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Malignização do líquen plano oral

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Academic year: 2021

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(1)

MALIGNIZAÇÃO DO LÍQUEN PLANO ORAL

Malignancy of Oral Lichen Planus

Dissertação de Revisão Bibliográfica

Mestrado Integrado em Medicina Dentária

Porto, 2020

Eva Escrivães Pontes

(2)

I

Malignização do Líquen Plano Oral

Malignancy of Oral Lichen Planus

 Eva Escrivães Pontes

Contacto Eletrónico: evapontes@hotmail.com

Orientador: Filipe Poças de Almeida Coimbra Professor auxiliar com agregação

Contacto Eletrónico: fcoimbra@fmd.up.pt

Coorientadora: Otília Adelina Pereira Lopes Professora auxiliar convidada

Contacto Eletrónico: olopes@fmd.up.pt

Dissertação de Revisão Bibliográfica apresentada à Faculdade de

Medicina Dentária da Universidade do Porto

(3)

II

«A viagem não acaba nunca. Só os viajantes acabam. E mesmo estes podem prolongar-se em

memória, em lembrança, em narrativa. Quando o visitante sentou na areia da praia e disse “não

tem mais o que ver, saiba que não era assim. O fim de uma viagem é apenas o começo de outra.»

(4)

III

O meu profundo agradecimento

À minha Família,

Pelo apoio incondicional e por fazerem sempre os possíveis para que os meus sonhos sejam alcançáveis.

Aos meus amigos,

Aos de longa data e todos aqueles que tive a oportunidade de conhecer durante esta caminhada.

Ao Prof. Filipe Coimbra e à Prof. Otília Lopes,

Por aceitarem fazer parte da realização deste trabalho e por toda a ajuda prestada.

“A gratidão é o único tesouro dos humildes”

William Shakespeare

(5)

IV

RESUMO

:

Introdução: O Líquen Plano Oral é uma doença inflamatória crónica, auto-imune, que

atinge o epitélio escamoso estratificado, da pele e mucosas e em alguns casos tem potencial de malignização. Na mucosa oral manifesta-se sob a forma de lesões brancas bilaterais e por vezes associando-se a úlceras.

Objetivos: Esta dissertação pretende estudar a possibilidade de malignização do

Líquen Plano Oral.

Materiais e Métodos: Efetuou-se pesquisa bibliográfica através das bases de dados

PubMed ®, Google Académico ®, SciELO ® e Elsevier ®, obedecendo a critérios de inclusão e exclusão. Foram selecionados os artigos publicados nos últimos 12 anos, com informações relevantes face à provável transformação maligna do Líquen. Para completar a pesquisa também se recorreu a livros na área da Patologia Oral.

Desenvolvimento: A Organização Mundial de Saúde considera que o líquen plano oral

tem potencial de malignização. Vários foram os estudos que ao longo dos anos tentaram responder às questões que se colocavam quanto à provável transformação maligna do líquen plano oral. Dada a sua similaridade com outras patologias orais, e a etiologia permanecer desconhecida, o diagnóstico definitivo mostra-se difícil, impedindo uma previsão fidedigna da sua possível malignização.

Conclusão: A literatura não é conclusiva quanto à malignização do líquen plano oral,

mas mesmo que remota essa possibilidade, os pacientes portadores desta doença devem ser acompanhados através de controlos a longo prazo.

Palavras-Chave: “Líquen Plano Oral”, “Malignização do LPO”, “Lesões pré-malignas”,

(6)

V

ABSTRACT

Introduction: Oral Lichen Planus is a chronic and autoimmune inflammatory disease,

which affects the stratified squamous epithelium of the skin and mucous membranes and is characterized by its potential for malignization. It frequently manifests itself in the oral mucosa, in the form of bilateral white lesions and, sometimes, in association with ulcers.

Objectives: This dissertation intends to study the possibility of malignization of Oral

Lichen Planus.

Materials and Methods: During the bibliographic research, PubMed®, Google

Scholar®, SciELO ®and Elsevier® databases were used as a resource, obeying the inclusion and exclusive criteria. Articles published in the last 12 years were selected, with relevant information regarding the probable malignant transformation of lichen. To complete the research, Oral Pathology books were also used.

Discussion: The World Health Organization has defined oral lichen planus as a

potentially malignant condition. Several studies over the years have tried to answer the questions raised about the probable malignant transformation of oral lichen planus. Given its similarity with other oral pathologies and its etiology, which remains unkown, an effective diagnosis proves difficult, thus making it hard to predict the malignancy of the disease.

Conclusion: The literature is not conclusive regarding the malignancy of oral lichen

planus, but even if this possibility is remote, patients with this disease should be followed up in the long term.

Key-words: “oral lichen planus”, “malignancy of OLP”, malignant lesions”,

(7)

VI

ABREVIATURAS

LPO-Líquen Plano Oral LP-Líquen Plano

OMS/WHO- Organização Mundial da Saúde HPV- Vírus do Papiloma Humano

HVC- Vírus da Hepatite C IL-6- Interleucina-6 COX-2- Ciclooxigenase-2 p53- Proteína 53

TNF-α- Fator de Necrose Tumoral

MMPS- Metaloproteinases da matriz p16- Proteína 16

(8)

VII

ÍNDICE

ÍNDICE DE IMAGENS ... VIII

1.INTRODUÇÃO ... 1

2.MATERIAIS E MÉTODOS ... 3

3.DESENVOLVIMENTO ... 4

Terá o LPO potencial de malignização? ... 4

Potencial de Malignização ... 4 Etiologia ... 5 Fatores de Risco ... 6 -1. Infeções ... 6 -2. Tabaco e Álcool ... 7 -3. Dieta ... 7 -4. Localização ... 7 -5. Género e Idade ... 7 -6. Predisposição Genética ... 8

