Projecto tutorial
Doença
De Alzheimer
Sónia Cláudia Leal Cardoso
1.º Ano da Licenciatura
em Bioquímica
Doença de Alzheimer
Trabalho realizado no âmbito do projecto tutorial do curso
de Bioquímica do Instituto Superior de Ciências da Saúde
do Norte.
Doença de Alzheimer
Resumo
Este trabalho apresenta uma sucinta abordagem sobre a Doença de Alzheimer, forma mais comum de demência. Aborda não só os sintomas, os sinais e as causas da doença mas, também, a genética e as novas perspectivas de diagnóstico em Portugal. Incide, ainda, sobre possíveis tratamentos apesar de a Doença de Alzheimer ainda não ter cura.
Índice
pág.
Resumo 2
Introdução 3
Sintomas, sinais e causas 4
Novelos neurofibrilares e placas senis 5
Genética 8
Portugal: novas perspectivas de diagnóstico 10
Tratamento 11
Conclusão 12
Doença de Alzheimer
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença degenerativa do cérebro, caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores, manifestando-se inicialmente por alterações da memória episódica.
A base histopatológica da DA foi descrita pela primeira vez pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer (Figura 1) em 1906, que verificou a existência de novelos neurofibrilares, hoje associados à mutação da proteína tau, no interior dos neurotúbulos (Figura 2), juntamente com placas senis, hoje identificadas como agregados de proteína beta-amilóide. Estas duas evidências patológicas, num doente com severas perturbações neurocognitivas, e na ausência de evidência de compromisso ou lesão intra-vascular, permitiram a Alois Alzheimer caracterizar este quadro clínico como distinto de outras patologias orgânicas do cérebro, vindo Emil Kraepelin a dar o nome de Alzheimer à doença por ele estudada pela primeira vez, combinando os resultados histológicos com a descrição clínica.
A doença de Alzheimer é uma forma de demência. A demência caracteriza-se por um declínio geral em todas as áreas da actividade mental, não sendo uma característica apenas da velhice nem sequer um destino inelutável.
Figura 2. Placas senis e novelos neurofibrilares na DA. (a)Placas de amilóide. (b)Novelos neurofibrilares. [de LaFerla & Oddo, 2005]
Figura 1. Alois Alzheimer [http://F:Alzheimer.htm]
Doença de Alzheimer
Sintomas, sinais e causas
A expressão clínica da DA caracteriza-se pela progressiva decadência das funções cognitivas e por uma grave redução da autonomia pessoal e da adequação do comportamento.
Os sintomas não são iguais em todas as pessoas e, frequentemente, são influenciados pela personalidade, o estado físico, o grau de cultura e o estilo de vida (www.pfizer.pt/saude/nerv_alz_dossier.php). A perda de neurónios é o principal acontecimento neuropatolofisiológico subjacente aos sintomas da DA.
As sinais da doença de Alzheimer são, geralmente, perda da memória de factos recentes, dificuldade na execução das actividades domésticas e manuais, problemas em encontrar a palavra certa, desorientação, alteração da capacidade de apreciação e raciocínio, dificuldade em fazer contas, colocar as coisas nos sítios errados, alterações do comportamento e alterações do temperamento e perda de iniciativa.
Esta doença cujas causas são pouco conhecidas, afecta as células cerebrais e tem agravamento progressivo, provocando a diminuição das faculdades cognitivas (Figura 3).
Figura 3. Aspectos macroscópicos comparativos da neuropatologia da DA. Do lado esquerdo um individuo normal e do lado direito um individuo com DA. O indivíduo com Alzheimer apresenta uma densa acumulação de proteína β-amilóide, circundada por um anel formado de partículas de neurónios anormais.
Doença de Alzheimer
Novelos neurofibrilares e placas senis
As alterações que a DA provoca, nomeadamente a perda de memória e de capacidade de comunicação com o exterior, devem-se à degeneração e morte dos neurónios do córtex, do sistema límbico, do hipocampo e de outras regiões do cérebro. No tecido danificado observam-se dois tipos de depósitos proteicos: um extracelular, as placas de amilóide, e outro intracelular, os novelos neurofibrilares. Os novelos neurofibrilares foram descritos originalmente por Alois Alzheimer na sua primeira paciente August D. (Figura 4 e 5) que deu origem e base neuropatológica para a DA.
Figura 4. Novelos neurofibrilares. [http://www.neuropatologia.pt]
Figura 5. August D.
Doença de Alzheimer
Novelos neurofibrilares são alterações intracelulares verificadas no citoplasma dos neurónios e, segundo a análise bioquímica, formam-se pela acumulação de uma proteína denominada Tau cuja função é de estabilizar os microtúbulos dos axónios (estruturas responsáveis pela formação e manutenção dos contactos interneuronais). Essas funções são alteradas quando a proteína tau é modificada pela adição anormal de fósforo no processo de fosforilação. Assim sendo o substrato básico dos novelos neurofibrilares é a proteína tau hiperfosforilada.
Na doença de Alzheimer geralmente encontramos os novelos neurofibrilares nos neurónios do córtex cerebral sendo muito numerosos e mais comuns nas estruturas do lobo temporal como o hipocampo e amígdala. Nos neurónios piramidais do córtex cerebral têm, frequentemente, o formato de “chama de vela”.
As placas senis (Figura 6) são compostas pela proteína β-amilóide.
