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Tratamento sistêmico do Hepatocarcinoma em 2014: algo além do sorafenibe? Oncologia Clínica

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(1)

Tratamento sistêmico do

Hepatocarcinoma em 2014:

l

d

f

ib ?

algo além do sorafenibe?

Bruno Vilhena

Bruno Vilhena

Oncologia Clínica

(2)

Avaliação da doença

Avaliação da doença

Paciente

Paciente

ECOG

Tumor

Fígado

GRETCH Ok d BCLC

TNM

Child

OkudaCLIP

(3)

BCLC

BCLC

(4)

Hepatocarcinoma Hepatocarcinoma Estádio 0 (BCLC) Child A; PS=0; Okuda= 1 Estádio A‐C (BCLC) Child A‐B; PS=0‐2; Okuda= 1‐2 Estádio D (BCLC) Child C; PS>2; Okuda= 3 Child A; PS 0; Okuda  1 Child A B; PS 0 2; Okuda  1 2 Child C; PS>2; Okuda  3

Muito inicial  1 nódulo<2cm  Inicial (A) 1 nódulo ou 3  Intermediário (B) Avançado (C) Invasão portal   Terminal 1 nódulo<2cm  ou in situ 1 nódulo ou 3  nódulos <3cm; PS=0 multinodular; PS=0 Invasão portal,  N1, M1; PS=1‐2 (D) Invasão portal 3 nódulos ≤3cm Pressão portal N1 ou M1 1 nódulo Sim Sim Não Não Normal Aumentada Pressão portal Bilirrubina Doenças associadas Sim Ressecção Transplante  hepático Alcoolização/ Radioablação  Quimio‐ embolização QT sist.

(5)

Estádios iniciais –

Quimioembolização

Study

Study YearYear AgentsAgents Effects on SurvivalEffects on Survival Pelletier et al. 1990 Doxor. + Gelfoam None

Trinchet et al. 1995 Cisplatin + Gelfoamp None Bruix et al. 1998 Coils + Gelfoam None Pelletier et al. 1998 Cisplatin + Lipiodol None Lo et al. 2002 Cisplatin + Lipiodol

Yes

Llovet et al. 2002 Doxorubicin + Lipiodol

Yes

(6)

Estádios iniciais –

Quimioembolização

Quimioembolização – complicações:

Febre  > 95 %

– Febre  > 95 %

– Dor abdominal‐ > 60 %

A

i     6  %

– Anorexia  > 60 %

– Ascite  > 20 %

– Elevação de transaminases > 20 %

– Espasmo da artéria hepática

– Colecistite

– Complicações da anestesia

Complicações da anestesia

(7)

Estádios iniciais –

Quimioembolização

Critérios de exclusão:

>75 anos.5 a os Child C.

Sangramento intestinal ativo. E f l ti Encefalopatia. Ascite refratária. Invasão vascular. Extensão extra-hepática. Shunt porto-sistêmico.

Fluxo sangüíneo hepatofugal Fluxo sangüíneo hepatofugal. Contra-indicação ao cateterismo. Insuficiência renal.

Ateromatose severa.

(8)

Tratamento sistêmico

Tratamento sistêmico

Quimioterapia paliativa

Quimioterapia paliativa

•Monodroga vs Poliquimioterapia

– Antracíclicos, Fluorpirimidinas, Gemcitabina,

Cisplatina

– Impacto em taxa de resposta.

– Sem impacto em sobrevida

Sem impacto em sobrevida.

– Toxicidade significativa.

O

•Outros agentes

– Tamoxifeno, Megestrol, aLHRH, Interferon e

,

g

,

,

Octreotide – sem impacto.

(9)

Quimioterapia

Quimioterapia

Estudos de fase II

Número

de

Taxa de

resposta

Sobrevida

livre de

Sobrevida

global

de

pacientes

resposta

livre de

progressão

global

GemOx

34

18%

6,3 m

11,5 m

GemOx

34

18%

6,3 m

11,5 m

XelOx

50

7%

4,1 m

9,3 m

FOLFOX4

22

18%

2 0 m

12 4 m

FOLFOX4

22

18%

2,0 m

12,4 m

Louafi S et al Cancer 2007; 109: 1384 90 Louafi S et al. Cancer 2007; 109: 1384-90. Boige V et al. Br. J. Cancer 2007; 97: 862-7. Quin S et al. PASCO GI 2007; abstr 151.