-7. Forma Clínica de LPO ... 8

-8. Terapia Imunossupressora ... 10

Patogénese na base da Malignização ... 11

Dificuldades que surgem em prever o caráter maligno de LPO ... 16

Acompanhamento dos pacientes ... 17

4.CONCLUSÃO ... 19 5.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 20 ANEXOS ... 22 ANEXO 1 ... 23 ANEXO 2 ... 24 ANEXO 3 ... 25 ANEXO 4 ... 26 ANEXO 5 ... 27

(9)

-VIII

ÍNDICE DE IMAGENS

Figura 1- Lesões erosivas na Língua ... - 9 - Figura 2- Imagem histológica LPO erosivo ... - 9 - Figura 3- Microscopia eletrónica de LPO erosivo ... - 10 -

(10)

- 1 -

1.INTRODUÇÃO

Descrito pela primeira vez em 1869 pelo médico Erasmus Wilson, o líquen plano é uma patologia dermatológica crónica mediada pelo sistema imunológico e que de forma frequente afeta a mucosa oral.(1, 2)

Foram vários os estudos populacionais realizados para registar a incidência e a prevalência de LPO em diversas populações e estima-se que afete cerca de 0.5 a 2% da população adulta em geral (1),(3) (4), ao passo que o acometimento em crianças é raro ,

embora existam descrições de casos ocorrendo em crianças.(1), (3), (5) De facto, o LPO é

considerada uma doença da meia idade , afetando pessoas na faixa etária dos 30 a 60 anos, tendo preferência pelo sexo feminino, numa proporção de 2.5:1 em relação ao sexo masculino.(1-4)

Estima-se que cerca de aproximadamente 1% da população possa ter líquen plano cutâneo. Na pele tem preferência pelas superfícies flexoras das extremidades, porém também estão descritos outros locais de envolvimento extra-oral, como a glande do pênis, a mucosa vulvar, unhas e couro cabeludo. (4)

Na mucosa oral, as zonas típicas são: o terço posterior da mucosa jugal, seguida pela gengiva, dorso da língua, mucosa labial e zona vermelha dos lábios, ao passo que o envolvimento do palato e pavimento da boca é raro. Quando se manifesta na mucosa gengival designa-se gengivite descamativa. (5) As lesões orais, manifestam-se sobre a

forma de manchas ou placas brancas bilaterais e por vezes associadas a úlceras. Estão descritas 6 formas diferentes de apresentação: reticular, erosiva, atrófica, tipo placa, papular e bolhosa. (6) As diferentes formas de LPO variam não só apenas nas diferentes

caraterísticas de apresentação, como também variam em intensidade e duração do processo patológico, sendo que podem ocorrer de forma simultânea no mesmo paciente e chegar mesmo a sofrer alteração ao longo do tempo.(1, 6)

Apesar da etiologia e da patogénese da doença permanecerem desconhecidas

(3, 6, 7), acredita-se que na sua origem esteja uma alteração da imunidade celular mediada

por células T. Existem fatores precipitantes exógenos, como infeções vírias e reações de hipersensibilidade assim como precipitantes endógenos, como fatores genéticos, alterações ao nível das proteínas de choque térmico e transtornos psicológicos, o que resulta numa resposta alterada a auto-antigénos. (3, 6)

Como se trata de uma doença cuja causa permanece desconhecida o tratamento é também ele direcionado apenas para o alívio dos sintomas e da inflamação existente nos casos de LPO erosivo, que podem variar de episódios de desconforto a dor intensa. (2, 6, 7) Dispomos de ferramentas terapêuticas farmacológicas

(11)

Malignização do Líquen Plano Oral

- 2 -

clássicas, onde os corticoides tópicos surgem como a primeira linha de tratamento, mas existem ainda outras modalidades de tratamento como a cirurgia convencional e a fototerapia. (3, 6)

A Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1978 considerou que o líquen plano é uma condição potencialmente maligna (8) facilitando a instalação de cancro oral,

tendo os seus portadores risco acrescido de desenvolverem carcinoma epidermóide oral.(9)

O carcinoma epidermóide oral é uma neoplasia agressiva e invasiva de origem epitelial que representa o 11º tumor sólido mais prevalente no mundo (10) e constitui

cerca de 92 a 95% de todos os cancros orais podendo ser precedidos de lesões com potencial de malignização. (11)

Este trabalho resulta não só da necessidade de o profissional de saúde reconhecer os primeiros sinais de carcinoma oral nas lesões orais de LPO, como também da possibilidade de efetuar um diagnóstico precocemente, permitindo um melhor prognóstico da doença.

Com a realização deste trabalho, pretende-se:

 abordar a malignização do LPO, destacando a etiologia e patogénese na base da malignização

saber se existe uma forma clínica mais propícia à malignização conhecer o papel da inflamação e da imunidade no LPO conhecer as dificuldades em definir o caráter maligno do LPO  realçar a necessidade de acompanhamento dos pacientes portadores desta patologia.

(12)

- 3 -

2.MATERIAIS E MÉTODOS

Foi feita pesquisa bibliográfica nos motores de busca Pubmed®, Google Académico®, SciELO ® e Elsevier®.

Recorreu-se também à leitura de alguns livros na área da Medicina Oral e da Patologia Oral e foram consultadas algumas revistas internacionais.

