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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
TIEMI SAYURI MENEZES OKI FONTES
GRAU DE INFORMAÇÃO SOBRE A VACINA CONTRA A
INFECÇÃO PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
ENTRE ADOLESCENTES EM ESCOLAS PÚBLICAS E
PARTICULARES DE ARACAJU, SERGIPE
Aracaju/SE 2013
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TIEMI SAYURI MENEZES OKI FONTES
GRAU DE INFORMAÇÃO SOBRE A VACINA CONTRA A
INFECÇÃO PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
ENTRE ADOLESCENTES EM ESCOLAS PÚBLICAS E
PARTICULARES DE ARACAJU, SERGIPE
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Orientadora: Profª PhD. Júlia Maria Gonçalves Dias.
Aracaju/SE 2013
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO
GRAU DE INFORMAÇÃO SOBRE A VACINA CONTRA A INFECÇÃO
PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV) ENTRE ADOLESCENTES EM
ESCOLAS PÚBLICAS E PARTICULARES DE ARACAJU, SERGIPE
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Aracaju, _____/_____/______
__________________________________________________________ Autora: Tiemi Sayuri Menezes Oki Fontes
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TIEMI SAYURI MENEZES OKI FONTES
GRAU DE INFORMAÇÃO SOBRE A VACINA CONTRA A
INFECÇÃO PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
ENTRE ADOLESCENTES EM ESCOLAS PÚBLICAS E
PARTICULARES DE ARACAJU, SERGIPE
Monografia apresentada à Universidade Federal de Sergipe como requisito parcial à conclusão do curso de Medicina do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde.
Aprovada em ____/____/______
_____________________________________________________ Orientadora: Profª PhD. Júlia Maria Gonçalves Dias
Universidade Federal de Sergipe
BANCA EXAMINADORA
_____________________________________________________ Universidade Federal de Sergipe
_____________________________________________________ Universidade Federal de Sergipe
____________________________________________________ Universidade Federal de Sergipe
5 Aos meus pais, Kenji e Suely, exemplos de vida justa, ao meu esposo Carlos que me ajuda a tomar as decisões certas, e às minhas filhas, Letícia e Luiza, minha fortaleza.
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AGRADECIMENTOS
A Deus, por realizar tantas coisas boas em minha vida e por me permitir viver esse momento.
Aos meus pais, Kenji e Suely, pelo amor, apoio, confiança e dedicação à minha vida pessoal e acadêmica.
A Carlos Augusto, meu esposo, que sempre me apoiou, ajudou bastante na produção deste trabalho e esteve sempre ao meu lado.
Às minhas filhas, Letícia e Luiza, que inconscientemente me deram força e coragem para que eu seguisse firme nessa caminhada.
À minha orientadora, Dra. Júlia Dias, professora dedicada e atenciosa, peça fundamental para o desenvolvimento desta monografia. Obrigada pela atenção, amizade, paciência e por ter partilhado comigo suas experiências e conhecimentos, os quais fizeram com que eu me apaixonasse pela Ginecologia e Obstetrícia, caminho que pretendo seguir.
À Débora Medeiros, minha amiga, por ter me ajudado durante a coleta de dados desta pesquisa.
A todos os meus amigos que acreditaram em mim e estimularam a conclusão dessa longa trajetória.
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LISTAS
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Distribuição de frequência dos dados sócio- demográficos de meninas estudantes de escolas particulares e públicas na cidade de Aracaju-SE ... 57 Tabela 2: Distribuição de frequência dos dados sexuais de meninas estudantes de escolas particulares e públicas na cidade de Aracaju-SE. ... 59 Tabela 3: Associação entre o conhecimento sobre a vacina contra HPV e variáveis sexuais e sócio-demográficas de meninas estudantes de escolas particulares na cidade de Aracaju-SE...60 Tabela 4: Associação entre o conhecimento sobre a vacina contra HPV e variáveis sexuais e sócio-demográficas de meninas estudantes de escolas públicas na cidade de Aracaju-SE. ... 61
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LISTA DE ABREVIATURAS
HPV – Papiloma Vírus Humano.
OMS – Organização Mundial da Saúde. ECA – Estatuto da Criança e do Adolescente.
IBGE – Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. DST – Doença Sexualmente Transmissível.
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana.
AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida. DNA - Ácido desoxirribonucleico.
PCR – Reação da Polimerase em Cadeia. NIC – Neoplasia intraepitelial cervical. VLP – Partículas vírus-like.
INCA - Instituto Nacional do Câncer.
PRR – Papilomatose Respiratória Recorrente.
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SUMÁRIO
I INTRODUÇÃO ...10 II REVISÃO DE LITERATURA...13 1. DEFINIÇÃO ... 13 2. EPIDEMIOLOGIA ... 153. INFECÇÃO PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO ... 16
3.1. Agente Etiológico ... 16 3.2. Fatores de Risco ... 18 4. LESÕES CERVICAIS ... 20 5. DIAGNÓSTICO ... 22 5.1. Citologia ... 23 5.2. Colposcopia ... 25 5.3. Histopatologia...26 5.4. Métodos Biológicos...27 6. PREVENÇÃO ... 28
III REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...36
IV NORMAS PARA PUBLICAÇÃO...44
V ARTIGO ORIGINAL ... 51 Resumo...52 Abstract...53 Introdução ... 54 Materiais e métodos ... 55 Resultados ... 56 Discussão ... 62 Conclusão ... 67 Referências Bibliográficas ... 67 VI ANEXOS ... 70
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I INTRODUÇÃO
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a adolescência compreende a faixa etária entre 10 e 19 anos. A adolescência é o caminho essencial do desenvolvimento social e a busca por suas identidades. De acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), em 2010, no estado de Sergipe, a população adolescente correspondia a mais de 400 mil habitantes (20,1%) e na cidade de Aracaju representa cerca de 100 mil habitantes (17,3%) (OSELKA; TROSTER, 2000; SCHOEN-FERREIRA; AZNAR-FARIAS; SILVARES, 2010).
Na adolescência, são estabelecidos padrões básicos de comportamento que se perpetuam ao longo da vida, entre os quais aqueles pertencentes ao campo da sexualidade. Nesse momento de grandes transformações biopsicossociais, costuma ocorrer a iniciação sexual, muitas vezes sem a orientação prévia de um adulto responsável, que possibilitaria ao adolescente e à adolescente fazer escolhas conscientes, considerando desejo, prazer e riscos (CEDARO; VILAS BOAS; MARTINS, 2012).
Apesar de o tema ser importante para a formação integral do adolescente, existem poucos estudos no Brasil a respeito da sexualidade na adolescência. Ainda há as dificuldades que os próprios serviços de saúde e educação demonstram em tratar do assunto e assegurar universalmente os direitos sexuais e reprodutivos dessa população. Existe uma antecipação da iniciação sexual, à medida que se inicia cada vez mais precocemente a puberdade e a idade da menarca. Em 2004, no Brasil, a média de idade da primeira relação sexual em meninas era de 15 anos (ROMERO et al, 2007; MORAES; VITALLE, 2012; MAAKAROUN et al, 2007; UNESCO, 2004).
Pensar sobre a sexualidade na adolescência é também refletir sobre seus riscos e sobre a educação recebida pela população jovem a respeito desse tema, pois o início da vida sexual do/a adolescente costuma ser um momento marcante, e é considerado por muitos um dos passos para se atingir a plenitude pessoal. Contudo, esse início de inserção no universo adulto também insere o/a adolescente no campo das vulnerabilidades às doenças sexualmente transmissíveis (DST) e aos riscos de uma gestação não planejada (CEDARO; VILAS BOAS; MARTINS, 2012).
11 O vírus HPV é considerado o agente infeccioso de transmissão sexual mais comum. A depender de seu tipo, o HPV tem uma grande relação com lesões precursoras pré-malignas e com o câncer de colo de útero. A evolução do câncer de colo de útero, na maioria dos casos, se dá de forma lenta passando por fases pré-clínicas detectáveis e curáveis. No Brasil, estima-se que o câncer do colo uterino estima-seja o terceiro mais comum na população feminina, estima-sendo superado pelo câncer de pele não melanoma e pelo câncer de mama. Representa a segunda causa de óbito por câncer entre mulheres (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; INCA, 2012; PINTO; FUZII; QUARESMA, 2011).