(10)

EACH

EACH

Fase III

Carcinoma

R

FOLFOX4 q2wk

184p

Carcinoma

hepatoceluar

PS = 0-1

BCLC B e C

R

Doxorrubicina 50 mg/m

2

q3wk

187p

BCLC B e C

End point 1ário Sobrevida global

End point 2ário Sobrevida livre de progressão, taxa de

resposta e toxicidade

(11)

EACH

EACH

O

l S

i l

P

i

f

i l

Overal Survival

Progression free survival

FOLFOX4 Doxorrubicina p Resposta esposta

8%

3%

0,0233 parcial

8%

3%

0,0 33 Doença estável

44%

29%

estável

(12)

Multidrug Resistence Complex

Multidrug Resistence Complex

(13)

Metabolização hepática

Metabolização hepática

Oxidação Redução Hidrólise

Fase 1

Transforma em composto polar

Adi i di i OH COOH NH Hidrólise

Acetilação

Adiciona radicais: -OH2, -COOH2, NH2

Perde atividade farmacológica

Conjugação

Glicuronidação

Fase 2

Torna hidrossolúvel Metilação

Sulfatação

(14)

Metabolismo hepático

Metabolismo hepático

• Citocromo

• Glutationa

Glutationa

• Glicuronidação

• Conjugação

(15)

Estratégias de tratamento

Estratégias de tratamento

Quimioembolização

Terapia de alvo molecular

Oclusão arterial  Difusão espontânea transmembrana Efeito sobre endotélio vascular  Aporte de

glicose e O2 Inibição BRAF VEGF – Anticorpo VEGFR 1-3  ATP Bloqueio Inibição metabolismo  Atividade do transporte ativo  Concentração citoplasmática de doxorrubicina angiogênese

(16)

Vias metabólicas potenciais

Vias metabólicas potenciais

(17)

Inibidores potenciais

Inibidores potenciais

(18)

Tratamento sistêmico

Tratamento sistêmico

• Terapia de alvo molecular

• Anti-angiogênicos:

Anti angiogênicos:

– Bevacizumab

S iti ib

Sorafenib

– Sunitinib

– Talidomida

• Anti-EGFR:

Cetuximab

– Cetuximab

– Erlotinib

(19)

SHARP

Inibidor BRAF, PDGFRß

Multicêntrico

121 centros

21 países

S

f ib 400

bid

299p

Carcinoma

hepatoceluar

, VEGFR1-3

Fase III

21 países

R

Sorafenib 400mg bid

Placebo

299p

303

hepatoceluar

PS = 0-2

Child A

S

tt

i tê i

Sorafeni Placebo p

Inclusão = Março 2005 a April 2006

303p

Sem tto sistêmico

prévio

Sorafeni b Placebo p Resposta parcial 2% 1% 0,05

Inclusão = Março 2005 a April 2006 pa c a

Doença estável 71% 67% 0,17 Controle 43% 32% 0 00 End point 1ário Sobrevida Global

Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 378-90.

Controle de doença 43% 32% 0,00 2 End point 2ário TPD, Taxa de Resposta, Toxicidade

(20)

SHARP

Sobrevida global

Estratificação

MS S1a Sor 10,7m 44% Plcb 7 9m 33% Plcb 7,9m 33%

<0,001 0,009

(21)

SHARP

Tempo para progressão sintomas

Tempo para progressão radiológica

Sor = 4,1m Plcb = 4,9m p=0,77 p 0,77 Sor = 5,5m Plcb = 2,8m p<0,001

(22)

SHARP

SHARP

Tratamento prévio Sorafenib Placebo Sorafenib Placebo Tratamento prévio Sorafenib Placebo

Cirurgia 19% 20% Quimioembolização 29% 30% Sorafenib Placebo Toxicidade geral 80% 52% Todas G3- Toda G3-Alccolização 9% 7% Radioablação 6% 4% 4 s 4 Síndrome mão-pé 21% 8% 3% <1% Radioterapia 4% 5% Hormonioterapia 2% 3% QT sistêmica <1% <1% Alopécia 14% 0% 2% 0% Anorexia 14% 0% 3% 0% Di éi 39% 8% 11% 2% QT sistêmica <1% <1% Diarréia 39% 8% 11% 2% Hipertensão 5% 2% 2% 1% Dor abdominal 8% 2% 3% 1% Dor abdominal 8% 2% 3% 1% Alteração da voz 6% 0% 1% 0% Perda de peso 9% 2% 1% 0%

Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 378-90.

