São moléculas anfipáticas, grupo hidrofóbico aromático e grupo amina básico.

14. Descrever os efeitos dos fármacos usados como anestésicos locais, os seus mecanismos de acção e principais aspectos farmacocinéticos.

Os anestésicos locais têm uma parte aromática ligada por uma ligação éster ou amida a uma cadeia lateral básica. Eles são bases fracas, com valores de pKa entre 8-9, de modo

que eles estão principalmente, mas não completamente, ionizados a pH fisiológico. Isto é importante em relação à sua capacidade de penetrar na bainha do nervo e da membrana do axónio;

Os derivados quaternários, como o QX-314, que estão totalmente ionizados independentemente do pH, são ineficazes como anestésicos locais. Benzocaína, um anestésico local atípico, não tem qualquer grupo básico. A presença da ligação éster ou amida é importante por causa da sua susceptibilidade à hidrólise metabólica. Os compostos contendo

éster são rapidamente

inactivados no plasma e tecidos (fígado, principalmente) por esterases não-específicos. As amidas são mais

estáveis e estes anestésicos

geralmente têm t1/2 de plasma mais

longo.

São moléculas anfipáticas, grupo hidrofóbico aromático e grupo amina básico.

Mecanismo de acção

Os anestésicos locais impedem a iniciação e propagação dos potenciais de acção, bloqueando os canais de Na+_.

A baixas concentrações, diminuem a taxa de aumento do potencial de acção, aumentando a sua duração e reduzem a taxa de “disparo”. Em concentrações mais elevadas que impedem a ação potencial de “disparo”.

Actualmente, os anestésicos locais disponíveis não distinguem entre diferentes subtipos de canais de Na+_{. Bloqueiam os canais de Na}+_, ligando-se/conectando-se fisicamente ao poro transmembranar, interagindo com diferentes resíduos de aminoácidos do domínio transmembranar helicoidal S6, da proteína do canal.

A actividade anestésica local é fortemente dependente do pH:

 Aumenta em pH extracelular alcalino (isto é, quando a proporção de moléculas ionizadas é baixa)

 Reduz a um pH ácido. Isto é porque o

composto tem de penetrar na bainha do nervo e a membrana axonal para alcançar a extremidade interna do canal de Na+

(em que o local de ligação do anestésico local reside). Assim estando sobre a forma ionizada, a penetração é muito pobre em pH ácido.

Depois de estar dentro do axónio, é principalmente a forma ionizada do anestésico local que se liga ao canal e bloqueia, a forma não ionizada possui apenas um fraca actividade de bloqueio do canal.

Esta dependência do pH pode ser clinicamente importante, porque os tecidos inflamados são frequentemente ácidos e, portanto, algo resistentes a agentes anestésicos locais.

Grupos básicos: pKa > pH = ionizada pKa < pH = ñ-ionizada

Uma análise mais aprofundada mostrou que muitos anestésicos locais apresentam a propriedade de bloqueio "uso-dependente” dos canais de sódio, bem como afecta, em certa medida, o “gating” dos canais. “Use-dependent” significa que quanto maior for a frequência do potencial de acção (mais os canais estão abertos) + fármaco entra pelo canais de Na+ _{e maior se torna o bloqueio.}

É uma característica proeminente da acção de muitos fármacos da classe I antiarrítmicos e antiepilépticos e ocorre porque o anestésico entra no canal muito mais facilmente quando o canal está aberto do que quando ela está fechada.

Para anestésicos locais que dissociam rapidamente do canal, o bloqueio ocorre apenas a altas frequências de potencial de acção quando o tempo entre os potenciais de ação é muito curto, não dando tempo para que ocorra a dissociação do fármaco do canal.

O canal pode existir em três estados funcionais: em repouso, aberto e inactivo.

Muitos anestésicos locais ligam-se mais fortemente à forma inactiva do que à de repouso. Portanto, em qualquer dado potencial de membrana, o equilíbrio entre repouso e canais inactivados irá, na

presença de um anestésico local, ser deslocado a favor do estado inativado, e este factor contribui para o efeito global de bloqueio. A passagem de um “comboio” de potenciais de ação faz com que os canais alternem entre os estados aberto e inactivo, ambos são mais propensos a que se liguem moléculas de anestésicos locais do que o estado de repouso; assim, ambos os mecanismos contribuem para o uso-dependência.