Durante a pesquisa e seleção de artigos obedeceu-se a um conjunto de critérios de inclusão e exclusão: os artigos foram selecionados consoante idade cronológica de 2008 até ao presente, nos idiomas de Português e Inglês e que abordavam o objetivo do trabalho. Foram excluídos todos os artigos que não se apresentavam nos idiomas referidos anteriormente, que não se incluíam no espaço cronológico e que não estavam disponíveis de forma integral.

Como palavras-chave utilizou-se: Líquen Plano Oral, malignização do LPO, lesões pré-malignas, condições pré-malignas, imunidade e cancro oral.

Foram selecionadas no total 38 referências que se mostraram pertinentes para a realização desta revisão bibliográfica.

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Malignização do Líquen Plano Oral

- 4 -

3.DESENVOLVIMENTO

Terá o LPO potencial de malignização?

As primeiras descrições da transformação maligna do líquen plano oral datam do ano de 1910, mas até hoje são vários os estudos que tentam abordar este tema.(1, 12, 13)

Vários investigadores através de estudos realizados tentaram chegar à taxa de transformação maligna do LPO. ( ver anexo 1) Apesar de não existir consenso, estudos utilizando critérios rigorosos indicam que andará próximo dos 2%.(1, 3, 14)

Alguns autores referem que o líquen não tem predisposição para malignizar e que as lesões que desenvolveram malignidade não se tratavam de líquen, mas sim de erros de diagnóstico na distinção entre líquen e lesões displásicas. (2, 12)

Van der Meij et al, 2003, após estudo sobre a transformação maligna do LPO, chegaram à conclusão que a transformação maligna faz parte do processo normal da doença ou pode ser causada por fatores de risco desconhecidos. (12)

Contudo, alguns estudos mostraram que pacientes com LPO possuem um risco significativamente superior de desenvolver carcinoma de células escamosas. (15)

Potencial de Malignização

Na tentativa de compreender melhor o caráter da transformação maligna do LPO, tentou-se chegar à etiologia na base da malignização do LPO.

O micro-ambiente tumoral surge como uma caraterística típica dos tumores, fornecendo este, comunicação e interação intercelular entre vários tipos celulares distintos. Acredita-se que um ambiente hipóxico, inflamatório, imune e ácido estejam na base do processo de transformação maligna. (16)

Dar-se-á destaque ao papel da inflamação e da imunidade celular na transformação maligna do LPO.

(14)

- 5 -

Etiologia

Papel da inflamação

O LPO é uma desordem inflamatória crónica mediada por células T, que se carateriza histologicamente por um infiltrado linfocítico intenso, rompimento da membrana basal e degeneração dos queratinócitos originando corpos de Civatte, paraqueratose e acantose. Estudos recentes consideram que as células envolvidas no processo inflamatório crónico da doença podem ser responsáveis pela malignidade. (17)

A associação da inflamação à cancerização surgiu pela primeira vez no século XIX, com base em observações que verificaram que os tumores têm maior incidência em locais de inflamação crónica e que as células inflamatórias estão presentes nos tecidos tumorais. (18)

As evidências sugerem que as células inflamatórias e as citocinas encontradas nos tecidos que circundam os tumores contribuem para o seu desenvolvimento apesar da resposta anti-tumoral do hospedeiro, o que evidencia um risco aumentado para carcinogénese em presença de condições inflamatórias crónicas tecidulares. (10) Desde

então, considera-se que, a inflamação crónica desempenha um papel importante na transformação maligna. (18)

A inflamação crónica tem vindo a ser associada a vários tipos de cancros e acredita-se que a transformação maligna do LP esteja relacionada a um conjunto de estímulos moleculares originados no infiltrado inflamatório. (12) (18)

De facto, as alterações provocadas pelo processo inflamatório podem causar alterações no epitélio, tornando o epitélio mais sensível a agentes carcinogéneos, desencadeando alterações que favorecem a transformação maligna.(19)

O infiltrado inflamatório pode causar stress oxidativo e levar à libertação de substâncias inflamatórias, citocinas (14), se se tornar crónico, esses fatores inflamatórios

podem induzir a proliferação celular e promover a ativação de oncogenes e inativar genes supressores tumorais, favorecendo o processo de desenvolvimento maligno. (20)

Esses mediadores inflamatórios geram um micro-ambiente que quando estabelecido leva a interações recíprocas entre as células tumorais em evolução e as células do estroma, contribuindo assim para a proliferação de células tumorais e consequente progressão tumoral.(20) É isso que se pensa ocorrer nas lesões de LPO que se tornam

posteriormente malignas, em que um micro-ambiente inflamatório fornece sinais que ativam fatores de transcrição que promovem proliferação e longevidade das células afetadas , assim como angiogénese e metástase.(20)

(15)

Malignização do Líquen Plano Oral

- 6 -

Fatores de Risco

A mucosa oral encontra-se exposta à ação de vários fatores ambientais internos, bem como externos, que provocam stress inflamatório, que torna a mucosa vulnerável a processos infeciosos e inflamatórios, como aqueles presentes na génese do carcinoma oral.(21)

Associaram-se vários fatores como infeções, dieta, tabaco e álcool, a localização, a idade avançada, a predisposição genética, a forma clínica de LPO e o papel da terapia baseada na imunossupressão como fatores predisponentes à contínua inflamação. (17) Contudo, os mecanismos pelos quais estes fatores atuam no processo

de génese do cancro não são totalmente claros.(21)

1. Infeções

- Candida Albicans

A literatura refere a possibilidade de superinfeção por Candida Albicans nas lesões de LPO, quer no diagnóstico inicial, quer em consequência do tratamento imunossupressor com corticóides.(22)