(23)

Asia Pacific Study Liver Cancer Study

Asia Pacific Study Liver Cancer Study

Sorafeni Placebo

Multicêntrico?

121 centros?

21 países?

Sorafeni b Placebo Resposta parcial 3% 1% Doença estável 54% 27%

S

f ib 400

bid

150p

Carcinoma

hepatoceluar

Fase III

21 países?

Doença estável 54% 27%

Controle de doença 30% 54% Não acessíveis 12% p = 0,001917% Sorafenib Placebo

R

Sorafenib 400mg bid

Placebo

150p

76

hepatoceluar

PS = 0-2

Child A

S

tt

i tê i

Sorafenib Placebo HBV 71% 78% HCV 11% 4%

76p

Sem tto sistêmico

prévio

E d i t S b id Gl b l Cirrose clínica 40% 50%  -fetoproteína 77% 78% End point 1ário Sobrevida Global

End point Tempo para progressão, Taxa

Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009; 10: 25-34.

p 2ário

p p p g

(24)

Asia Pacific Study Liver Cancer Study

Asia Pacific Study Liver Cancer Study

Sobrevida global

Tempo de progressão de tratamento

Sor = 6,5m Plcb = 4,2m p=0,014 Sor = 2,8m Plcb = 1,4m p=0,0005

(25)

Asia Pacific Study Liver Cancer Study

Asia Pacific Study Liver Cancer Study

Sorafenib Placebo Toxicidade geral 82% 39% Todas G3-4 Toda s G3-4 Síndrome mão-pé 45% 10% 3% 0% Alopécia 25% 0% 1% 0% Anorexia 13% 0% 3% 0% Diarréia 25% 6% 5% 0% Rash / 20% <1% 7% 0% Rash / descamação 20% <1% 7% 0% Hipertensão 19% 2% 1% 0%

(26)

Asia Pacific vs SHARP

Asia Pacific vs SHARP

Análise de subgrupo:

Doença confinada ao fígado

Análise de subgrupo: Doença confinada ao fígado

(27)

Conclusões Sorafenib

Conclusões – Sorafenib

• Taxa de resposta objetiva baixa.

• Estabilização de doença na maioria dos casos.

ç

ç

• Aumento de sobrevida global.

• População de pacientes extremamente

• População de pacientes extremamente

selecionada – Child A, PS=0-2.

Perfil de toxicidade não desprezível

• Perfil de toxicidade não desprezível.

• Sem resultados de estudos comparando com

quimioterapia convencional.

– Doxo+Sorafenib vs Sorafenib – em

andamento.

(28)

GIDEON

GIDEON

(29)

Conclusões GIDEON

Conclusões – GIDEON 

• Não parece haver diferença de doses de 

sorafenib entre pacientes Child A e B.

p

• Duração de tratamento Child B<A. 

EA

l i

d

f

ib A B Child B

• EAs relacionados ao sorafenib A=B. Child B 

maior risco de EAs hepáticos (cirrose). 

Disfunção hepática moderada não se 

relaciona a maior risco de EAs.

relaciona a maior risco de EAs.

(30)

Conclusões GIDEON

Conclusões – GIDEON 

• Maioria das mortes relacionadas ao CHC ou 

complicações da cirrose.

p

ç

• Diferença de resultados de tratamento pelo 

Child refletem prognóstico Papel no OS

Child refletem prognóstico. Papel no OS.

• Sorafenib – segurança, tolerabilidade e 

efetividade.

(31)

Child

Child

Critério 1 ponto 2 pontos 3 pontos

Bilirrubina total (mg/dL)

< 2 2 - 3 > 3 Albumina (g/dL)(g ) > 3,5 2,8 - 3,5 < 2,8 INR < 1,70 1,71 - 2,20 > 2,20 Ascite Nenhuma Leve Extensa Encefalopatia hepática Nenh ma Gra 1 a 2 (o Gra 3 a 4 (o Encefalopatia hepática Nenhuma Grau 1 a 2 (ou

suprimida com medicação)

Grau 3 a 4 (ou refratária a medicação)

(32)

Sorafenib em Child B

Sorafenib em Child B

Child A

Child B

Sorafenib

Sorafenib

SHARP

Asia-Pacific

GIDEON

?