Anestésicos locais, que sejam aminas quaternárias (ionizadas), só funcionam quando aplicado no interior da membrana e os canais devem ser “cycled” através de seu estado aberto algumas vezes antes de q apareça efeito de bloqueio. Com aminas terciárias, o bloqueio pode desenvolver-se mesmo que os canais não estejam abertos, e é provável que a molécula de bloqueio (não carregada) possa atingir o canal quer directamente a partir da fase de membrana ou através da “open gate” (Fig. 42.2). A importância relativa de estas duas vias de bloqueio - a via hidrofóbica através da membrana e a via hidrofílica através da parte interior do canal - varia de acordo com a solubilidade lipídica do fármaco.

Os anestésicos locais exercer uma série de efeitos sobre outros canais iónicos, bem como na membrana e proteínas de sinalização intracelular. A importância dessas ações para a ação anestésica local ainda não está clara.

Em geral, os anestésicos locais bloqueiam a condução nas fibras nervosas de pequeno diâmetro mais facilmente do que nas grandes fibras. Uma vez, que os impulsos nociceptivos são transportados por A𝛿 e fibras C, a sensação de dor é bloqueada mais prontamente do que outras modalidades sensoriais (tacto, proprioceção, etc.). Axónios motores, sendo grandes em diâmetro, também são relativamente resistentes. Não é possível bloquear a sensação de dor sem afetar outras modalidades sensoriais.

Os anestésicos locais, como o nome sugere, são usados principalmente para produzir bloqueio do nervo local. A baixas concentrações, também são capazes de suprimir a descarga potencial de acção espontânea em neurónios sensoriais que ocorre na dor neuropática. A lidocaína pode ser utilizada por via intravenosa para controlar a dor neuropática.

Propriedades de anestésicos locais: Fármaco Início

da ação

Duração Penetração

no tecido plasmático t ½ adversos Efeitos Notas

Cocaína Médio Médio Bom ~1

Efeitos Cardiovasculares e no SNC, devido ao bloqueio da captação de aminas (NA e A) Raramente utilizado, apenas como spray para superior tracto respiratório Lidocaína (Lignocaín a)

Rápido Médio Bom ~2

Como procaína, mas menos tendência para causar efeitos sobre o SNC Amplamente utilizado como anestésico local, Também é usado anestesia por via intravenosa para tratamento de disritmias ventriculare s

Procaína Médio Curto Baixa < 1

SNC: agitação, tremores, ansiedade, ocasionalmente convulsões seguidas por respiratória depressão Sistema Cardiovascular: bradicardia e diminuiu débito cardíaco; vasodilatação, o que pode causar colapso cardiovascular O primeiro agente sintético. Deixou de ser utilizado

 Anestésicos locais bloqueiam a condução dos nervos periféricos na seguinte ordem:

Axónios mielinizados de pequeno diâmetro – axónios não mielinizados – axónios mielinizados de grande diâmetro.

A transmissão simpática e nociceptiva são as primeiras a serem bloqueadas.



Efeitos adversos

Quando utilizado clinicamente, os principais efeitos indesejados envolvem o SNC e o sistema cardiovascular. A sua acção sobre o coração pode também ser terapêutica em arritmias cardíacas.

Embora os anestésicos locais são normalmente administradas em tal forma de modo a minimizar a sua disseminação para outras partes do corpo, são em última análise, absorvidos para a circulação sistémica. Podem também ser injetados acidentalmente em veias ou arteríolas.

A maior parte dos anestésicos locais produz uma mistura de depressor e efeitos estimulantes sobre o SNC:

Efeitos depressores predominam em concentrações plasmáticas baixas.

Estimulação em maiores concentrações, resultando em agitação, tremor e, por vezes, convulsões, acompanhada por efeitos subjectivos que variam de confusão à agitação extrema. Aumentando ainda mais a dose, produz depressão do SNC profunda e morte por depressão respiratória.

O único anestésico local, com efeitos marcadamente diferentes do SNC é cocaína, que produz euforia em doses muito inferiores em relação aos fármacos que também têm efeito sobre o SNC. Devido a

bloquear a captação de monoaminas (efeito não compartilhado por outros anestésicos locais). A procaína é particularmente susceptível de produzir efeitos centrais indesejáveis, e tem sido substituída, por lidocaína e prilocaína.

A bupivacaína (elevada cardiotoxicidade), anestésico de ação longa, preparado como uma mistura racémica dos dois isómeros ópticos, sugeriu que os efeitos no SNC e cardíacos eram devidos essencialmente ao isómero S (+). O isómero R (-) -> a levobupivacaína tem uma melhor margem de segurança.

Os efeitos adversos cardiovasculares são principalmente devido à depressão do miocárdio, bloqueio de condução e vasodilatação. A diminuição da [Na+_{]i por sua vez reduz a [Ca}+_{] intracelular de Ca}+_,

reduzindo a força de contracção do miocárdio. Interferência com condução atrioventricular pode resultar em parcial ou completa bloqueio cardíaco, bem como outros tipos de arritmia.

Vasodilatação, afeta principalmente arteríolas, deve-se em parte a um efeito direto sobre músculo liso vascular e, em parte, à inibição do sistema nervoso simpático. Isto conduz a uma queda na pressão sanguínea, que pode ser repentino e com risco de vida. A cocaína é uma exceção em relação aos efeitos cardiovasculares, devido à sua capacidade para inibir a recaptação da noradrenalina. Isso aumenta a atividade simpática, levando à taquicardia, aumento do débito cardíaco, vasoconstrição e aumento da pressão arterial.

Por vezes, podem ocorrer reacções de hipersensibilidade com anestésicos locais, geralmente sob a forma de dermatite alérgica, mas raramente como uma reação anafilática aguda.

Outros efeitos indesejados que são específicos para determinados fármacos, incluem irritação da mucosa (cocaína) e metahemoglobinemia (grandes doses de prilocaína).

Articaína, utilizado em odontologia, pode induzir a dormência prolongada (parestesia), que dura mais que a presença do fármaco no corpo.

Aspetos farmacocinéticos

Os anestésicos locais variam muito na velocidade com que penetram nos tecidos. Isto afeta a proporção à qual eles causam bloqueio do nervo quando injetadas em tecidos e a recuperação da anestesia. Também afeta a sua utilidade como anestésicos tópicos para aplicação nas membranas das mucosas.

A maioria das ligações éster dos anestésicos locais (ex. Tetracaína) são rapidamente hidrolisados pelas colinesterase do plasma, portanto a sua meia vida no plasma é curta. Procaína - agora raramente usada - é hidrolisada a ácido p-aminobenzóico, um folato que interfere com o efeito antibacteriano das sulfonamidas. Os fármacos com ligações amida (ex. lidocaína e procaína) são metabolizados maioritariamente no fígado, usualmente pela N-desalquilação em vez da clivagem da ligação amida sendo que os metabolitos são frequentemente ativos.

Benzocaína é um anestésico local atípico com pouca solubilidade, na qual é usado como pó seco para tratar dores de ulceras na pele, ou como expetorantes. É libertado lentamente e produz um efeito anestésico de longa duração.

Vias de administração, usos e principais efeitos adversos (E.A.) de anestésicos locais estão no quadro 42.2.

Métodos Usos Fármacos Notas e E.A.

Anestesia

superficial Nariz, boca, árvore brônquica (forma de spray), córnea, trato urinário, não efetivo para a pele. Lidocaína, tetracaína, dibucaína, benzocaína Risco de toxicidade sistémica quando grandes concentrações e largas áreas estão envolvidas.

Anestesia

Injetável Direta tecidos para chegar aos injeção nos ramos e terminais do

A maioria Adrenalina ou

felipressina são comummente

nervo. Usado em

pequenas cirurgias. vasoconstritores (mas não em pés ou dedos para não causar dano). Apenas para pequenas áreas, se não pode ocorrer grandes riscos de toxicidade sistémica.

