Tratamento sistêmico do
Hepatocarcinoma em 2014:
l
lé
d
f
ib ?
algo além do sorafenibe?
Bruno Vilhena
Bruno Vilhena
Oncologia Clínica
Avaliação da doença
Avaliação da doença
Paciente
Paciente
ECOG
Tumor
Fígado
GRETCH Ok d BCLCTNM
Child
OkudaCLIPBCLC
BCLC
Hepatocarcinoma Hepatocarcinoma Estádio 0 (BCLC) Child A; PS=0; Okuda= 1 Estádio A‐C (BCLC) Child A‐B; PS=0‐2; Okuda= 1‐2 Estádio D (BCLC) Child C; PS>2; Okuda= 3 Child A; PS 0; Okuda 1 Child A B; PS 0 2; Okuda 1 2 Child C; PS>2; Okuda 3
Muito inicial 1 nódulo<2cm Inicial (A) 1 nódulo ou 3 Intermediário (B) Avançado (C) Invasão portal Terminal 1 nódulo<2cm ou in situ 1 nódulo ou 3 nódulos <3cm; PS=0 multinodular; PS=0 Invasão portal, N1, M1; PS=1‐2 (D) Invasão portal 3 nódulos ≤3cm Pressão portal N1 ou M1 1 nódulo Sim Sim Não Não Normal Aumentada Pressão portal Bilirrubina Doenças associadas Sim Ressecção Transplante hepático Alcoolização/ Radioablação Quimio‐ embolização QT sist.
Estádios iniciais –
Quimioembolização
Study
Study YearYear AgentsAgents Effects on SurvivalEffects on Survival Pelletier et al. 1990 Doxor. + Gelfoam None
Trinchet et al. 1995 Cisplatin + Gelfoamp None Bruix et al. 1998 Coils + Gelfoam None Pelletier et al. 1998 Cisplatin + Lipiodol None Lo et al. 2002 Cisplatin + Lipiodol
Yes
Llovet et al. 2002 Doxorubicin + LipiodolYes
Estádios iniciais –
Quimioembolização
Quimioembolização – complicações:
Febre > 95 %
– Febre > 95 %
– Dor abdominal‐ > 60 %
A
i 6 %
– Anorexia > 60 %
– Ascite > 20 %
– Elevação de transaminases > 20 %
– Espasmo da artéria hepática
– Colecistite
– Complicações da anestesia
Complicações da anestesia
Estádios iniciais –
Quimioembolização
Critérios de exclusão:
>75 anos.5 a os Child C.
Sangramento intestinal ativo. E f l ti Encefalopatia. Ascite refratária. Invasão vascular. Extensão extra-hepática. Shunt porto-sistêmico.
Fluxo sangüíneo hepatofugal Fluxo sangüíneo hepatofugal. Contra-indicação ao cateterismo. Insuficiência renal.
Ateromatose severa.
Tratamento sistêmico
Tratamento sistêmico
Quimioterapia paliativa
Quimioterapia paliativa
•Monodroga vs Poliquimioterapia
– Antracíclicos, Fluorpirimidinas, Gemcitabina,
Cisplatina
– Impacto em taxa de resposta.
– Sem impacto em sobrevida
Sem impacto em sobrevida.
– Toxicidade significativa.
O
•Outros agentes
– Tamoxifeno, Megestrol, aLHRH, Interferon e
,
g
,
,
Octreotide – sem impacto.