Apesar de ainda não ser totalmente clara a ligação entre este fungo e a ocorrência de carcinoma, vários são os aspetos que apontam para essa associação. De facto, o fungo oportunista Candida Albicans consegue colonizar e penetrar no epitélio e é capaz de produzir substâncias cancerígenas, como é o caso de N- nitrosamina, para além de ter a capacidade de gerar inflamação crónica que predispõe à evolução maligna.(15, 22)

- HPV

O vírus do papiloma humano (HPV), sobretudo o HPV16, surge como um dos principais fatores de risco para desenvolvimento de cancro da cabeça e pescoço e recentemente tem vindo a ser associado ao desenvolvimento de carcinoma das células escamosas.(23)

Acredita-se que o HPV esteja relacionado à expressão de proteínas oncogénicas que inativam genes oncossupressores, inibem apoptose e contrastam a senescência celular.(22)

Estudos realizados apontam que o epitélio do LPO é propenso a infeção pelo HPV, contudo, são necessários mais estudos para esclarecer a relação entre a malignidade no LPO e infeção por HPV .(22-24)

(16)

- 7 -

No que toca à infeção pelo vírus da hepatite C (HCV), os estudos realizados não mostram ação direta deste vírus na transformação maligna do LPO, contudo existem dados que o relacionam à patogénese da LPO.(22)

2. Tabaco e Álcool

Encontra-se bem documentado que o tabaco pode influenciar a malignização, uma vez que aumenta a expressão do fator de transição mesenquimal-epitelial (c-Met).

(25)

Também o álcool aumenta o risco de malignidade do LPO ao aumentar a permeabilidade da mucosa oral, causando atrofia epitelial e permitindo deste modo a penetração de agentes cancerígenos. (25)

3. Dieta

Alguns estudos referem que o padrão alimentar também pode ter influência na transformação maligna das lesões. Uma dieta rica em fruta, vegetais e carnes magras pode reduzir o risco de desenvolvimento de cancro, ao passo que uma alimentação à base de fritos, carnes gordas e gorduras saturadas pode aumentar a probabilidade de cancro. (26)

Nos pacientes portadores de LPO, devido aos sintomas provocados pelas lesões, verifica-se um menor consumo de frutas, sobretudo cítricas, sendo que alguns autores apontam que esta pode ser também uma causa do início da malignização. (12, 26)

4. Localização

Também a localização foi alvo de inúmeros estudos relacionados com a malignização, sendo que alguns autores apontam a língua como o local mais comum para aparecimento de cancro oral, ao passo que outros autores referem que lábios, gengiva e linha média do palato são mais propícios a malignização.(15, 26)

5. Género e Idade

Quanto ao género, parece haver consenso que as mulheres apresentam mais possibilidades de desenvolvimento maligno, sobretudo em faixas etárias compreendidas entre a 6º e 7º décadas de vida. (1, 12, 14, 15, 27)

(17)

Malignização do Líquen Plano Oral

- 8 -

6. Predisposição Genética

A transformação maligna das lesões potencialmente malignas também tem sido associada a uma certa predisposição genética. É provável que esta, combinada com a ativação crónica de longa data de fatores relacionados à inflamação tornem o processo de iniciação e progressão da carcinogénese mais fácil. (28)

Ou seja, os gatilhos da mutagénese, que podem ser de origem endógena ou exógena em células epiteliais têm menor probabilidade de provocar apoptose nas células e maior probabilidade de transformação maligna.(28)

7. Forma Clínica de LPO

Como referido, o líquen plano oral manifesta-se, com mais frequência nas formas reticular ou erosiva, contudo, mais raramente também podem surgir outras formas de apresentação, tais como : forma papular, bolhosa, em placa e a forma atrófica.(1, 5, 29)

A forma reticular carateriza-se pelo conjunto de linhas brancas entrelaçadas, que também são denominadas por estrias de Wickham, apresentam um padrão bilateral e simétrico e geralmente são assintomáticas. Por outro lado, as formas erosivas são sintomáticas e bastante dolorosas para o paciente e caraterizam-se por áreas eritematosas, atróficas com uma ulceração central e na periferia destas, existem finas estrias brancas associadas a eritema. O líquen plano em placa assemelha-se à Leucoplasia Oral e é descrito como placas esbranquiçadas que apresentam uma distribuição multifocal. Já o Líquen Plano Atrófico ou também designado de eritematoso carateriza-se por lesões avermelhadas com estrias brancas caraterísticas da forma reticular, circundadas por uma zona eritematosa que quando atinge a mucosa gengival, produz uma distribuição em faixa com perda de queratina e diminuição da espessura do epitélio que se designa gengivite descamativa. Na variante bolhosa, manifesta-se pela presença de vesículas ou bolhas de vários tamanhos com tendência à rutura e consequente formação de úlcera dolorosa. A forma papular é caraterizada por pequenas pápulas brancas que podem ir de 0.5mm a 1.0mm com estriado fino na sua periferia. (1, 5, 6, 9)

Alguns investigadores indicam que a classificação da forma clinica de LPO é um fator importante para programar o acompanhamento e necessidade de modificação de fatores que possam levar à transformação das caraterísticas clínicas do LPO.(30)

Embora seja bastante controverso, alguns estudos apontaram as lesões eritematosas e erosivas como as mais propícias de transformação maligna, contudo alguns autores indicam que a forma atrófica também tem alguma predisposição.

