). Devido à sua disponibilidade oral e à meia-vida plasmática longa, este agente pode ser superior à desferrioxamina (desferal, DFO), que é oralmente inativa e tem uma meia-vida plasmática curta.
O Deferasirox é indicado para tratar a sobrecarga crônica de ferro, sobretudo para os pacientes que utilizam regime transfusional e cuja principal complicação é o depósito anormal e tóxico de ferro na forma de hemossiderose. O deferasirox tem sido associado a uma baixa taxa de elevações transitórias de aminotransferase no soro durante a terapia e a casos raros de lesão hepática clinicamente aparente, que pode ser grave e até fatal.( DAVID, et al, 2010)
4.1.3 Oxído Nitrico
O óxido nítrico (NO) é um fator crítico na fisiopatologia do doença falciforme sendo uma modalidade terapêutica poderosa. Ele age regulando o tônus dos vasos sanguíneos a adesão endotelial, leucócitos e atividade plaquetária, fatores esses importantes na lesão de isquemia-reperfusão e isquemia induzida pela célula falciforme. Na doença falciforme, há um aumento da adesão das moléculas devido à diminuição da disponibilidade de NO. Em ratos transgênicos falciformes, a suplementação oral com arginina levou a produção de NO e reduziu o número de células vermelhas. Se baixas concentrações de NO são por causa da diminuição da produção endotelial ou do aumento do seu uso ainda são desconhecidos.Na doença falciforme, baixas concentrações de NO estão associadas a baixas concentrações de
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arginina, o precursor do NO. Estudos piloto tratando pacientes falciformes com NO mostrou-se promissor na atividade da doença com propriedades vasodilatadoras. Ensaios clínicos com suplementação de L-arginina parecem corrigir a deficiência de NO e melhorar a hipertensão pulmonar. Além disso, melhora ainda a adesão das células vermelhas ao endotélio pulmonar que parece diminuir com NO. O NO ou a arginina como suplementação podem ser sinérgicos com a hidroxiureia e parece aumentar ainda mais a liberação de NO e diminuir a adesão de moléculas. (MORRIS et ALL,2000)
4.1.4 Transplante de Células Tronco Hematopoéticas
O único tratamento curativo para pacientes com doença falciforme é o transplante de células tronco hematopoéticas. O objetivo do transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) em pacientes falciformes é o de restabelecer uma hematopoese normal, eliminando as obstruções vasculares causadas pelas hemácias falcizadas e a lesão crônica e recorrente do endotélio vascular, no entanto tem surgido algumas complicaçoes inerentes ao procedimento o que faz com que enquanto não se definirem os fatores de risco para uma evolução mais grave da doença, e a ausência de trabalhos prospectivos e randomizados comparando hidroxiuréia, transfusão crônica e transplante de medula óssea, o tratamento ainda é individualizado e as decisões devem ser compartilhadas com os pacientes e familiares. A cura da doença na maioria dos pacientes falciformes submetidos ao TCTH com doador HLA-idêntico revela que os benefícios do procedimento excedem os riscos para pacientes selecionados por determinada modalidade terapêutica ( PIERONI ET ALL, 2007).
As indicações ao o transplante de células tronco hematopoéticas na anemia falciforme pode ser tanto para a anemia falciforme com crise, quanto para os transtornos falciformes heterozigóticos duplos em uso de HU com até 16 anos e portadoras de complicações graves não infecciosas relacionadas a vasoclusão são potencialmente candidatas ao procedimento, e devem ter os irmãos avaliados quanto à compatibilidade.
Na presença de doador compatível, os familiares devem ser informados sobre essa possibilidade terapêutica; havendo consentimento, o paciente deverá ser encaminhado para concluir avaliação.
A taxa de sobrevivência global para o transplante de células-tronco do doador-irmão idêntico ao HLA é de 93%, e a sobrevida livre de eventos é de 82%. O transplante alogênico de medula óssea (TCTH) é agora aceito para crianças sintomáticas. Inicialmente, os candidatos elegíveis para TCTH foram restritos a pacientes com lesão cerebral, síndrome de
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tórax agudo recorrente ou crises de dolorosas com dependencia de opiácios. Dado seus resultados bem-sucedidos, o TCTH é cada vez mais usado para pacientes com doenças menos graves, mas sintomáticas. Esta taxa de sucesso está aumentando devido a vários fatores, incluindo melhor manejo perioperatório, imunossupressão e coleta de células-tronco.
Novos desenvolvimentos no TCTH incluem transplantes híbridos de quimerismo doador-hospedeiro, transplante de células-tronco não relacionado e doadores de sangue de cordão. Os regimes não-mieloablativos podem induzir quimerismo misto estável, e, reduzem significativamente a toxicidade do transplante. Este procedimento amplamente ambulatorial, muitas vezes referido como um minitransplante, pode ter ampla aplicabilidade. No entanto, a estabilidade a longo prazo do enxerto de dador é desconhecida.
O TCTH não relacionado com a relação oferece a possibilidade de curar Pacientes sem dadores familiares genotípicamente idênticos. Os dados do piloto mostraram uma taxa de sucesso de 70%. Infelizmente, a taxa de mortalidade de cerca de 20% permanece muito alta. As melhorias na imunossupressão e na fenotipagem prolongada devem aumentar a segurança desses procedimentos. Desde a década de 1940, aceitou-se que as transfusões crônicas melhoram ou evitam complicações falciformes. Vários estudos recentes mostraram que as transfusões crônicas podem prevenir eventos graves de células falciformes, incluindo isquemia do sistema nervoso central, síndrome torácica aguda, crises de dor, insuficiência de crescimento e disfunção esplênica.24 Embora eficaz, os efeitos colaterais do tratamento, tais como Sobrecarga de ferro e aloimunização, evitam o uso generalizado. No entanto, a pheresa de células vermelhas pode prevenir a sobrecarga de ferro e o uso rotineiro de combinações de células vermelhas prolongadas limita as reações de transfusão. Como resultado dessas melhorias, um estudo recente de qualidade de vida encontrou resultados semelhantes em pacientes com transfusão e BMT.