Existem mais de 200 tipos de Papiloma Vírus descritos e se distinguem entre si na sequência do DNA. De acordo com o risco epidemiológico, o vírus pode ser classificado como baixo e alto risco. Os de baixo risco são geralmente encontrados em condilomas vulvo-genitais e os de alto risco são associados ao câncer cervical. O HPV tem um tropismo pelo epitélio escamoso, a região da mucosa que é infectada por HPV está associada a uma variedade de doenças, que vão desde as verrugas genitais benignas aos carcinomas francos do colo do útero e região anogenital (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
O condiloma acuminado apresenta lesões como pápulas, nódulos ou vegetações macias, filiformes, róseas, sésseis ou pediculadas. Podem apresentar também crescimento exofítico e são, geralmente, assintomáticas. Os HPVs de baixo risco, HPV 6 e HPV 11, são os mais detectados nessas lesões. Já os HPVs 16 e 18 são os dois tipos carcinogênicos mais importantes e responsáveis por cerca de 70% dos carcinomas cervicais e 50% das neoplasias intraepiteliais de grau III (LETO et al, 2011).
A alta prevalência da infecção pelo HPV entre adolescentes e mulheres jovens pode ser explicada por ser este o grupo etário no qual se inicia a vida sexual, sendo característica a maior frequência de atividade sexual, rotatividade de parceiros e procura por parceiros novos, uso irregular de métodos contraceptivos de barreira e fragilidade da cérvice uterina no início da vida sexual, além dos traços psicossociais desse grupo etário, que normalmente não procura os serviços de saúde com a mesma regularidade que as mulheres mais velhas para fins preventivos. A infecção por HPV em homens também provoca verruga genital e está associada com o câncer cervical em suas parceiras (PINTO; FUZII; QUARESMA, 2011; ALBERO et al, 2012).
12 O objetivo fundamental do rastreio do câncer do colo do útero é prevenir a morbidade e mortalidade por este câncer. A infecção por HPV é diagnosticada através dos dados da história, exame físico e exames complementares com a pesquisa direta do vírus ou indiretamente através das alterações provocadas pela infecção nas células e no tecido (SASLOW et al, 2012; DÔRES et al, 2005).
Em relação à prevenção da infecção por HPV, é muito importante a mulher realizar o exame preventivo Papanicolaou periodicamente, pois o HPV é considerado o agente causal do carcinoma da cérvice uterina. Além disso, deve-se estimular o uso de preservativos nas relações sexuais e a redução no número de parceiros. Deve-se incluir também a circuncisão em homens que deve ser considerada como uma intervenção preventiva adicional susceptível de reduzir a carga de doenças associadas ao HPV em homens e mulheres, especialmente entre os países em que os programas de vacinação contra HPV e a triagem para câncer cervical não estão disponíveis (REIS et al, 2013; ALBERO et al, 2012).
Outra forma de prevenção são as vacinas contra HPV. As vacinas contra HPV são tão seguras quanto às outras vacinas profiláticas comuns, pois não contém o DNA viral. A vacina contra HPV não previne a infecção por outras doenças sexualmente transmissíveis e sua introdução não elimina a necessidade de rastreio para câncer cervical. Entretanto, o foco, atualmente, deve ser a vacinação universal de adolescentes contra a infecção pelo HPV (JIN et al, 2013; STEINBROOK, 2006; SASLOW et al, 2012; MOSCICKI et al, 2010).
A vacina contra a infecção pelo HPV está destinada, inicialmente, somente para os indivíduos que previamente não tiverem contato com o vírus, preferencialmente antes de iniciar a vida sexual, com idade entre 09 e 25 anos, visto que a infecção geralmente ocorre logo após o início da vida sexual, e, por enquanto, ser do sexo feminino. Essa vacina é uma promissora ferramenta para o combate ao câncer cervical, porém ainda é uma prática distante da realidade dos países de baixa e média renda, em razão de seu alto custo (NADAL; NADAL, 2008; INCA, 2012).
O objetivo deste estudo é avaliar o grau de conhecimento sobre a vacina contra a infecção pelo papiloma vírus humano (HPV) entre adolescentes em escolas públicas e particulares da cidade de Aracaju, Sergipe. Além de determinar o perfil sócio demográfico e de comportamento sexual, com análise comparativa de ambos os grupos.
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II REVISÃO DE LITERATURA
1. DEFINIÇÃO
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a adolescência compreende a faixa etária entre 10 e 19 anos. Para o Estatuto da Criança e do Adolescente (ECA) (Lei no 8.069 de 13/07/90), são considerados adolescentes indivíduos entre 12 e 18 anos de idade. Essa diferença tem pouca importância em virtude de todas as modificações biológicas, psicológicas e sociais que caracterizam esse período da vida (OSELKA; TROSTER, 2000). A adolescência é uma fase de transição entre a infância e a idade adulta, e como fase própria possui características singulares nos campos biológicos, psicológicos e sociais, sendo um período que contém várias etapas que influenciam no desenvolvimento do sujeito, das quais é importante destacar a ocorrência da puberdade e a separação das figuras parentais. A adolescência é o caminho essencial do desenvolvimento social e a busca por suas identidades. O termo adolescência vem do latim adolescere e significa crescer. A palavra adolescence foi usada na língua inglesa pela primeira vez em 1430, e referia-se à faixa etária dos 14 aos 21 anos para homens e dos 12 aos 21 anos para as mulheres (SCHOEN-FERREIRA; AZNAR-FARIAS; SILVARES, 2010).
Segundo o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), em 2010, a população adolescente de 10 a 19 anos alcançou 17,9% da população total do país, representando cerca de 34 milhões de jovens nessa faixa etária. No estado de Sergipe, a população adolescente corresponde a mais de 400 mil habitantes (20,1%) e na cidade de Aracaju representa cerca de 100 mil habitantes (17,3%).
Existe um consenso de que os primeiros sinais de puberdade assinalam o início da adolescência. Essa eclosão puberal ocorre em tempo individual e é regulada, principalmente, por mecanismos genéticos, neuroendócrinos e ambientais, podendo iniciar-se antes dos 10 anos. O início cada vez mais precoce da puberdade e da idade da menarca tem acarretado uma antecipação da iniciação sexual (MAAKAROUN et al, 2007).
Os adolescentes estão expostos a muitos riscos relacionados com a sexualidade, incluindo gravidez, DST, abuso sexual e prostituição, e as circunstâncias que favorecem essa exposição são a influência dos meios de comunicação, a falta de educação sexual, a rebeldia
14 própria dessa fase e o abandono de algumas famílias. Observa-se, atualmente, que a atividade sexual se inicia cada vez mais precocemente. Em 2004, no Brasil, a média de idade da primeira relação sexual em meninas era de 15 anos. Embora o exercício da sexualidade seja considerado uma conduta simples e cotidiana, é muito complexa e permeia aspectos cognitivos que vão desde os mais primitivos (sensoriais) até esquemas de representação mais complexos, que envolvem a linguagem corporal, facial e outros sistemas de sinais. Há, ainda, os aspectos culturais, extremamente relevantes, também imbricados na formação e no exercício da sexualidade humana. Apesar de o tema ser importante para a formação integral do adolescente, existem poucos estudos no Brasil a esse respeito. Ainda há as dificuldades que os próprios serviços de saúde e educação demonstram em tratar do assunto e assegurar universalmente os direitos sexuais e reprodutivos dessa população (WIESNER et al, 2010; ROMERO et al, 2007; UNESCO, 2004; MORAES; VITALLE, 2012).
O início da atividade sexual cada vez mais cedo e a falta de comunicação a respeito do assunto, seja com os pais, professores ou profissionais de saúde, põem em risco a saúde das adolescentes, as quais podem sofrer com uma gestação precoce, indesejada e não planejada ou contrair doenças sexualmente transmissíveis (DST) como HIV/AIDS, sífilis, gonorreia e o papiloma vírus humano (HPV). No Brasil, os homens ainda representam o maior contigente de portadores de infecções sexuais, entretanto, as mulheres representam uma parte crescente dessa epidemia, com a relação masculino e feminino de casos de AIDS diminuindo de 15:1 em 1986 para 1,5:1 em 2010. Vários estudos têm demonstrado que a infecção por HPV é significativamente mais comum entre mulheres HIV-positivas em comparação com aquelas que não são infectadas (MORAES; VITALLE, 2012; MS, 2010; AVERBACH et al, 2010). O vírus HPV é considerado o agente infeccioso de transmissão sexual mais comum. A depender de seu tipo, o HPV tem uma grande relação com lesões precursoras pré-malignas e com o câncer de colo de útero. O DNA-HPV é detectado em mais de 95% dos casos, sendo os tipos 16 e 18 responsáveis por mais de 70% do câncer cervical, e juntos com o HPV 45 contribuem em 94% dos adenocarcinomas cervicais. O diagnóstico morfológico de adenocarcinoma endocervical é extremamente difícil, dado a multiplicidade de variantes histológicas, cada uma com diferente comportamento biológico. (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; SANJOSE et al, 2010; BARBU; CRĂIŢOIU; MĂRGĂRITESCU, 2012)
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2. EPIDEMIOLOGIA
O combate ao câncer de colo de útero teve significativos avanços após a confirmação do papel etiológico do vírus HPV sobre a doença. Apesar do avanço nos conhecimentos, as taxas de morbimortalidade por câncer de colo de útero continuam altas em países em desenvolvimento, por ser uma patologia de evolução lenta, sem manifestação clínica no seu início e, principalmente por se tratar de uma infecção de transmissão sexual. A cada ano, cerca de 490.000 mulheres são diagnosticadas com HPV e 274.000 mulheres morrem de câncer invasivo do colo do útero induzido por tipos oncogênicos de HPV. No Brasil, estima-se que o câncer do colo uterino estima-seja o terceiro mais comum na população feminina, estima-sendo superado pelo câncer de pele não melanoma e pelo câncer de mama. Representa a segunda causa de óbito por câncer entre mulheres. Para o Brasil, no ano de 2012, esperou-se 17.540 casos novos de câncer do colo do útero, com um risco estimado de 17 casos a cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores da pele não melanoma, o câncer do colo do útero é o mais incidente na região Norte (24/100 mil). Nas regiões Centro-Oeste (28/100 mil) e Nordeste (18/100 mil) ocupam a segunda posição mais frequente, na região Sudeste (15/100 mil), a terceira, e na região Sul (14/100 mil), a quarta posição (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; INSINGA; DASBACH; ELBASHA, 2009; PINTO; FUZII; QUARESMA, 2011; INCA, 2012).
Sadeghi e colaboradores em 1984 publicaram um estudo realizado em 1981, nos Estados Unidos, que foi um dos primeiros a apontar a tendência crescente da prevalência de lesões intraepiteliais entre adolescentes, dentre as 796.337 mulheres rastreadas, 194.069 eram adolescentes. Observou-se uma taxa de 1,9% com 3651 citologias anormais, e uma prevalência histológica de lesões de todos os graus de 13,3/1000. Taxas de prevalência de lesões pré-neoplásicas do colo uterino detectadas por citologia em adolescentes também foram descritas em um estudo desta natureza realizado na década de 90. Nesse estudo foi feita uma análise retrospectiva de 10.296 citologias coletadas na região da Nova Inglaterra, das quais 378 citologias eram de adolescentes entre 10 e 14 anos e 9918 eram de adolescentes entre 15 e 19 anos, nestas foram detectadas 388 lesões intraepiteliais, com sete casos na faixa de 10 a 14 anos e 381 casos na faixa de 15 a 19 anos. O mais importante é que o câncer cervical invasivo é extremamente raro nessa faixa etária e a progressão não é comum em adolescentes mesmo com NIC II ou III, mas a incidência do câncer cervical invasivo cresce a
16 partir dos 25 anos (SADEGHI; HSIEH; GUNN, 1984; RICHARDSON et al, 2005; FUCHS et al, 2007).
A evolução do câncer de colo de útero, na maioria dos casos, se dá de forma lenta passando por fases pré-clínicas detectáveis e curáveis. O câncer de útero é o que apresenta um dos mais altos potenciais de prevenção e cura, chegando perto de 100% quando diagnosticado precocemente. Seu pico de incidência situa-se entre 40 e 60 anos de idade e apenas uma pequena porcentagem ocorre abaixo dos 30 anos (INCA, 2012).
A infecção pelo papiloma vírus humano (HPV) é frequentemente comum em adultos jovens de ambos os sexos, com prevalência estimada entre 20 e 46%. A infecção causada por HPV constitui um problema de saúde pública no Brasil e em diversos países. Nos Estados Unidos, o câncer cervical representa sozinho 53,4% do número total de cânceres associados ao HPV entre mulheres e 32,7% de todos os cânceres associados ao HPV (REIS et al, 2013; AHMEDIN et al, 2012).
O câncer do colo do útero é um problema de saúde pública, principalmente nos países mais pobres. Nos Estados Unidos, as taxas de câncer cervical foram marcadamente elevadas entre a maioria das mulheres que vivem em áreas de baixo nível socioeconômico e disparidades semelhantes foram observadas entre os homens para o câncer do ânus e pênis associados ao HPV. Em países onde não há extensos programas de esfregaço de Papanicolaou, o câncer cervical é altamente prevalente e é responsável por 10-25% de todos os cânceres em mulheres (BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011; MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009; AHMEDIN et al, 2012).
3. INFECÇÃO PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV)
3.1. Agente Etiológico
Papiloma Vírus Humano (HPV)
Existem mais de 200 tipos de Papiloma Vírus descritos e se distinguem entre si na sequência do DNA. O vírus é relativamente pequeno, não envelopado, com 55 nm de diâmetro. O genoma deste vírus é uma molécula com DNA duplo e é encontrado no núcleo das células infectadas do colo uterino normal, onde partículas virais infectantes se replicam e
17 podem ser isoladas. O HPV tem um genoma de DNA circular de 8000 nucleótidos dividido em duas regiões: a região de início, para a replicação viral, e a região tardia, para a produção da cápside viral. O DNA do HPV se integra aos cromossomos do hospedeiro no câncer cervical e esta integração parece ser aleatória, porque o genoma do vírus é integrado em locais distintos em diferentes cânceres. Isso leva a um acúmulo de danos no DNA do hospedeiro e ao desenvolvimento de células cancerosas durante um longo período de tempo (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; JIN et al, 2013; FURUMOTO; IRAHARA, 2002).
Os HPVs de alto risco nas mucosas codificam três proteínas de transformação, E5, E6 e E7, sendo as principais reguladoras, as oncoproteínas E6 e E7. Essas oncoproteínas virais, E6 e E7, contribuem para a iniciação do tumor e também desempenham um papel importante na progressão maligna da lesão através da indução da instabilidade genômica e outros mecanismos. No processo de progressão maligna as oncoproteínas E6 e E7 promovem, nas células da mucosa, a aquisição de potencial proliferativo ilimitado, fator de crescimento independente, evasão de apoptose e sensibilidade para sinais citostáticos, indução de propriedades invasivas e metastáticas e angiogênese sustentada (MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
Os HPVs não são somente espécies específicas, mas também apresentam um tropismo para epitélio escamoso, um grande grupo de HPVs infecta epitélios da pele, ao passo que outro considerável grupo infecta epitélios da mucosa. A região da mucosa infectada por HPV está associada a uma variedade de doenças, que vão desde as verrugas genitais benignas aos carcinomas francos do colo do útero e região anogenital. O HPV pode causar verrugas genitais, câncer cervical, câncer na orofaringe, câncer anal, câncer vulvar, câncer vaginal, câncer no pênis e papilomatose respiratória recorrente, criando um considerável problema econômico e de saúde (MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009; JIN et al, 2013).
As infecções por HPV de alto risco podem causar lesões intraepiteliais que são risco de progressão maligna, porém a maioria dessas infecções não resulta em lesões clinicamente aparentes, podendo aquelas que se desenvolvem espontaneamente regredirem com alta frequência. A integração de sequências de genoma de HPV a um cromossomo da célula hospedeira é um acontecimento frequente durante a progressão maligna (MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
18 De acordo com o risco epidemiológico, o vírus pode ser classificado como baixo e alto risco. Os de baixo risco são geralmente encontrados em condilomas vulvo-genitais e os de alto risco são associados ao câncer cervical. Foram classificados 15 tipos de vírus de alto risco, entre eles estão os tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, e 58, sendo que os tipos 26, 53 e 66 poderiam também ser considerados de provável alto risco. Os tipos de baixo risco são: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, e CP6108 – e os tipos 34, 57 e 83 – ainda não foram detectados em nenhuma das amostras e, portanto, foram considerados de risco indeterminado. A incidência de infecções por HPV de alto risco é mais elevada do que a de baixo risco. Muitas infecções são assintomáticas e transitórias, porém a infecção persistente com tipos oncogênicos de HPV é um sério problema de saúde (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; STEINBROOK, 2006).
Os tipos de HPV são considerados independentes (sem sinergia ou competição) no que diz respeito à transmissão, infecção, persistência e progressão da doença, assim, qualquer combinação de várias infecções é possível, como também pode ocorrer uma reinfecção pelo mesmo tipo. Uma vez infectados com HPV6 ou 11, indivíduos têm uma probabilidade conjunta de desenvolver e ser diagnosticado com verrugas anogenitais ou resolver a infecção. Os indivíduos podem experimentar múltiplos episódios de verrugas anogenitais através da recorrência de uma infecção persistente, reinfecção após tratamento prévio de tipos de HPV ou infecção com um novo tipo de HPV (VELDE et al; 2012).
Dos tipos de HPV de alto risco, os tipos 16 e 18 são os mais encontrados nas biópsias de mulheres com carcinoma cervical de células escamosas e também nas biópsias de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço. O HPV16 é mais comumente associado com carcinoma de células escamosas, enquanto o HPV18 é o tipo predominante encontrado nos adenocarcinomas e carcinomas neuroendócrinos. Os tipos de HPV 16, 18, 31, 33, e 35 também podem causar câncer de orofaringe, sendo o tipo 16 o mais frequente. Curiosamente, as lesões intraepiteliais penianas são muito menos detectadas nos homens em comparação com as NICs em mulheres, mas elas podem evoluir para a progressão maligna e carcinoma de pênis (REDDOUT et al, 2007; JIN et al, 2013; MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
3.2. Fatores de Risco
A infecção por HPV foi estabelecida como causa necessária de câncer cervical invasivo nas mulheres. Dos fatores de risco relacionados à infecção por HPV, o número de
19 parceiros sexuais demonstra ser o mais importante. Portanto, faz-se necessário esclarecer a população sobre as formas de transmissão, diagnóstico, tratamento e formas de prevenção das infecções ocasionadas pelo HPV. Ademais, na maioria das populações, os picos de prevalência da infecção por HPV ocorrem poucos anos após a idade média de iniciação sexual (ALBERO et al, 2012; HAUSEN, 1991; REIS et al, 2013; SASLOW et al, 2012).
Aspectos sócio demográficos, comportamentais, sexuais, contraceptivos, reprodutivos e/ou clínicos tornam a mulher mais susceptível a outros fatores mais diretamente envolvidos na carcinogênese cervical, tais como inflamação local e infecção por HPV. Estudos epidemiológicos mostraram que, em mulheres citologicamente normais, a infecção por HPV precede o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas do colo do útero. Atualmente, são considerados aspectos importantes para o incremento da vulnerabilidade feminina à ocorrência de altos índices de morte por câncer de colo no Brasil, aspectos socioculturais e político-econômicos, com destaque para a escolaridade, acesso aos serviços de prevenção e manejo do câncer cervical, hábitos de vida, bem como os diferentes grupos etários e sua região de residência (PINTO; FUZII; QUARESMA, 2011; FURUMOTO; IRAHARA, 2002). A saúde da mulher, hoje no Brasil, é um tema que abrange vários aspectos que tangem direta ou indiretamente as dimensões social, educacional e das políticas públicas de saúde. Existe a ideia de que a adolescente é biologicamente mais vulnerável às doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), o que se explica devido à diferença anatômica na topografia da cérvice entre adolescentes e adultos. Isso ocorre devido a uma mudança na cérvice da adolescente chamada de metaplasia escamosa. Essa área de transição é conhecida como Zona de Transformação. Os epitélios colunares e metaplásicos são vulneráveis a infecção pelo HPV. A alta prevalência da infecção pelo HPV entre adolescentes e mulheres jovens pode ser explicada por ser este o grupo etário no qual se inicia a vida sexual, sendo característica a maior frequência de atividade sexual, rotatividade de parceiros e procura por parceiros novos, uso irregular de métodos contraceptivos de barreira e fragilidade da cérvice uterina no início da vida sexual, além dos traços psicossociais desse grupo etário, que normalmente não procura os serviços de saúde com a mesma regularidade que as mulheres mais velhas para fins preventivos (PINTO; FUZII; QUARESMA, 2011; MOSCICKI et al, 2008).