Quimioterapia
Quimioterapia
Estudos de fase II
Número
de
Taxa de
resposta
Sobrevida
livre de
Sobrevida
global
de
pacientes
resposta
livre de
progressão
global
GemOx
34
18%
6,3 m
11,5 m
GemOx
34
18%
6,3 m
11,5 m
XelOx
50
7%
4,1 m
9,3 m
FOLFOX4
22
18%
2 0 m
12 4 m
FOLFOX4
22
18%
2,0 m
12,4 m
Louafi S et al Cancer 2007; 109: 1384 90 Louafi S et al. Cancer 2007; 109: 1384-90. Boige V et al. Br. J. Cancer 2007; 97: 862-7. Quin S et al. PASCO GI 2007; abstr 151.EACH
EACH
Fase IIICarcinoma
R
FOLFOX4 q2wk
184p
Carcinoma
hepatoceluar
PS = 0-1
BCLC B e C
R
Doxorrubicina 50 mg/m
2q3wk
187p
BCLC B e C
End point 1ário Sobrevida global
End point 2ário Sobrevida livre de progressão, taxa de
resposta e toxicidade
EACH
EACH
O
l S
i l
P
i
f
i l
Overal Survival
Progression free survival
FOLFOX4 Doxorrubicina p Resposta esposta
8%
3%
0,0233 parcial8%
3%
0,0 33 Doença estável44%
29%
estávelMultidrug Resistence Complex
Multidrug Resistence Complex
Metabolização hepática
Metabolização hepática
Oxidação Redução HidróliseFase 1
Transforma em composto polar
Adi i di i OH COOH NH Hidrólise
Acetilação
Adiciona radicais: -OH2, -COOH2, NH2
Perde atividade farmacológica
Conjugação
Glicuronidação
Fase 2
Torna hidrossolúvel MetilaçãoSulfatação
Metabolismo hepático
Metabolismo hepático
• Citocromo
• Glutationa
Glutationa
• Glicuronidação
• Conjugação
Estratégias de tratamento
Estratégias de tratamento
Quimioembolização
Terapia de alvo molecular
Oclusão arterial Difusão espontânea transmembrana Efeito sobre endotélio vascular Aporte de
glicose e O2 Inibição BRAF VEGF – Anticorpo VEGFR 1-3 ATP Bloqueio Inibição metabolismo Atividade do transporte ativo Concentração citoplasmática de doxorrubicina angiogênese
Vias metabólicas potenciais
Vias metabólicas potenciais
Inibidores potenciais
Inibidores potenciais
Tratamento sistêmico
Tratamento sistêmico
• Terapia de alvo molecular
• Anti-angiogênicos:
Anti angiogênicos:
– Bevacizumab
S iti ib
Sorafenib
– Sunitinib
– Talidomida
• Anti-EGFR:
Cetuximab
– Cetuximab
– Erlotinib
SHARP
Inibidor BRAF, PDGFRßMulticêntrico
121 centros
21 países
S
f ib 400
bid
299p
Carcinoma
hepatoceluar
, VEGFR1-3Fase III
21 países
R
Sorafenib 400mg bid
Placebo
299p
303
hepatoceluar
PS = 0-2
Child A
S
tt
i tê i
Sorafeni Placebo pInclusão = Março 2005 a April 2006
303p
Sem tto sistêmico
prévio
Sorafeni b Placebo p Resposta parcial 2% 1% 0,05Inclusão = Março 2005 a April 2006 pa c a
Doença estável 71% 67% 0,17 Controle 43% 32% 0 00 End point 1ário Sobrevida Global
Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 378-90.
Controle de doença 43% 32% 0,00 2 End point 2ário TPD, Taxa de Resposta, Toxicidade
SHARP
Sobrevida global
Estratificação
MS S1a Sor 10,7m 44% Plcb 7 9m 33% Plcb 7,9m 33%
<0,001 0,009
SHARP
Tempo para progressão sintomas
Tempo para progressão radiológica
Sor = 4,1m Plcb = 4,9m p=0,77 p 0,77 Sor = 5,5m Plcb = 2,8m p<0,001
SHARP
SHARP
Tratamento prévio Sorafenib Placebo Sorafenib Placebo Tratamento prévio Sorafenib Placebo
Cirurgia 19% 20% Quimioembolização 29% 30% Sorafenib Placebo Toxicidade geral 80% 52% Todas G3- Toda G3-Alccolização 9% 7% Radioablação 6% 4% 4 s 4 Síndrome mão-pé 21% 8% 3% <1% Radioterapia 4% 5% Hormonioterapia 2% 3% QT sistêmica <1% <1% Alopécia 14% 0% 2% 0% Anorexia 14% 0% 3% 0% Di éi 39% 8% 11% 2% QT sistêmica <1% <1% Diarréia 39% 8% 11% 2% Hipertensão 5% 2% 2% 1% Dor abdominal 8% 2% 3% 1% Dor abdominal 8% 2% 3% 1% Alteração da voz 6% 0% 1% 0% Perda de peso 9% 2% 1% 0%
Llovet JM et al. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 378-90.