Figura 6. Placas neuríticas. [http://www.neuropatologia.pt]
Doença de Alzheimer
A proteína β-amilóide surge quando a respectiva proteína percursora, a APP se divide (Figura 7). A APP é dividida primeira pela β-secretase e, posteriormente, pela γ-secretase. A γ -secretase divide o APP em AICD (domínio intracelular da APP) e, em β-amilóide. A β-amilóide (Aβ) forma fibrilas de amilóide que se acumulam extracelularmente e formam as placas senis.
Figura 7. Formação da proteína β-amilóide. [adaptada de Sam Gandy, 2005]
Membrana celular Extracelular
Região Intracelular β-secretase sAPPβ γ-secretase Região Aβ AICD APP
Doença de Alzheimer
Genética
Vários estudos demonstraram que o risco para a DA aumenta em familiares indicando que esta doença tem uma forte componente genética.
Já estão identificados pelo menos quatro genes que parecem conferir o risco hereditário para a DA (Tabela 1).
Tabela 1: Genes e proteínas envolvidas na Doença de Alzheimer
Gene Proteína Cromossoma
APOE4 Apolipoproteína E 19 APP Proteína percursora da β-amilóide 21 Présenilina 1 Présenilina 1 14 Présenilina 2 Présenilina 2 1
Um factor de risco para a DA são as alterações no gene que codifica a apolipoproteina E, APOE, cujo gene se localiza no cromossoma 19 e que tem três alelos principais: ε2, ε3, ε4. Estes alelos codificam as isoformas de APOE designadas por APOE2, APOE3 e APOE4, distintas entre si pelo conteúdo de cisteína e arginina (http://F:alzheimermed.htm). Por um lado a APOE2 parece ser um factor de protecção enquanto a APOE4 é um factor de risco.
Doença de Alzheimer
As mutações no gene precursor da proteína β-amilóide (Figura 8), β-APP, no cromossoma 21, estão directamente relacionadas com a formação de placas senis. O peptido β-amilóide induz disfunção sináptica e a activação de células da glia, conduzindo à perda neuronal selectiva (Mestrado em biologia celular da Universidade de Coimbra).
Figura 8. Proteína β-amilóide
[http://www.neuropatologia.pt]
A présenilina 1, PS1, cujo gene está mapeado no cromossoma 14, e a présenilina 2,
PS2, cujo gene se situa no cromossoma 1, são bastante semelhantes entre si.
Doença de Alzheimer
Portugal: novas perspectivas de diagnóstico
Em Portugal, um dos locais onde decorrem as investigações relacionadas com a DA é no Centro de Neurociências de Coimbra, localizado na Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra. Neste centro trabalham vários investigadores com os objectivos de compreender como funciona o cérebro e, esclarecer de que modos se desenvolvem algumas doenças do Sistema nervoso central (Health in the Century: a vision from the European Youth).
O grupo de Neurociências do Centro de Biologia Molecular da Universidade de Aveiro (equipa nacional envolvida no projecto) uniu-se a mais 17 entidades internacionais (europeias e norte-americanas) para criar um “chip” de diagnóstico para a DA (file://F:\PUBLICO_PT.htm).
Doença de Alzheimer
Tratamento
O tratamento visa confortar o doente e retardar o máximo possível a evolução da doença. Algumas drogas são úteis no início da doença mas sua dose deve ser personalizada.
Actualmente, esta forma de demência é tratada com novos medicamentos, como a tacrina e a rivastigmina, que melhoram a qualidade de vida dos pacientes.
Um medicamento com o nome de donepezilo pode inverter os efeitos da DA nos pacientes mais gravemente afectados, segundo um estudo publicado pela revista médica britânica “The Lancet”. Os autores afirmam que o donepezilo pode melhorar as faculdades cognitivas e conservar essas funções nos pacientes afectados por Alzheimer grave (www.cienciahoje.pt/index.php? oid=2754&op=all).
Há uma máxima na medicina que diz que uma doença pode ser intratável mas o paciente não.
Doença de Alzheimer
Conclusão
Podemos concluir que a doença de Alzheimer é uma doença que provoca deficiência cognitiva afectando, principalmente, a memória necessária para reter novas informações.
Estão identificados pelo menos quatro genes que parecem conferir o risco hereditário: APOE (cromossoma 19), beta-amilóide (cromossoma 21), Présenilina 1 (cromossoma 14) e Présenilina 2 (cromossoma 1).
As características clínicas da DA podem variar significativamente de pessoa para pessoa, com um início dissimulado que dificulta o diagnóstico. Porém, como a evolução é crónica e progressiva, é indispensável uma identificação correcta e precoce da doença nas primeiras fases, a fim de permitir tratar os doentes e lhes prolongar a autonomia.
Ainda não foi encontrada uma cura mas existem várias formas de tratamento que podem amenizar os sintomas da DA.
Doença de Alzheimer
Bibliografia
•
Gandy Sam (2005). The role of cerebral amyloid β accumulation in common forms of Alzheimer disease. Science in medicine; 115.•
La Ferla FM and Oddo S. (2005). Alzheimer’s disease Aβ, tau and synaptic dysfunction. Trends in Molecular Medicine; 11.•
Selkoe, Dennis J., MD (2004). Alzheimer Disease: Mechanistic Understanding Predicts Novel Therapies. American College of Physicians; 140.•
Selkoe, Dennis J. (2002). Deciphering the genesis and fate of amyloid β-protein yields novel therapies for Alzheimer disease. The Journal of ClinicalInvestigation; 110.
•
Selkoe, Dennis J. (2000). The genetics and molecular pathology of Alzheimer’s disease: Roles of Amyloid and the Presenilins. Neurologicclinics; 18. Sites da internet:
