Ácido alfa-lipóico no câncer
José de Felippe Junior
Câncer não são células malignas e sim células doentes necessitando cuidados, não extermínio JFJ
O ácido alfa-lipóico, ácido 6,8 ditio-octanóico, é um ácido graxo de cadeia curta sulfurado derivado do ácido octanóico contendo dois átomos de enxofre conectados por uma ligação dissulfídica. Nas células do corpo se transforma em ácido dihidrolipóico.
A fórmula do ácido lipóico é C8H14O2S2, peso molecular 206,3 g/mol e também conhecido como : Dl-Thioctic acid, Thioctic acid, Alpha-Lipoic acid, 1077-28-7, 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentanoic acid e Lipoic acid. É doador de 1 elétron e aceptor de 4, molécula oxidante. É encontrado nas carnes vermelhas, vísceras como o fígado e particularmente no levedo de cerveja.
Ácido alfa-lipóico
A fórmula do ácido dihidrolipóico é C8H16O2S2, de peso molecular 208,3 e conhecido como Dihydrolipoic acid, Dihydrolipoate, Dihydrothioctic acid, DHLA, Reduced lipoic acid e 6,8-disulfanyloctanoic acid. É doador de 3 elétrons e aceptor de 4., molécula oxidante.
Ácido dihidrolipóico
Pela fórmula química o ácido dihidrolipóico é leve oxidante, entretanto, na fisiologia celular ele aumenta a síntese de GSH citoplasmático e assim em muitas neoplasias funciona como antioxidante. Juntamente com a tiamina difosfato ativa o complexo piruvato desidrogenase (PDHc) que aumenta a fosforilação oxidativa
mitocondrial com aumento das espécies reativas tóxicas de oxigênio. Nestas condições funciona como oxidante.
O ácido alfa lipóico induz a hiperacetilação das histonas in vivo e em células normais provoca parada do ciclo celular reversível em G1. Nas células neoplásicas ele provoca apoptose dependente do p27Kip. O butirato, outro acatilador, não distingue células normais das neoplásicas e provoca apoptose em ambas.
Mecanismos de ação molecular
1- Ativa o complexo piruvato dehidrogenase (PDHc) e abre as portas da
fosforilação oxidativa mitocondrial. O aumento da função mitocondrial diminui a função da glicólise anaeróbia
2- Inibe a PDH kinase o que ativa a PDHc
3- O ácido lipóico é um dos cofatores da piruvato desidrogenase (PDH), enzima que abre as portas da fosforilação oxidativa mitocondrial e o hidroxicitrato inibe a ATP citrato-liase, enzima aumentada na maioria dos cânceres (lipogênica). Em conjunto ambos têm efeito anticâncer sinérgico
4- Antioxidante na maioria das neoplasias. Pode ser oxidante ao fazer funcionar plenamente as mitocôndrias, o que é quase regra
5- Aumenta a síntese de novo da glutationa reduzida celular aumentando a
utilização de cistina: nas células T Jurkat humanas, células gliais C6, células do neuroblastoma NB41A3, eritrócitos e linfócitos periféricos
6- Inibe NF-kappaB em algumas preparações 7- Gliomas
a- Inibe a proliferação celular in vitro e in vivo de linhagens celulares do neuroblastoma Kelly, SK-N-SH, Neuro-2A. O dicloroacetato de sódio foi ineficaz na mesma preparação
8- Carcinoma epidermóide
a- Ácido alfa-lipóico dispara eliminação de células com núcleo anormal em linhagem de carcinoma epidermóide A431, com diminuição da proliferação e aumento da apoptose
9- Câncer de pulmão
a- Induz espécies reativas tóxicas de oxigênio, ativa caspases e diminui Bcl-2 provocando apoptose em células do carcinoma epitelial de pulmão humano b- Induz inibição da proliferação e a inibição por fosforilação do HGF (Met /
hepatocyte growt factor) no câncer de pulmão não de pequenas células, PC-9
c-
Inibe a proliferação do câncer pulmonar não de pequenas células linhagem, HCC-827 and PC-9, aumenta estresse oxidativo e provoca fosforilação do HGFR (hepatocyte growth factor receptor). Diminui a fosforilação da tirosina do EGFR, Erb2 e Met e isto é associado com a inibição do ciclo celular na transição da fase G1 para S, sem induzir apoptose.d-
Induz apoptose no câncer de pulmão linhagem A549 via estresse do Retículo Endoplasmáticoe-
Mecanismos de apoptose do ácido lipóico no câncer de pulmão: ativa via caspase-independente com aumento da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), aumento do fator indutor de apoptose (AIF) e viacaspase-dependente com aumento do citocromo c e produtos da clivagem do PARP-1; todos dependentes de Ca++ intracelular
f- Induz espécies reativas de oxigênio que provoca ativação de caspases e apoptose no câncer pulmonar epitelial humano através da diminuição do Bcl-2
10- Câncer de mama
a- No câncer de mama MCF-7 inibe o ciclo celular e aumenta a apoptose. A inibição da produção de radicais livres de oxigênio é seguida por parada do ciclo celular em G1 por inibição da via Akt e aumento do inibidor de CDK a p27(kip-1). A apoptose é por aumento da razão Bax/Bcl2.
b- No câncer de mama humano MCF-7 induz apoptose alterando a razão Bax/Bcl2 e parada do ciclo celular em G1, via inibição da Akt e
c- Reduz a atividade da matrix-metaloproteinase- 9 (MMP-9) em células do câncer de mama humano MDA-MB-231
d- Diminui metástases no câncer de mama por inibir as matrix-metaloproteinases 2 e 9 (MMP-2 e MMP-9)
e- Inibe a proliferação celular in vitro e in vivo de linhagens celulares do câncer de mama SkBr3. O dicloroacetato de sódio foi ineficaz na mesma preparação
f- Aumenta o efeito do paclitaxel em células do câncer de mama, MCF-7. O ácido lipóico sozinho inibe a proliferação e a formação de clones de modo tempo dependente.