Placebo

Placebo

Asia Pacific

+ OS OS A>B PFS A>B RR A=B + OS + PFS = RR RR A=B Duração tto A>B

Tox A=B

EA hepático B>A EA hepático B>A

(33)

VEGF e IGF 1

VEGF e IGF-1

(34)

Profilaxia sínd. mão-pé

sorafenib em CHC

Fase II

End point 1ário Incidência de Sínd mão-pé

End point 2ário Incidência de Sínd mão-pé grau ≥ 2 CTC 4 0

multicêntrico

Creme de uréia 10% 2x/dia

439p

Carcinoma

hepatoceluar

PS = 0 2

End point 2 Incidência de Sínd mão-pé grau ≥ 2 CTC 4.0

R

Suporte clínico exclusivo

432p

PS = 0-2

Local Adv e

metastático

S

f ib 800

/d

Sorafenib 800mg/d

(35)

Profilaxia sínd. mão-pé

sorafenib em CHC

Tempo para Sínd mão-pé

Creme de uréia Suporte clínico 84 di 34 di

84 dias 34 dias

P<0,0001

(36)

Novos agentes

Fase III – 1a linha

Sorafenib / Erlotinib

Sorafenib / Doxorrubicin

Fase III – 2a linha

Brivanib

Novos agentes

Sorafenib / Doxorrubicin Sunitinib Brivanib Linifanib Brivanib Everolimus Ramucirumab ADI-PEG 20 Linifanib ADI PEG 20

Fase II – 1a linha

Antiangioênicos Sunitinib, Brivanib Bevacizumab, Ramucirumab, TSU 68 Linifanib Cediranib Pazopanib Lenvatinib TSU-68, Linifanib, Cediranib, Pazopanib, Lenvatinib, Lenalinomida, Axitinib

Inibidor de EGFR Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab Inibidor de mTOR Everolimus, Temsirolimus, Sirolimus Inibidor de c-Met Tivantinib Cabozantinib

Inibidor de c Met Tivantinib, Cabozantinib

Inibidor de MEK Selumetinib Inibidor de Histona deacetilase Belinostat Inibidor de HSP-90 STA-9090

Combinações Bevacizumab+Erlotinib, Sorafnib+Everolimus, Sorafenib+AZD6244 Sorafenib+Bevacizumab Sorafenib+AZD6244, Sorafenib+Bevacizumab, Sorafenib+Temsirolimus, Sorafenib+Vorinostat, Sorafenib+GC33, Sorafenib+OSI-906

(37)

Protocolos em andamento

Protocolos em andamento

Contexto Fase Randomização

Doença localmente avançada

III Sorafenib+TACE vs TACE (2)

III Sorafenib+DEB-TACE vs DEB-TACE II-III Sunitinib+TACE vs TACE

III SIRT vs Sorafenib III RT-Emb vs Sorafenib II-III HBPM+TACE vs TACE

III TA-etanol vs TACE

Paliativo 1alinha III Sorafenib vs Placebo em Child B

III Sorafenib+Doxorrubicina vs Sorafenib

III L ti ib S f ib

III Lenvatinib vs Sorafenib II-III Capecitabina vs BSC Paliativo 2alinha III Regorafenib vs Placebo

III Tivantinib vs Placebo III Tivantinib vs Placebo III Brivanib vs Placebo

Adjuvante II-III Talidomida+RFA vs RFA

III Talidomida+TACE vs TACE III Talidomida+TACE vs TACE

Neoadjuvante II-III TACE pré-Transplante vs Transplante (2)

(38)

Protocolos em andamento

Protocolos em andamento

Contexto Fase Randomização

Doença localmente avançada

III Sorafenib+TACE vs TACE (2)

III Sorafenib+DEB-TACE vs DEB-TACE II-III Sunitinib+TACE vs TACE

III SIRT vs Sorafenib III RT-Emb vs Sorafenib II-III HBPM+TACE vs TACE

III TA-etanol vs TACE

Paliativo 1alinha III Sorafenibvs Placebo em Child B III Sorafenib+Doxorrubicina vs Sorafenib

III L ti ib S f ib

III Lenvatinib vs Sorafenib II-III Capecitabina vs BSC Paliativo 2alinha III Regorafenibvs Placebo

III Tivantinib vs Placebo III Tivantinib vs Placebo III Brivanib vs Placebo

Adjuvante II-III Talidomida+RFA vs RFA

III Talidomida+TACE vs TACE III Talidomida+TACE vs TACE

Neoadjuvante II-III TACE pré-Transplante vs Transplante (2)