Anestesia intravenosa regional

Anestésicos locais injetados por via intravenosa a uma manga(?) de pressão para parar a corrente sanguínea. É efetivo ate a circulação ser retomada. Usado em cirurgia límbica. Lidocaína (maior), Prilocaína Riscos de toxicidade sistémica quando a manga(?) de pressão Anestesia de bloqueio do nervo Injetado no tronco do nervo para produzir uma perda de sensação periferal. Usado para cirurgia, odontologia e analgesia.

A maioria Mesnos necessariaria que a anestesia injetável. Duração da anestesia pode ser aumentada por adição de um vasoconstritor.

Anestesia

espinhal Injetado no espaço subaracnóideo. As vezes é adicionado Glucose para que o anestésico não se espalhe. Usado

me cirurgias do

abdómem, pélvis ou perna, mais quando a anestesia geral não pode ser usada

Lidocaína Principais riscos são

bradicardia e hipotensão, depressão respiratória. Depressão urinaria pós-operatória é comum. Anestesia

epidural Injetado no espaço epidural bloqueando a vias espinhais. Usado

como anestesia

espinhal. Também para dores do parto.

Lidocaína (maior) Bupivacaína

Efeitos semelhantes aos da anestesia espinhal mas menos provável, porque o espalhamento do anestésico local é reduzido. Retenção urinaria pós-operátoria é comum.

 Anestesia de superfície não funciona bem na pele, apesar de uma mistura não cristalina de lidocaína e prilocaína (mistura eutética de anestésicos locais ou EMLA) foi desenvolvida para aplicação sobre a pele, produzindo a anestesia completa em cerca de 1 h.

 A administração intratraqueal ou epidural de anestésicos locais em combinação com um opióide produz analgesia mais eficaz do que pode ser conseguido com o opióide isolado. Só é necessária uma pequena concentração de anestésico local que é insuficiente para produzir perda significativa de sensibilidade ou outros efeitos colaterais. O mecanismo deste sinergismo é desconhecido, mas o processo revelou-se útil no tratamento da dor.

A maioria dos anestésicos locais têm uma ação vasodilatadora direta, o que aumenta a velocidade à qual eles são absorvidos para a circulação sistémica, aumentando assim a sua potencial toxicidade e reduzindo o seu efeito anestésico local. A adrenalina (epinefrina) ou felipressina, análogos da vasopressina de curta duração de ação é frequentemente adicionado a soluções anestésicas locais injetados localmente, a fim de causar vasoconstrição.

Efeitos indesejados e farmacocinética dos anestésicos locais

Os anestésicos locais são ou ésteres ou amidas. Os ésteres são rapidamente hidrolisados por esterases plasmáticas e tecidulares e as amidas são metabolizados no fígado. As meias-vidas no plasma são geralmente curtos, cerca de 1-2 h.

• Os efeitos indesejáveis são devidos principalmente para impedir a chegada dos anestésicos locais para a circulação sistêmica.

• Principais efeitos indesejáveis são:

- Efeitos no sistema nervoso central, agitação, confusão, tremores progredindo para convulsões e depressão respiratória.

- Efeitos cardiovasculares, depressão do miocárdio e a vasodilatação, levando a diminuição da pressão arterial.

- Reações de hipersensibilidade ocasional.

• Anestésicos locais variam na rapidez com que eles penetram nos tecidos, e na sua duração de ação. A lidocaína penetra rapidamente tecidos e é adequado para aplicação na superfície; bupivacaína tem uma particularmente longa duração de ação.

Outros usos terapêuticos

O bloqueio dos subtipos dos canais de sódio específicos é visto como uma estratégia terapêutica promissora para uma variedade de condições clínicas, incluindo a epilepsia, doenças neurodegenerativas e acidente vascular cerebral (AVC), dor neuropática e miopatias. Como o nosso entendimento sobre o papel de subtipos de canais de sódio específicas em diferentes situações patofisiológicos aumentou, é provável que os agentes bloqueadores seletivos serão desenvolvidos para uso em situações clínicas diferentes.