(18)

- 9 - mais comum de transformação maligna.(3, 26)

Um estudo realizado aponta que apesar da taxa de transformação maligna em pacientes com LPO ser baixa, dos pacientes que desenvolveram carcinoma de células escamosas a partir de lesões de LPO, cerca de 71.4% tinham lesões erosivas. (27)

De facto, acredita-se que as formas erosivas de LPO possuem caraterísticas que o tornam mais suscetível à transformação maligna, nomeadamente a mucosa é mais vulnerável aos efeitos de danos internos ou externos, como inflamação ou trauma, resultando em taxas mais altas de malignização. (30)

Figura 1- Lesões erosivas na Língua

Fonte: Neville, BW et al. (2009) (Adaptado, sem autorização dos autores)(4)

Fonte: Rom J Morphol Embryol (2018) ( Adaptado,

sem autorização dos autores) (21)

(19)

Malignização do Líquen Plano Oral

- 10 -

Ao analisar as imagens histológicas do LPO erosivo (figura 3) destaca-se um conjunto de caraterísticas típicas: degeneração hidrópica da camada basal-corpos de Civatte, uma acantose com formação de invaginações designadas “dentes de serra”, descontinuidade hipertrófica da camada granulosa, hiperqueratose e infiltrado em banda de linfócitos. (21)

Fonte Rom J Morphol Embryol (2018) ( Adaptado, sem

autorização dos autores) (21)

Ao observar cortes de microscopia eletrónica de lesões de LPO erosivo é possível observar desmossomas e hemidesmossomas com desorganização estrutural e descontinuidade ao nível da membrana basal. Estas duas alterações estruturais demonstram a presença de displasia epitelial, que por sua vez, está na base das lesões potencialmente malignas e revelam a tendência para a transformação maligna.(21)

8. Terapia Imunossupressora

Como referido, dado ser uma doença imunológica, a terapia preconizada é imunossupressora, desempenhando os corticóides, nomeadamente por via tópica, uma vez que formas sistémicas estão apontadas como relacionadas a efeitos adversos graves, a primeira linha de tratamento.(3)

De facto, os corticóides administrados em doses terapêuticas apresentam-se como poderosos anti-inflamatórios, modeladores imunológicos e com potente ação supressora. O seu mecanismo de ação reside numa diminuição no número de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos, num aumento do número de neutrófilos devido a perda da capacidade de migração, numa diminuição da síntese de colagénio, numa inibição na produção de interleucinas, numa diminuição da atividade da fosfolipase A que leva a uma redução da produção de prostaglandinas, leucotrienos e outros derivados do ácido araquidónico responsáveis pela atividade quimiotática e pró-inflamatória e por fim, a expressão da ciclooxigenase é diminuída, resultando na

Figura 3- Microscopia eletrónica de LPO erosivo

(20)

- 11 - inflamatórios.(31)

Vários estudos têm sido feitos no sentido de avaliar o possível efeito da terapia imunossupressora na transformação maligna do LPO, mas este é um tema que ainda não se encontra totalmente esclarecido e gera grande controvérsia.(31)

Apesar de os agentes imunossupressores serem amplamente utilizados no tratamento das lesões de LPO e se acreditar, evitar a progressão das lesões de LPO, teoricamente alguns estudos apontam que também são capazes de tornar os pacientes mais suscetíveis a transformação maligna. (1, 12, 31)

Na verdade, existem poucas informações acerca dos efeitos do tratamento a longo prazo com corticóides relativamente ao seu potencial maligno, uma vez que, se por um lado as terapias imunossupressoras são benéficas para o tratamento do LPO, por outro podem diminuir a resposta anti-tumoral do paciente e assim aumentar o risco de cancro oral. A base da terapia imunossupressora consiste em induzir a apoptose das células T ao mesmo tempo que inibe a apoptose das células não linfóides e, se por um lado, implica a reversão de alguns processos patológicos na base da patogénese da doença, por outro lado existem estudos que referem que a inibição do sistema imunológico desencadeia um risco de aumento do potencial de malignidade.(3)

Dado o caráter recorrente desta doença, considera-se que a manutenção com doses mínimas de corticóides pode inibir o processo inflamatório crónico presente no LPO e assim impedir a progressão maligna da doença ao passo que, a interrupção do tratamento poderia levar ao aumento da inflamação e ao desenvolvimento e progressão para carcinoma.(31)

Patogénese na base da Malignização

O desenvolvimento do carcinoma epidermóide oral passa por um processo que reside em varias etapas, no qual as células epiteliais sofrem transformações provocadas por carcinogéneos, desenvolvendo-se pré-neoplasias e transformando-se posteriormente em células tumorais devido a acumulação de várias alterações moleculares e epigenéticas. (21, 31)

Algumas moléculas e radicais geradas por células inflamatórias podem atuar como agentes mutagénicos interferindo com mecanismos de regulação importantes das células, como a apoptose, proliferação celular, entre outros.(12)

Pesquisas recentes indicam que na base do processo maligno do LPO está o aumento da proliferação de células na camada basal sobe a influência de mediadores libertados durante o processo inflamatório, ao mesmo tempo que ocorre a inibição da apoptose.(31)

(21)

Malignização do Líquen Plano Oral

- 12 - Células que interferem no processo de Inflamação:

 macrófagos

Os macrófagos são a primeira linha de defesa do organismo e atuam contra substâncias patogénicas, além de contribuírem para ativação dos linfócitos T. Sabe-se que a citotoxicidade contra muitos patogénicos, embora possa ter efeitos benéficos, pode ser responsável pela progressão da doença e a transformação maligna das células epiteliais. (31)

