Atualização em Disormonogênese Tireoidiana. R3 Endocrinologia Thayse Lozovoy Orientadora Dra Gisah Amaral de Carvalho

Atualização em

Disormonogênese Tireoidiana

R3 Endocrinologia

Thayse Lozovoy

Orientadora

Roteiro de Aula

•

INTRODUÇÃO

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano • Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase - DUOX - Tireoglobulina - Desalogenase • Casuística da UEP • Mensagens finais

Introdução

•

Hipotireoidismo congênito (HC) é definido como

hipotireoidismo presente no nascimento e pode resultar

em grave atraso no desenvolvimento físico e neurológico

se não adequadamente tratado;

•

Inicialmente descrito por Thomas Curling em 1850.

•

Incidência 1:3000 – 1:4000 recém nascidos;

Curr Opin Pediatr 2011; 23(4): 421-428

•

Teste do pezinho: Hipotireoidismo Congênito,

Fenilcetonúria, Fibrose Cística, Anemia Falciforme e

hemoglobinopatias.

Roteiro de Aula

• Introdução

•

Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano • Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase - DUOX - Tireoglobulina - Desalogenase • Casuística da UEP • Mensagens finais

Epidemiologia

• HC é a endocrinopatia mais comum na infância e uma causa de

retardo mental evitável.

Curr Opin Pediatr 2011, 23(4): 421-428

• A causa mais comum de HC é disgenesia tireoidiana (85 – 90%).

Epidemiologia

• A DISGENESIA TIREOIDIANA ocorre geralmente de forma

esporádica, somente 2% dos casos apresentam caráter familiar.

• Tipicamente, os defeitos que causam DISORMONOGÊNESE

apresentam herança autossômica recessiva.

Arq Bras Endocrinol Metab 2004, vol 48 (1) J Med Genet 2005, 42: 379-389

• Somente 5 a 15% dos RN apresentam alguma manifestação

clínica ao nascer;

• As manifestações clínicas são semelhantes nos pacientes

com HC por disgenesia tireoidiana ou disormonogênse,

exceto pela tendência a desenvolvimento de bócio presentes nos pacientes com disormonogênese;

• O bócio pode não estar presente ao nascimento e pode se

desenvolver ao longo dos anos;

LaFranchi, 1999; Fisher; Grueters, 2008 Krude et al. 2000

• Em crianças com HC devido a disormonogênese, tem-se

observado um maior risco de desenvolvimento de nódulos na tireóide.

Roteiro de Aula

• Introdução

• Epidemiologia

•

Síntese do hormônio tireoidiano

• Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase - DUOX - Tireoglobulina - Desalogenase • Casuística da UEP • Mensagens finais

• A síntese do hormônio tireoidiano depende:

- Desenvolvimento normal da glândula; - Eixo Hipotálamo – Hipófise – Tireóide; - Ingestão adequada de iodo.

Defeitos Genéticos no Hipotireoidismo

Congênito

- Deficiência combinada dos hormônios hipofisários. • Resistência ao TSH: - Receptor de TSH; - Subunidade Gsα. • Disormonogênese: - NIS; - Pendrina; - TPO; - TG; - DUOX2; - Dealogenase.

Roteiro de Aula

• Introdução

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano

•

Disormonogênese

- NIS

Symporter Na+/I- (NIS)

• NIS (gene: SLC5A5): glicoproteína de 13 domínios

transmembrana localizada na membrana basolateral da célula folicular tireoidiana;

• Locus: 19p13.2;

• Expresso na tireóide, mama, estômago, pâncreas,

glândulas salivares, plexo coroide, cólon e ovário.

S M Park J Med Genet 2005

• Mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas

associadas a diminuição da captação de iodo;

• Pelo menos 12 mutações na NIS causadoras de defeito no

transpote de iodeto foram identificadas, sendo que seis delas (226delH, T354P, G395R, Q267E, A543E e V59E) são as mais estudadas.

Symporter Na+/I- (NIS)

• Bócio difuso ou nodular;

• Hipotireoidismo – gravidade variável;

• Cintilografia revela captação de iodo radioativo (RAIU)

reduzida ou ausente;

• Razão de iodo radioativo saliva/plasma diminuída; • Níveis diminuídos de T3 e T4;

• Níveis aumentados de TSH;

• Tratamento com iodo pode melhorar a função

tireoidiana em pacientes com atividade residual da NIS, levando ao eutireoidismo.