Ademais, A utilização das fontes de células-tronco hematopoéticas (medula óssea, sangue periférico ou sangue de cordão umbilical) deve considerar os riscos para o doador e os riscos e benefícios para o receptor.
Para a autorização do TCTH alogênico aparentado de medula óssea, de sangue periférico ou de sangue de cordão umbilical, do tipo mieloablativo, todos os potenciais receptores devem estar inscritos no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea ou outros precursores hematopoéticos – REREME/INCA/MS.
O Ministério da Saúde estabeleceu de acordo com o quadro 4 os critérios de inclusão para transplante de células tronco hematopoéticas em crianças com anemia falciforme.
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No Brasil, os resultados de todos os casos de Doença Falciforme tipo S homozigoto ou tipo S beta talassemia (Sbeta) submetidos a TCTH alogênico aparentado de medula óssea, de sangue periférico ou de sangue de cordão umbilical, do tipo mieloablativo, deverão ter sua evolução registrada no REREME a cada três meses até completar pelo menos 1 (um) ano da realização do transplante. Para efeito de autorização, avaliação e controle, as secretarias de saúde devem observar as seguintes compatibilidades específicas para doença falciforme dos procedimentos de TCTH na Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS, conforme quadro 5.
Quadro 4: Critérios de inclusão para transplante alogênico aparentado mieloblativo de células-tronco hematopoéticas (sangue de cordão umbilical, sangue periférico ou medula óssea) no Brasil
I – Paciente de até 16 anos com Doença Falciforme tipo S homozigoto ou tipo S beta
talassemia (Sbeta) em uso de hidroxiureia que apresente pelo menos uma das seguintes condições:
a. Alteração neurológica devida a acidente vascular encefálico, COM alteração neurológica que persista por mais de 24 horas ou alteração de exame de imagem;
b. doença cerebrovascular associada a doença falciforme;
c. mais de duas crises vasooclusivas (inclusive síndrome torácica aguda) graves no último ano;
d. mais de um episódio de priapismo;
e. presença de mais de dois anticorpos em pacientes sob hipertransfusão ou um anticorpo de alta frequência; ou
f. osteonecrose em mais de uma articulação.
FONTE: adaptado de Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Doença Falciforme, 2016 Ministério da Saúde
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Quadro 5- códigos de procedimento de transplante de células tronco conforme Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS
CÓDIGO DO PROCEDIMENTO MODALIDADE DO TRANSPLANTE CID 10 LIBERADO 05.05.01.001-1 Transplante Alogênico de células-tronco hematopoéticas de medula óssea – aparentado D57.0 – anemia falciforme com crise D57.2 – transtornos falciformes heterozigóticos duplos 05.05.01.003-8 Transplante Alogênico de células-tronco hematopoéticas de sangue de cordão umbilical aparentado D57.0 – anemia falciforme com crise D57.2 – transtornos falciformes heterozigóticos Duplos 05.05.01.005-4 Transplante Alogênico de células-tronco hematopoéticas de sangue periférico –aparentado D57.0 – anemia falciforme com crise D57.2 – transtornos falciformes heterozigóticos duplos 4.1.5 Lapdesf-1
O composto dioxo-1,3-dihidro-2H- isoindol-2-iol fenil nitrato de etila, cuja representação é o lapdesf-1, é um novo composto que liga duas drogas já conhecidas ( hidroxiureia e talidomida) e a ligação da hidroxiureia se dá através da ftalimida da talidomida, já tendo estudos demonstrados de ação antinflamatórias e ainda de indução de expressão do gene da HbF pela indução da formação da gama globina em células CD34 + (células tronco da linhagem hematopoiética) e ainda tem ação de redução de quimiotaxia dos neutrófilos, com mudanças na patogênese da doença falciforme e necessidade de doses baixas, com menor toxicidade do que cada um dos compostos não associados, a talidomida e a hidroxiureia. Nesse momento, a medicação está em fase de conclusão de ensaio clínico III e aguardando liberação para comercialização pela ANVISA.
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5 CONCLUSÃO
Concluímos que com o maior entendimento da fisiopatologia da doença falciforme tem havido cada vez mais avanços nas terapêuticas resultando em expressiva redução da morbidade e sobretudo na mortalidade. Os aspectos de maior avanço foram a terapia de quelação do ferro, que solucionou uma importante causa de morte por toxicidade por acúmulo de ferro e ainda como grande avanço o uso de medicamentos que aumentam a expressão da hemoglobina Fetal, como a hidroxiuréia, que também apresentou impacto em redução de crises dolorosas e complicações da doença, implicando em menor necessidade de internamentos e, sobretudo melhora na qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. Hoje a única forma de terapia curativa para a doença falciforme continua sendo o transplante de células tronco hematopoéticas, mas inúmeros estudos estão em andamento já em fase de ensaio clínico no sentido de medicamentos com menor toxicidade e melhora mais acentuada dos parâmetros em pacientes que apresentam alguma restrição ao uso da hidroxiuréia ou que já apresentam doença com graves complicações.
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