De facto, alguns estudos mostraram que a inibição da migração de macrófagos juntamente com a inibição da quimiocina que regula a ativação normal, a expressão e secreção dos macrófagos, ao ser libertada pelo infiltrado inflamatório pode levar a efeitos apoptóticos nas células epiteliais.(18)

 Mastócitos

Foi observado um aumento significativo do número de mastócitos em desgranulação nas lesões de LPO, para além de serem libertadas citocinas e quimiocinas durante a desgranulação dos mastócitos que vão influenciar a cronicidade da doença, por outro lado também se tem verificado que os mastócitos contribuem para o crescimento do tumor.(31)

 Linfócitos e resposta imune

Nos tumores relacionados com a inflamação tem se vindo a verificar associações à supressão da imunidade celular e predominância da imunidade humoral.(31)

 Citocinas

As citocinas são proteínas que desempenham um papel no início e manutenção da inflamação e resposta imune, bem como na comunicação entre células. Acredita-se que estas podem influenciar a sobrevivência, crescimento, proliferação e diferenciação das células.(31)

Estudos indicam que estas, podem participar na transformação celular aquando de um processo crónico, contribuindo para aumento da mutação e consequentemente progredir para malignidade. (16, 32)

Um estudo recente mostrou que as interações das citocinas e/ou das células imunes são importantes para a regulação imune e concluíram que há tendência para a supressão imunológica durante a progressão de doença inflamatória mucocutânea e cancro.(10)

(22)

- 13 -

Estas promovem o crescimento, invasão e metástase do tumor.(31)

A interleucina-6 (IL-6) é uma citocina multifuncional envolvida no registo imune, inflamação, hematopoiese e oncogénese. Estudos realizados mostraram que pacientes com LPO apresentam níveis elevados de IL-6 e que, a superprodução de IL-6 promove início do tumor ao causar alterações de hipermetilação no DNA, levando a alterações epigenéticas na expressão génica do carcinoma de células escamosas.(16)

 ciclooxigenase-2

Estímulos inflamatórios levam à ativação de vias de sinalização, como é o caso da ciclooxigenase (COX), que possui duas isoformas, a COX1, importante na manutenção da hemóstase e a COX2, que é induzida por moléculas inflamatórias, fatores de crescimento ou hormonais e por isso em condições normais , praticamente não é expressa nos tecidos.(32)

Estudos recentes indicam que a COX2 por inibir a apoptose, estimular a angiogênese e induzir imunossupressão, participa no processo de carcinogénese. Quando presente nas lesões de LPO expressa a gravidade da doença e pode representar um risco de transformação maligna.(20, 32, 33)

Mecanismos envolvidos com o processo de apoptose

Estudos indicam que o número de células epiteliais submetidas a apoptose é consideravelmente superior nos locais afetados pelo LPO relativamente ao epitélio normal.(2)

Neste sentido, tem-se estudado o papel dos marcadores relacionados com a apoptose na transformação maligna.

 p53

A p53 é uma proteína supressora tumoral que regula o ciclo celular e é responsável pela integridade do genoma. Esta, é um mecanismo de proteção sendo ativada para estimular o reparo do DNA e a apoptose das células condenadas. (26)

Estudos indicam que para o desenvolvimento maligno é essencial a alteração na expressão desta proteína, sendo um marcador importante na previsão maligna das lesões orais.(30)

Vários investigadores observaram que a p53 encontrava-se significativamente super-expressa no epitélio afetado pelo LPO em relação ao epitélio normal. (18)

Alta expressão desta proteína é útil para identificar as lesões de LPO com grande tendência para padrões agressivos da doença, assim como para o desenvolvimento de carcinoma epidermóide oral. (26)

(23)

Malignização do Líquen Plano Oral

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Muitos investigadores estudaram a expressão da p53 nas lesões de LPO tendo-se verificado valores que variam dos 18% aos 100%, não tendo-sendo conhecido ainda o mecanismo que leva à expressão excessiva da p53.(30)

A expressão da p53 também se verificou diferente em relação às formas clinicas de LPO, tendo-se verificado uma expressão maior desta proteína nas formas erosivas da doença, motivo este devido à maior taxa de transformação maligna nestas formas da doença.(30)

 BCL-2/BAX

O BCl-2 é um inibidor da apoptose e o BAX, também membro da família do BCL-2 participa na indução da apoptose dos queratinócitos.(32)

Estudos realizados verificaram um aumento da expressão de BCL-2 e de BAX nas lesões de LPO, o que sugerem alterações na apoptose e consequentemente, envolvidos no mecanismo de carcinogénese.(32)

 Fator de Necrose Tumoral (TNF-α)

O TNF-α encontra-se envolvido na patogénese de muitas doenças cancerígenas, auto-imunes e inflamatórias e a sua super-expressão tem sido demonstrada nas lesões de LPO, sobretudo nas formas erosivas, demonstrando o risco de progressão para cancro invasivo. (16)

Mecanismos envolvidos na remodelação dos tecidos

 Metaloproteinases da matriz (MMPs)

As MMPs são endopeptídases dependentes de zinco cuja principal função é a digestão das porções da membrana basal e matriz extracelular.