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• Introdução

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano

•

Disormonogênese

- Pendrina

Pendrina (PDS)

• PDS (gene: SLC26A4): localizada na membrana apical da

célula folicular tireoidiana, responsável pelo efluxo passivo de iodo para o lúmen folicular;

• Locus: 7q21-31;

• Expressa-se na cóclea, importante na reabsorção da

endolinfa;

• Expressa-se nos rins, onde exerce papel no equilíbrio

ácido-básico;

Síndrome de Pendred

•

Foi primeiro descrita por Vaughn Pendred em 1896;

•

Prevalência 7,5 a 10 casos em 100.000 recém-nascidos;

•

Tríade: surdez neurosensorial + bócio + DPOI;

•

Anomalias na cóclea: aquedutos vestibulares dilatados ou

deformidade de Mondini;

•

4 a 7% dos casos de surdez congênita;

•

Aproximadamente metade dos pacientes com defeito SLC26A4

não manifestam anormalidades tireoidianas, sendo designado

como perda auditiva não sindrômica;

•

Mais de 150 mutações do SLC26A4 foram descritas;

•

Raramente detectado na triagem neonatal.

Síndrome de Pendred

• Cintilografia normal nos pacientes eutireoidianos;

• Teste de descarga do perclorato parcialmente positivo: defeito leve na

organificação do iodeto;

• Com ingestão adequada de iodo, 90% dos pacientes estão

clinicamente e laboratorialmente em eutireoidismo;

• Diagnóstico difícil sem estudos moleculares: fenótipo altamente

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• Introdução

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano

•

Disormonogênese

- Tireoperoxidase

Tireoperoxidase (TPO)

• Causa mais comum de erro inato da síntese do

hormônio tireoidiano;

Ris-Stalpers C, Bikker H. Mol Cell Endocrinol. 2010

• Incidência: 1 : 66.000 neonatos;

Bakker et al. J Clin Endocrinol Metab 2000

• TPO é uma hemeproteína localizada na membrana apical

da célula folicular;

• Locus 2p25;

• Mais de 50 mutações no gene TPO já foram descritas.

Tireoperoxidase (TPO)

• Catalisa 3 reações:

- Oxidação do iodo, iodinação da tireoglobulina e acoplamento dos pares de tirosina em T3/T4.

Tireoperoxidase (TPO)

•

MUTAÇÃO HOMOZIGÓTICA:

• Defeito resulta na disfunção total da organificação do iodeto; • Hipotireoidismo franco;

• Bócio;

• Deficiência mental;

• Retardo no crescimento;

• Teste de descarga do perclorato positivo (>90%);

• T4l muito baixo, TG alta, captação elevada à cintilografia; • Caso de associação com carcinoma folicular metastático.

Tireoperoxidase (TPO)

• MUTAÇÃO HETEROZIGÓTICA:

• Defeito parcial da organificação do iodeto; • Hipotireoidismo com quadro mais leve;

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• Introdução

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano

•

Disormonogênese

- DUOX

DUOX2

• H2O2 é cofator essencial para as reações de iodinação e

acoplamento de tirosinas pela TPO;

• É produzido na membrana apical da célula tireoidiana por

complexos NADPH oxidase (DUOX1 e DUOX2);

• Vinte e oito mutações já foram descritas.

• Somente mutações na DUOX2 / DUOXA2 tem sido

identificada como causa de HC;

Helmut Grasberger and Samuel Refetoff 2011

• Locus: 15q15.

DUOX2

• Mutações heterozigóticas:

→ hipotireoidismo congênito transitório e leve;

• Mutações homozigóticas:

→ hipotireoidismo congênito permanente e defeito parcial na organificação de iodeto;

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• Introdução

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano

•

Disormonogênese

- Tireoglobulina

Tireoglobulina (Tg)

• Tg, uma glicoproteína, é a proteína mais abundantemente

expressa na glândula tireóide;

• É secretada no lúmen folicular onde funciona como matriz

para síntese de HT;

• Locus: 8q24.2-8q24.3; • Incidência: 1:67.000;

Hishinuma et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006

• Cerca de 50 mutações já foram identificadas e caracterizadas

no gene TG.