(39)

Estudos de fase III

Estudos de fase III

Desenho

Alvos moleculares

Linha

Sunitinib vs SOR VEGF, PDGFRα/β, c-KIT FTL3, RET

1 Brivanib vs SOR VEGF, FGFR 1 Linifanib vs SOR VEGFR, PDGFR 1 Erlotinib+SOR vs

Plcb+SOR

EGFR 1 Levantinib vs SOR VEGF PDGFRβ KIT FGFR RET 1 Levantinib vs SOR VEGF, PDGFRβ, KIT, FGFR, RET 1 Brivanib vs BSC VEGF, FGFR 2 Everolimus vs BSC mTOR 2 Ramucirumab vs BSC VEGFR2 2 ADI-PEG 20 vs BSC Arginina 2 Tivantinib vs BSC c-MET 2 Cabozantinib vs BSC c-MET, VEGFR, RET 2

(40)

cMET / HGFR

cMET / HGFR

(41)

Tivantinib

Tivantinib

Fase II 20 centros

2

a

linha

Carcinoma

hepatoceluar

PS = 0 1

R

Tivantinib 360 mg

38p

36p

Tivantinib 240 mg

Neutropenia grau 3

PS = 0-1

Child A

Local Adv e

M t táti

R

Placebo

36p

Tivantinib 240 mg

33p

g Cross-over Progressão

Metastático

Pós-Sorafenib

End point 1ário Tempo para progressão tumoral

End point 2ário Taxa de Resposta, PFS, OS, segurança,

Rimassa L et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4006

(42)

Tivantinib

Tivantinib

Placebo

MET Low MET Low

MET High MET High

(43)

Cabozantinib

Cabozantinib

Fase II

Inibidor cMET e VEGFR

Carcinoma

hepatoceluar

PS = 0 1

Cabozantinib

Resposta

Doença

Cabozantinib

Cabozantinib

PS = 0-1

Child A

Local Adv e

M t táti

Cabozantinib

12 semanas

Doença

estável

Progressão

R

Placebo

Cross-over Progressão

Metastático

Pós-Sorafenib

Progressão

Progressão

(44)

Cabozantinib

Cabozantinib

Resposta = 5%

Toxicidade

Grau 2 Fadiga, Diarréia, Sínd. mão-pé, trombocitopenia

Verslype C et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4007 Grau 3 Náusea, Vômito, Hiporexia, Rash, Hipertensão

(45)

Novos alvos terapêuticos

Novos alvos terapêuticos

• TERT =

Te

lomerase

R

everse

T

ranscriptase.

– Mutação do promotor = ativação.

– Recorrente e evento inicial em nódulos cirróticos com

displasia de baixo e alto grau.

– Mutação de oncogenes e suressores tumorais = 59%.

• WNT/β-cathenin.

• RAS/MAP kinase.

• Protein kinase B / mTOR

Protein kinase B / mTOR.

• IL-6/JAK/STAT.

(46)

Mensagens finais

Mensagens finais

• O carcinoma hepatocelular é uma doença

de prognóstico reservado.

p g

• O rastreio em populações de risco pode

reduzir a mortalidade da doença

reduzir a mortalidade da doença.

• Medidas como vacinação para hepatite B

e lamivudina profilática podem reduzir a

incidência da doença.

(47)

Mensagens finais

Mensagens finais

• O paciente com carcinoma hepatocelular

deve ser avaliado em equipe

q p

multidisciplinar.

• A seleção de estratégias de tratamento

• A seleção de estratégias de tratamento

adequadas deve se pautar no trinômio:

paciente, tumor e cirrose.

• Novos agentes e abordagens podem

Novos agentes e abordagens podem

conduzir a uma melhora no prognóstico da

doença

(48)

T

t

t

i tê i

d

Tratamento sistêmico do

Hepatocarcinoma em 2014:

Hepatocarcinoma em 2014:

algo além do sorafenibe?

g

Resposta:

Resposta:

Ainda Não.

Aguardem cenas dos

próximos capítulos!!!

(49)

Obrigado pela atenção

Obrigado pela atenção

bvilhena@outlook.com

+55-21-9531-7377

Pessoal

brunovilhena@coinet.com.br

@

+55-21-3385-2000

Clínica COI

bvilhena@inca.gov.br

+55-21-3207-1025

Secretaria Oncologia

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