11- Câncer de colon
a- Induz apoptose em células do câncer de colon HT-29 aumentando a fosforilação oxidativa mitocondrial com a concomitante geração de radical superóxido. Ocorre ativação da caspase-3 associada com fragmentação do DNA. b- Diminui as metástases do câncer de colon humano, HT29, inibindo o eixo
AMPK / p53
c- Efeito quimiopreventivo no câncer de colon Caco-2: efeito antiproliferativo e ou citotóxico via inibição do NF-kappaB
d- Previne a degradação do p53 em células do câncer de colon, HCT116, por bloqueio da indução do NF-kappaB diminuindo a proteína ribossomal p90S6K (RPS6KA4) e diminui o crescimento tumoral de maneira dose dependente com parada do ciclo celular em G1 e apoptose
e- Induz apoptose em células do câncer de colon, HT-29, aumentando a fosforilação oxidativa mitocondrial com concomitante geração de radical superóxido – ativa caspase-3, fragmenta DNA e diminui a proteína anti-apoptótica Bcl-x
12- Carcinoma hepatocelular
a- É neoplasia agressiva e com elevada mortalidade. O ALA pode ser útil no tratamento como antioxidante e outras ações acima descritas
b- ALA é importante na prevenção do hepatocarcinoma: aumenta a expressão da IL-10 (citocina antinflamatória) e diminui a expressão da IL-1beta, IL-8, TNF-alfa (citocinas inflamatórias)
c- No hepatoma linhagem FaO e HepG2 provoca apoptose por aumentar radicais livres e ativar o p53. Reduz a expressão da ciclina A e aumenta os níveis dos inibidores das ciclinas / CDKs p27(Kip1) e p21(Cip1). A parada do ciclo celular está associada com perda celular e de DNA indicativo de apoptose. A apoptose é precedida pela geração de radicais livres de oxigênio e associada à ativação do p53, aumento da expressão do Bax, liberação de citocromo c das mitocôndrias, ativação das caspases, diminuição da survivina e indução de sinalização pró-apoptótica (ex. JNK)e inibição de sinalização antiapoptótica (ex.PKB / Akt).
d- Inibe a promoção tumoral da tioacetamida através da supressão da inflamação na hepatocarcinogênese em dois estágios no rato. Ocorre supressão do DR-5 (Dead Receptor-5) que é apoptótico com a consequente regeneração dos hepatócitos
13- Câncer de pâncreas
a- Ácido lipóico mais hidroxicitrato aumenta o efeito da gemcitabina no câncer de pâncreas
b- Ácido lipóico mais hidroxicitrato aumenta a eficácia da quimioterapia no camundongo implantado com células singenêicas, LL/2 do carcinoma pulmonar e MBT-2 do carcinoma de bexiga. A tríplice combinação de ácido lipóico mais hidroxicitrato mais cisplatina ou metotrexato é mais eficaz que a cisplatina ou metotrexato usados individualmente ou a dupla combinação ácido lipóico mais hidroxicitrato. É a união do clínico com o oncologista produzindo frutos.
c- Ácido lipóico mais naltrexone foi eficaz em 3 casos de câncer de pâncreas humano
14- Câncer de ovário
a- Inibe seletivamente a proliferação do carcinoma epitelial de ovário sem alterar as células normais. A diminuição do crescimento tumoral acontece por aumento da vida média do inibidor de CDK o p27(kip-1). Em paralelo ocorre inibição do TNF-alfa indutor do NF-kappaB. Não ocorre apoptose. 15- Câncer de tiroide
a- Induz a expressão do simporter Na+/I- em linhagens de câncer de tiroide TPC-1. Pacientes com câncer de tiroide têm dificuldade de captação do iodo extracelular e o ácido lipóico pode ser usado como coadjuvante no tratamento do câncer de tiroide com o Iodo radioativo.
16- Câncer de pele
a- Inibe a promoção do câncer de pele através de antinflamação e antioxidação 17- Várias neoplasias
a- Efeito quimiopreventivo nas neoplasias relacionadas com a obesidade: mama, tiroide, colon, pâncreas e fígado
b- Ácido alfa-lipóico mais hidroxicitrato de cálcio, ativa o complexo piruvato desidrogenase (PDHc) e inibe a ATP-citrato liase respectivamente, sendo eficiente em vários modelos de câncer no camundongo: melanoma,
carcinoma pulmonar de Lewis e carcinoma de células transicionais de bexiga c- Ácido lipóico mais hidroxicitrato é altamente eficaz contra três modelos
melanoma e MBT-2 do câncer de bexiga 3 e a eficácia aumenta com a adição de octreotide
d-
Eficácia do trio ácido lipóico, hidroxicitrato e capsaicina. Regressão tumoral por interferência no metabolismo do tumor com diminuição da proliferação do câncer de pulmão (LLC), de bexiga (MBT-2) emelanoma (B16F10) 18- Metabolismoa- Protege células C6 do glioma intoxicadas com Beta-amiloide aliviando a lesão oxidativa e pode ser uma nova estratégia nas doenças
neuro-degenerativas
b- Efeito protetor na cardiomiopatia hiperlipidêmica provocada pela ciclofosfamida
c- Protege neurônios cerebrais da intoxicação por arsênio