Machiavelli et al., Clinical Endocrinol 2010 Raef et al., J Clin Endocrinol Metab 2010

Tireoglobulina (Tg)

• Mutações homozigóticas:

- TSH elevado na triagem neonatal; - T4 baixo;

- Tg sérica indetectável ou muito baixa (defeitos quantitativos);

- Tg sérica pouco reduzida, normal ou elevada (defeitos qualitativos); - Cintilografia: captação de iodo radioativo normal ou elevada;

- Bócio no período neonatal, muitas vezes volumosos (tto precoce previne);

Medeiros-Neto, G.; Stanbury, J. B. 1994

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• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano

•

Disormonogênese

- Desalogenase

Deiodinase ou Desalogenase (DEHAL 1)

• Após entrar na célula folicular, a TG é hidrolisada, e T3 e T4 é

secretado no sangue. As iodotirosinas (MIT e DIT) que estão ligadas à TG sofrem deiodinação pela deiodinase intratireoidiana, liberando iodeto livre e tirosina, ambos serão reutilizados para síntese de HT;

• Incapacidade de “reciclar” o iodo da MIT/DIT; • Excreção urinária de iodo e tirosina;

• Suplementação de iodo mantém eutireodismo;

• O teste de triagem neonatal pode ser normal e o fenótipo somente se

tornar evidente ao longo da infância;

• A prevalência é desconhecida.

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• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano • Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase

Casuística da UEP

Material e Métodos

• Junho 1991 – Maio 2008

• Programa de Triagem Neonatal do Paraná -> 759 pacientes com TSH elevado;

• HC permanente (407) -> 108 (26,6%) tinham cintilografia com tireóide tópica e

morfologia normal, compatível com disormonogênese;

• Coorte final: 94 pacientes (57% meninas);

• Dosagem sérica de TSH, T4t e T4l;

• Dosagem sérica de Tg;

• Captação de iodo radioativo de 24 horas;

• 2 grupos:

- G1 (62 pacientes): RAIU > 15% -> Teste de descarga do perclorato; - G2 (32 pacientes): RAIU ≤ 15% -> Razão iodo salivar/plasma.

Resultados

• Grupo 1

• TDP: (30 pacientes)

- 13 pacientes: normal;

- 17 pacientes: positivo, com valores entre 14 a 71% (DPOI);

• Grupo 2

• Razão iodo S/P: (13 pacientes)

Conclusão

• Ampla variabilidade fenotípica dificulta a definição etiológica baseado

somente nos dados clínicos e laboratoriais;

• Sugestão etiológica foi possível em 32 pacientes:

- 17 pacientes: defeito na organificação do iodeto; - 3 pacientes: defeito no transporte de iodeto;

- 10 pacientes: resistência ao TSH; - 2 pacientes: defeito na síntese Tg.

Defeitos Genéticos Associados ao HC

Receptor do TSH Gsa

Outros defeitos herdados Secreção de TRH

Deficiência hipofisária combinada

(PROP1, POUF1, HESX1, LHX3, LHX4, Defeitos de linha média)

Receptor de TRH TSH b

Síntese de hormônio tireoideano Simporte Na/I (NIS)

Tireoperoxidase Tireoglobulina

Geração de H2O2 (THOX2) Síndrome de Pendred Dehalogenase Resistência ao hormônio tireoideano T4, T3 TSH TRH

Com glândula hipoplásica Com bócio

Defeitos de desenvolvimento Agenesia Hemiagenesia Ectopia Hipoplasia PAX8, TTF-2, TTF-1

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• Introdução

• Epidemiologia

• Síntese do hormônio tireoidiano • Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase

Mensagens finais

Mensagens finais

• Hipotireoidismo congênito, na maior parte das vezes, pode ser

facilmente detectado pela Triagem Neonatal, porém alguns defeitos da disormonogênese não são identificados neste período, levando a maior risco de atraso no desenvolvimento neurológico;

• A disormonogênese possui relevante caráter familiar, porém

apresenta grande variabilidade fenotípica;

• O conhecimento do defeito genético e das características fenotípicas

é de fundamental importância para o seguimento clínico específico e para o aconselhamento familiar;

• Mais estudos são necessários para avaliar a correlação entre as