Foi demonstrado que nas lesões erosivas, os níveis de MMPs são superiores ao das formas reticulares e que o papel das MMPs no LPO está relacionado à presença de inflamação e apoptose. (26)

 Telomerase

A telomerase é uma enzima, uma ribonucleoproteína, que sintetiza telómeros e que atua na replicação final, permitindo que as células se proliferem indefinidamente, estando associada à malignidade, funcionado como um fator prognóstico de lesões malignas. (26)

Estudos realizados demonstraram uma atividade mais alta da telomerase nos casos de LPO erosivo, associando-se assim, uma maior atividade da telomerase nos casos de proliferação e inflamação das lesões. (26)

(24)

- 15 -  p16

A p16 ,p21 e p27 são proteínas supressoras de tumores importantes e as cinases dependentes de ciclina também atuam na regulação do ciclo celular.(32)

A p16 ao interferir no complexo ciclina D-cdk4-cdk6 inibe o ciclo celular e quando existe uma diminuição da sua expressão encontra-se associada a neoplasias, já níveis elevados encontram-se nas células senescentes, sugerindo o papel da p16 na senescência celular e prevenção da transformação maligna.(32)

Uma alteração no locus 9p21 resulta na alteração da expressão da p16 o que é considerado um evento inicial no desenvolvimento de carcinomas orais. (8, 23)

Estudos realizados demonstraram aumento da sua expressão nas lesões de LPO, o que indica que a sua expressão é influenciada pela presença de inflamação. (32)

Já outros estudos indicam que a positividade da p16 para o LPO pode não justificar o risco de transformação maligna, não servindo como marcador para deteção precoce de carcinoma oral.(34)

 ki-67

O ki-67 é um antígeno nuclear correlacionado com proliferação celular, preditor de metástase e indicador do prognóstico e recorrência do carcinoma epidermóide oral.

(8)

Estudos realizados indicam uma correlação entre a expressão de ki-67 e o grau histológico das lesões orais potencialmente malignas e malignas, surgindo assim como uma medida indireta do risco de transformação maligna e de classificação histológica.(8)

 IMC1

A IMC1 desempenha um papel na renovação das células tronco e o aumento da sua expressão esta relacionado a displasia celular, que é a base da carcinogénese.(32)

Estudos realizados verificaram que o aumento do IMC1 em conjunto com a diminuição do p16 esta relacionado as taxas de sobrevivência e recorrência de carcinoma, uma vez que parece que o aumento de IMC1 tem efeito inibitório sobre a p16.(32)

O aumento da expressão de IMC1 foi encontrado nas lesões orais potencialmente malignas, demonstrando vários graus de displasia, reforçando a ideia de que é expresso no início do processo de carcinogénese. (32)

(25)

Malignização do Líquen Plano Oral

- 16 - Proteínas de adesão intercelular

 caderina-E

As caderinas transmembranares são proteínas envolvidas nos processos de adesão e diferenciação celular e a sua redução da expressão está associada à perda de caraterísticas das células epiteliais .(32)

A caderina-E inibe a progressão do tumor e a sua expressão alterada encontra-se associada ao deencontra-senvolvimento de várias neoplasias, mas apesar de alguns autores revelarem que nas lesões de LPO a caderina-E está relacionada com a destruição da camada basal e migração das células T, não existem estudos que comprovem o seu papel no desenvolvimento maligno do LPO.(32)

Dificuldades que surgem em prever o caráter maligno de LPO

Vários estudos realizados apontam que as dificuldades em prever a malignização do LPO surgem devido a erros baseados no diagnóstico. (5, 25)

Em alguns trabalhos, o diagnóstico de LPO foi apenas baseado

nas observações clínicas, sem confirmação histopatológica (5, 29)

Apesar de alguns investigadores acharem suficientes os aspetos clínicos caraterísticos da patologia, como simetria e distribuição bilateral para um correto diagnóstico, sobretudo quando se trata de lesões cutâneas clássicas, o estudo histopatológico deve ser realizado.(1, 12)

A academia Americana de Patologia Oral e Maxilofacial em 2016 enfatizou que o diagnóstico de LPO deve ser sempre baseado em critérios clínicos e histopatológicos. (25, 29)

 Muitas patologias podem apresentar caraterísticas semelhantes às do LPO

Para além de existirem outras patologias que se assemelham clínica e histologicamente ao LPO, muitas caraterísticas microscópicas observadas no LPO não são específicas para LPO, podendo estar presentes noutras doenças.(29)

Neste sentido, torna-se importante fazer o despiste de patologias que fazem diagnóstico diferencial com as lesões de LPO (ver anexo 2).

Dificuldades no diagnóstico clínico surgem também, nos casos com infeção oportunista por Candida Albicans, uma vez que esta infeção fúngica pode alterar o aspeto caraterístico do padrão Reticular, que é patognomónico para esta patologia. (5)

 Não existem critérios de diagnóstico para o LPO amplamente aceites (5, 12, 19)

(26)

- 17 -

histológicas que caraterizam o LPO. (3, 29, 31) Contudo, a proposta inicial da OMS não

tinha em conta a distinção entre as lesões de LPO e as lesões liquenóides, levando à necessidade de alterações aos critérios inicialmente propostos, surgindo os critérios modificados da OMS, em 2003. Em 2016, a Academia Americana de Patologia Oral e Maxilofacial baseado no conhecimento atual, publicou um conjunto de caraterísticas que considera ideais para o diagnóstico do LPO. (29) (ver anexo 3)

De facto, apesar de existirem critérios propostos, a aplicação de critérios para diagnóstico de LPO parece variar entre estudos e entre investigadores, não assegurando a validade dos resultados que investigam a transformação maligna do LPO .(29, 35)

Acresce ainda, a dificuldade em chegar a um consenso no que toca ao diagnóstico devido à variedade de caraterísticas apresentadas pelo LPO, uma vez que podem variar consoante a forma e localização, em que estágio a doença se encontra e pela terapia ao qual foi sujeita.(29)