Asia Pacific Study Liver Cancer Study
Asia Pacific Study Liver Cancer Study
Sorafeni Placebo
Multicêntrico?
121 centros?
21 países?
Sorafeni b Placebo Resposta parcial 3% 1% Doença estável 54% 27%S
f ib 400
bid
150p
Carcinoma
hepatoceluar
Fase III
21 países?
Doença estável 54% 27%Controle de doença 30% 54% Não acessíveis 12% p = 0,001917% Sorafenib Placebo
R
Sorafenib 400mg bid
Placebo
150p
76
hepatoceluar
PS = 0-2
Child A
S
tt
i tê i
Sorafenib Placebo HBV 71% 78% HCV 11% 4%76p
Sem tto sistêmico
prévio
E d i t S b id Gl b l Cirrose clínica 40% 50% -fetoproteína 77% 78% End point 1ário Sobrevida GlobalEnd point Tempo para progressão, Taxa
Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009; 10: 25-34.
p 2ário
p p p g
Asia Pacific Study Liver Cancer Study
Asia Pacific Study Liver Cancer Study
Sobrevida global
Tempo de progressão de tratamento
Sor = 6,5m Plcb = 4,2m p=0,014 Sor = 2,8m Plcb = 1,4m p=0,0005
Asia Pacific Study Liver Cancer Study
Asia Pacific Study Liver Cancer Study
Sorafenib Placebo Toxicidade geral 82% 39% Todas G3-4 Toda s G3-4 Síndrome mão-pé 45% 10% 3% 0% Alopécia 25% 0% 1% 0% Anorexia 13% 0% 3% 0% Diarréia 25% 6% 5% 0% Rash / 20% <1% 7% 0% Rash / descamação 20% <1% 7% 0% Hipertensão 19% 2% 1% 0%
Asia Pacific vs SHARP
Asia Pacific vs SHARP
Análise de subgrupo:
Doença confinada ao fígado
Análise de subgrupo: Doença confinada ao fígado
Conclusões Sorafenib
Conclusões – Sorafenib
• Taxa de resposta objetiva baixa.
• Estabilização de doença na maioria dos casos.
ç
ç
• Aumento de sobrevida global.
• População de pacientes extremamente
• População de pacientes extremamente
selecionada – Child A, PS=0-2.
Perfil de toxicidade não desprezível
• Perfil de toxicidade não desprezível.
• Sem resultados de estudos comparando com
quimioterapia convencional.
– Doxo+Sorafenib vs Sorafenib – em
andamento.
GIDEON
GIDEON
Conclusões GIDEON
Conclusões – GIDEON
• Não parece haver diferença de doses de
sorafenib entre pacientes Child A e B.
p
• Duração de tratamento Child B<A.
EA
l i
d
f
ib A B Child B
• EAs relacionados ao sorafenib A=B. Child B
maior risco de EAs hepáticos (cirrose).
Disfunção hepática moderada não se
relaciona a maior risco de EAs.
relaciona a maior risco de EAs.
Conclusões GIDEON
Conclusões – GIDEON
• Maioria das mortes relacionadas ao CHC ou
complicações da cirrose.
p
ç
• Diferença de resultados de tratamento pelo
Child refletem prognóstico Papel no OS
Child refletem prognóstico. Papel no OS.
• Sorafenib – segurança, tolerabilidade e
efetividade.
Child
Child
Critério 1 ponto 2 pontos 3 pontos
Bilirrubina total (mg/dL)
< 2 2 - 3 > 3 Albumina (g/dL)(g ) > 3,5 2,8 - 3,5 < 2,8 INR < 1,70 1,71 - 2,20 > 2,20 Ascite Nenhuma Leve Extensa Encefalopatia hepática Nenh ma Gra 1 a 2 (o Gra 3 a 4 (o Encefalopatia hepática Nenhuma Grau 1 a 2 (ou
suprimida com medicação)
Grau 3 a 4 (ou refratária a medicação)
Sorafenib em Child B
Sorafenib em Child B
Child A
Child B
Sorafenib
Sorafenib
SHARP
Asia-Pacific
GIDEON
?
Placebo
Placebo
Asia Pacific
+ OS OS A>B PFS A>B RR A=B + OS + PFS = RR RR A=B Duração tto A>BTox A=B
EA hepático B>A EA hepático B>A
VEGF e IGF 1
VEGF e IGF-1
Profilaxia sínd. mão-pé
sorafenib em CHC
Fase II
End point 1ário Incidência de Sínd mão-pé
End point 2ário Incidência de Sínd mão-pé grau ≥ 2 CTC 4 0
multicêntrico
Creme de uréia 10% 2x/dia
439p
Carcinoma
hepatoceluar
PS = 0 2
End point 2 Incidência de Sínd mão-pé grau ≥ 2 CTC 4.0
R
Suporte clínico exclusivo
432p
PS = 0-2
Local Adv e
metastático
S
f ib 800
/d
Sorafenib 800mg/d
Profilaxia sínd. mão-pé
sorafenib em CHC
Tempo para Sínd mão-pé
Creme de uréia Suporte clínico 84 di 34 di
84 dias 34 dias
P<0,0001
Novos agentes
Fase III – 1a linha
Sorafenib / Erlotinib
Sorafenib / Doxorrubicin
Fase III – 2a linha
Brivanib
Novos agentes
Sorafenib / Doxorrubicin Sunitinib Brivanib Linifanib Brivanib Everolimus Ramucirumab ADI-PEG 20 Linifanib ADI PEG 20Fase II – 1a linha
Antiangioênicos Sunitinib, Brivanib Bevacizumab, Ramucirumab, TSU 68 Linifanib Cediranib Pazopanib Lenvatinib TSU-68, Linifanib, Cediranib, Pazopanib, Lenvatinib, Lenalinomida, Axitinib
Inibidor de EGFR Erlotinib, Gefitinib, Lapatinib, Cetuximab Inibidor de mTOR Everolimus, Temsirolimus, Sirolimus Inibidor de c-Met Tivantinib Cabozantinib
Inibidor de c Met Tivantinib, Cabozantinib
Inibidor de MEK Selumetinib Inibidor de Histona deacetilase Belinostat Inibidor de HSP-90 STA-9090
Combinações Bevacizumab+Erlotinib, Sorafnib+Everolimus, Sorafenib+AZD6244 Sorafenib+Bevacizumab Sorafenib+AZD6244, Sorafenib+Bevacizumab, Sorafenib+Temsirolimus, Sorafenib+Vorinostat, Sorafenib+GC33, Sorafenib+OSI-906
Protocolos em andamento
Protocolos em andamento
Contexto Fase Randomização
Doença localmente avançada
III Sorafenib+TACE vs TACE (2)
III Sorafenib+DEB-TACE vs DEB-TACE II-III Sunitinib+TACE vs TACE
III SIRT vs Sorafenib III RT-Emb vs Sorafenib II-III HBPM+TACE vs TACE
III TA-etanol vs TACE
Paliativo 1alinha III Sorafenib vs Placebo em Child B
III Sorafenib+Doxorrubicina vs Sorafenib
III L ti ib S f ib
III Lenvatinib vs Sorafenib II-III Capecitabina vs BSC Paliativo 2alinha III Regorafenib vs Placebo
III Tivantinib vs Placebo III Tivantinib vs Placebo III Brivanib vs Placebo
Adjuvante II-III Talidomida+RFA vs RFA
III Talidomida+TACE vs TACE III Talidomida+TACE vs TACE
Neoadjuvante II-III TACE pré-Transplante vs Transplante (2)
Protocolos em andamento
Protocolos em andamento
Contexto Fase Randomização
Doença localmente avançada
III Sorafenib+TACE vs TACE (2)
III Sorafenib+DEB-TACE vs DEB-TACE II-III Sunitinib+TACE vs TACE
III SIRT vs Sorafenib III RT-Emb vs Sorafenib II-III HBPM+TACE vs TACE
III TA-etanol vs TACE
Paliativo 1alinha III Sorafenibvs Placebo em Child B III Sorafenib+Doxorrubicina vs Sorafenib
III L ti ib S f ib
III Lenvatinib vs Sorafenib II-III Capecitabina vs BSC Paliativo 2alinha III Regorafenibvs Placebo
III Tivantinib vs Placebo III Tivantinib vs Placebo III Brivanib vs Placebo
Adjuvante II-III Talidomida+RFA vs RFA
III Talidomida+TACE vs TACE III Talidomida+TACE vs TACE
Neoadjuvante II-III TACE pré-Transplante vs Transplante (2)
Estudos de fase III
Estudos de fase III
Desenho
Alvos moleculares
Linha
Sunitinib vs SOR VEGF, PDGFRα/β, c-KIT FTL3, RET
1 Brivanib vs SOR VEGF, FGFR 1 Linifanib vs SOR VEGFR, PDGFR 1 Erlotinib+SOR vs
Plcb+SOR
EGFR 1 Levantinib vs SOR VEGF PDGFRβ KIT FGFR RET 1 Levantinib vs SOR VEGF, PDGFRβ, KIT, FGFR, RET 1 Brivanib vs BSC VEGF, FGFR 2 Everolimus vs BSC mTOR 2 Ramucirumab vs BSC VEGFR2 2 ADI-PEG 20 vs BSC Arginina 2 Tivantinib vs BSC c-MET 2 Cabozantinib vs BSC c-MET, VEGFR, RET 2
cMET / HGFR
cMET / HGFR
Tivantinib
Tivantinib
Fase II 20 centros2
alinha
Carcinoma
hepatoceluar
PS = 0 1
R
Tivantinib 360 mg
38p
36p
Tivantinib 240 mg
Neutropenia grau 3PS = 0-1
Child A
Local Adv e
M t táti
R
Placebo
36p
Tivantinib 240 mg
33p
g Cross-over ProgressãoMetastático
Pós-Sorafenib
End point 1ário Tempo para progressão tumoral
End point 2ário Taxa de Resposta, PFS, OS, segurança,
Rimassa L et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4006
Tivantinib
Tivantinib
Placebo
MET Low MET Low
MET High MET High
Cabozantinib
Cabozantinib
Fase II
Inibidor cMET e VEGFR
Carcinoma
hepatoceluar
PS = 0 1
Cabozantinib
Resposta
Doença
Cabozantinib
Cabozantinib
PS = 0-1
Child A
Local Adv e
M t táti
Cabozantinib
12 semanas
Doença
estável
Progressão
R
Placebo
Cross-over ProgressãoMetastático
Pós-Sorafenib
Progressão
ProgressãoCabozantinib
Cabozantinib
Resposta = 5%
Toxicidade
Grau 2 Fadiga, Diarréia, Sínd. mão-pé, trombocitopenia
Verslype C et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2012; abstr 4007 Grau 3 Náusea, Vômito, Hiporexia, Rash, Hipertensão