Outros fármacos que afetam os canais de sódio

Tetrodotoxina e Saxitoxina

Tetrodotoxina (TTX) é produzido por uma bactéria marinha e se acumula nos tecidos de um peixe venenoso do Pacífico, o peixe-balão. Esse peixe é considerado no Japão como uma iguaria especial em parte por causa da sensação de formigamento leve que segue comendo a sua carne. Para servi-lo em restaurantes públicos o chef devem ser registrados como suficientemente qualificada na remoção dos órgãos tóxicos (especialmente fígado e ovários) de modo a tornar a carne segura para comer. Intoxicação acidental TTX é bastante comum mesmo assim. Os registros históricos de longas viagens pelo mar muitas vezes continha referência a ataques de fraqueza severa, progredindo para completar paralisia e morte, causada pela ingestão de peixe-balão.

Saxitoxina (STX) é produzida por um microrganismo marinho que, por vezes, prolifera em números muito grandes e até mesmo dá cor ao mar, dando-se o fenômeno "maré vermelha". Nesses momentos, os moluscos marinhos podem acumular a toxina e tornam-se tóxicos para os seres humanos.

Estas toxinas, ao contrário dos anestésicos locais convencionais, atuam exclusivamente a partir do lado de fora da membrana. Ambas são moléculas complexas, tendo uma porção de guanidínio carregado positivamente. O ião guanidínio é capaz de permear os canais de sódio sensíveis à voltagem, e esta parte do TTX ou STX aloja molécula no canal enquanto o resto da molécula bloqueia a sua boca exterior. À forma do bloqueio dos canais de sódio, a TTX pode ser comparada com uma rolha de champanhe. Em contraste com os anestésicos locais, não existe qualquer interação entre a ligação e reações de bloqueio com TTX - STX ou sua associação e dissociação são independentes do facto de o canal é aberto ou fechado. Alguns canais de sódio sensíveis à voltagem são insensíveis a TTX, nomeadamente as do músculo cardíaco e aqueles regulados(?) em neurônios sensoriais na dor neuropática.

Ambos TTX e STX não são apropriados para uso clinico como anestésicos locais, a sua obtenção é cara e tem uma baixa penetração nos tecidos por causa da sua baixa solubilidade lipídica. No entanto, têm sido importantes como ferramentas para a isolação e clonagem de canais de sódio.

Agentes que afetam a porta dos canais de sódio

Várias substâncias são conhecidas que modificam a porta dos canais de sódio de tal maneira para aumentar a possibilidade de abertura dos canais. Neles inclui várias toxinas, maioritariamente da pele da rã (batracotoxina), veneno do escorpião ou das anémonas marinhas; alcaloides como a veratridina e inseticidas como DDT. Eles facilitam a ativação dos canais de sódio para que estes abram a um menor potencial perto do potencial normal de repouso; também inibem a inativação, para que os canais se fechem se a membrana se mantem despolarizada. Depois a membrana se torna hiperexcitável e a ação potencial é prolongada. Inicialmente ocorrem descargas espontâneas mas as células eventualmente tornam-se permanentemente despolarizadas e inexcitáveis.

Todas estas substâncias afetam o coração, produzindo extrassístoles e outras disritmias, descargas nos nervos e músculos, levando a convulsões. A muita alta solubilidade lipídica de substâncias como o DDT torna-os eficazes como inseticidas, pois eles são facilmente absorvidos através do tegumento. Fármacos nesta classe são úteis como

ferramentas experimentais para estudar os canais de sódio, mas não têm usos clínicos.

Usos clínicos de anestésicos

Os anestésicos locais podem ser injetados no tecido mole (ex: gengivas) ou para bloquear um nervo ou um plexo nervoso.

• A co-administração de um vasoconstritor (ex: adrenalina) prolonga o efeito local.

• Fármacos lipossolúveis (ex: lidocaína) são absorvidos a partir das membranas mucosas e são utilizados como anestésicos de superfície.

• Bupivacaína tem um início lento, mas longa duração. Ele é frequentemente usado para bloqueio epidural (ex: para fornecer bloqueio epidural contínua durante o parto) e anestesia espinhal. O seu isómero levobupivacaína é menos cardiotóxica se for inadvertidamente administrado numa veia.