Acompanhamento dos pacientes

Apesar de remota e não totalmente esclarecida, possível transformação maligna do LPO, estas lesões merecem a especial atenção por parte dos médicos dentistas, o que implica uma monitorização a longo prazo destes doentes.(2, 35)

Aos pacientes que apresentem lesões erosivas ou ulceradas, é recomendado que sejam feitas consultas de controlo a cada 2 a 3 meses, ao passo que os portadores de lesões reticulares devem ser acompanhados anualmente. (36)

Contudo, os pacientes devem ser informados sobre o risco de possível malignização e sensibilizados da importância das consultas periódicas, mesmo tratando-se de lesões assintomáticas.(37)

Apesar de se ter constatado que as caraterísticas histológicas de displasia não são exclusivamente pré-malignas, uma vez que mudanças no padrão histológico podem ocorrer em reação a estímulos crónicos de baixa intensidade (5) , recomenda-se

que os pacientes que possuem lesões displásicas deverão ser examinados com mais frequência, a cada 2 a 3 meses. (23, 36)

De facto, os pacientes portadores destas lesões deverão ter um controlo rigoroso, não só para avaliar a remissão dos sintomas e a eficácia do tratamento a realizar, mas também para uma deteção precoce da progressão maligna.(36)

Cabe ao médico dentista nas consultas de controlo verificar se não existem indícios de transformação maligna e caso suspeite de alguma alteração poderá realizar uma ou mais biópsias e reduzir o período entre consultas.(5, 37)

(27)

Malignização do Líquen Plano Oral

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É importante que os médicos dentistas saibam reconhecer os primeiros indícios de transformação maligna para carcinoma oral, para que possam assim detetar mais precocemente e permitir um melhor prognóstico, para além de que devem instruir os pacientes a relatar qualquer alteração na condição apresentada. (2, 25)

Ao paciente é pedido que implemente hábitos de higiene oral apropriados, que tenha atenção à sua dieta, devendo evitar alimentos ácidos, apimentados ou muito condimentados. Para além disso, é fundamental transmitir ao paciente que deverá adotar um estilo de vida saudável, tentado alcançar uma qualidade de vida onde evite situações de stress e ansiedade, uma vez que se acredita que episódios de ansiedade estejam associados a episódios mais intensos da doença.(35)

O acompanhamento dos pacientes portadores de LPO envolve uma ação multidisciplinar em que o médico dentista necessita da colaboração do paciente para seguir as suas recomendações, mas também em muitos casos da ação conjunta com o dermatologista, caso apresente lesões cutâneas e por vezes de um psicólogo, uma vez que a cronicidade da doença e provável transformação maligna podem levar a que os pacientes necessitem de ajuda para controlar ansiedade e stress.(35)

(28)

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4.CONCLUSÃO

O LPO é um distúrbio imunológico que se manifesta por lesões orais e cutâneas que tem sido alvo de diversos estudos na área da Patologia Oral, sobretudo no que toca ao seu potencial de transformação maligna.

Apesar de ainda existirem muitos mitos por resolver em relação à provável malignização do LPO, não havendo respostas claras na literatura, é unânime que apresenta algum risco de transformação maligna, embora seja baixo.

A inflamação crónica surge como o principal fator para transformação maligna ao promover a proliferação celular e induzir danos no DNA que levam à libertação de mediadores inflamatórios que em contacto com as células criam um micro-ambiente que favorece a angiogénese, o crescimento do tumor e metástase ao mesmo tempo que ocorre uma supressão imunológica.

Acredita-se que a etiologia na base da malignização do LPO seja a mesma do carcinoma de células escamosas, merecendo assim especial atenção o tabaco, o álcool e as infeções víricas.

Apesar de a maioria dos estudos abordar o Líquen Plano erosivo como a forma de LPO mais propícia a desenvolvimento maligno devido às suas caraterísticas típicas, nomeadamente a nível do epitélio que o tornam mais vulnerável a agentes externos e mutagénicos, são necessários mais estudos que foquem o que está na base do processo maligno das lesões erosivas.

Em relação à terapia imunossupressora com corticóides, sobretudo tópicos, acredita-se que estes desempenham um papel importante ao inibirem os processos inflamatórios crónicos presentes no LPO. Não existe assim, na literatura dados suficientes que apoiem o papel da terapia imunossupressora a longo prazo no desenvolvimento maligno.

A dúvida em relação à provável transformação maligna do LPO mantém-se. Na verdade, o facto da etiologia do LPO permanecer desconhecida, a falta de critérios de diagnóstico precisos e concretos, assim como a falta de meios auxiliares de diagnóstico que permitam um diagnóstico mais fidedigno e permitam a exclusão de patologias semelhantes, levam a que, para já, não haja forma de prever a transformação maligna do LPO.

Contudo, é consensual que os pacientes portadores de LPO devem ser regularmente observados pelo seu médico dentista para vigilância e monitorização, mas também para uma deteção precoce de alterações que possam indiciar um desenvolvimento maligno.

(29)

Malignização do Líquen Plano Oral

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5.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Malignização do Líquen Plano Oral

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ANEXO 1

Tabela I- Taxa de transformação maligna (%) descrita por diferentes autores Fonte:Fitzpatrick,S.G et al.(2014) (Adaptado, sem autorização dos autores) (14)

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Malignização do Líquen Plano Oral

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ANEXO 2

Tabela II- Diagnósticos diferenciais de LPO

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ANEXO 3

Tabela III- Critérios de diagnóstico da OMS, critérios modificados da OMS e critérios

propostos pela Academia Americana de Patologia Oral e Maxilofacial

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Referências

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