O maior conhecimento, por parte da mulher, sobre as formas de aquisição, fatores de risco e frequência da infecção por HPV em grupos etários e populacionais distintos pode, provavelmente, contribuir para que ela tenha maior percepção em relação ao seu risco de
20 desenvolver lesões pré-neoplásicas cervicais e, consequentemente, influenciar a sua adesão permanente às atividades de colpocitologia e/ou estimular modificações de comportamentos e estilos de vida considerados de risco para o HPV (PINTO; FUZII; QUARESMA, 2011).
A compreensão da patogênese viral pela população é de grande importância para dinamizar as prevenções primárias e secundárias, gerando um novo enfoque na área da educação em saúde com ênfase no cuidado da saúde das populações humanas. A transmissão sexual, incluindo as formas anal e oral, é considerada a principal forma de transmissão do HPV e possui relação direta com o número de parceiros sexuais, entretanto existem outras formas de transmissão do HPV, como através de fômites e a contaminação vertical durante o parto, esteja a infecção ativa ou latente (REIS et al, 2013).
4. LESÕES CERVICAIS
A imunossupressão, idade mais jovem e infecção pelo HPV são preditores de neoplasia
intraepitelial cervical. A doença no colo do útero é dividida em sete etapas sequenciais: infecção por HPV de alto risco (infecção causada por um tipo de HPV que pode causar câncer e que pode ser detectado pelo teste de HPV), três estágios pré-invasivos do colo do útero (neoplasia intraepitelial grau I, II, e III), e três etapas invasivas (Estágio IA, IB e II). Os estágios pré-invasivos e o estágio IA podem ser diagnosticados apenas por rastreio do HPV, pois não vão desenvolver sintomas, enquanto os estágios IB e II podem ser diagnosticados clinicamente também. A neoplasia intraepitelial cervical (NIC) é um bom modelo de doença com muitos estágios, começa com NIC I e pode progredir até NIC III. Em alguns casos ocorre o desenvolvimento do carcinoma invasivo, contudo, nem todos os casos de NIC progridem e a maioria das NIC I regride espontaneamente (TEIXEIRA et al, 2012; KOK et al, 2012; FURUMOTO; IRAHARA, 2002).
O HPV é adquirido através de relações sexuais, mas a maioria dos HPVs sofre uma espécie de “clearance”, no prazo de dois anos na maioria das mulheres. Aproximadamente 60% das mulheres com HPV DNA detectado irá desenvolver anticorpos séricos contra o HPV (HPV soropositivos), e se amostras celulares são coletadas durante a produção viral de pico, leves anormalidades citológicas podem ser detectadas no exame de Papanicolaou. Uma minoria de infecções por HPV podem persistir, e indivíduos com infecção por HPV de alto
21 risco persistente tem um risco substancial de desenvolvimento de pré-câncer cervical, ou NIC III. As NICs III são os alvos de rastreio, porque mais de um terço deles irá evoluir para o câncer cervical invasivo dentro de 10-20 anos (GRAVITT, 2011).
As verrugas genitais são causadas, principalmente, pelos tipos de HPV 6 e 11, gerando incômodo pelos sinais/sintomas clínicos e constrangimento. Embora essas verrugas genitais sejam benignas no sentido oncológico, elas podem causar uma boa dose de estresse emocional e financeiro. As verrugas e condilomas com frequência regridem espontaneamente, mas também podem persistir indefinidamente e, mesmo a progressão maligna de tais lesões sendo extremamente improvável, em casos raros, pode dar origem a problemas que põem a vida em risco, incluindo papilomatose respiratória recorrente (PRR) e o condiloma gigante de Buschke-Lowenstein. A papilomatose respiratória recorrente é uma doença rara causada por infecção pelo HPV6 ou HPV11 no nascimento. O condiloma gigante de Buschke-Lowenstein pode ser causado por infecções anogenitais pelo HPV6 ou HPV11 em doentes com um defeito genético que os torna incapazes de controlar eficazmente ou combater estas infecções. Adolescentes e adultos que têm ou tiveram verrugas genitais precisam informar o seu atual e futuro parceiros ou então arriscar infectá-los e enfrentar as consequências (JIN et al, 2013; MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
Os homens infectados com HPV desempenham um papel importante na transmissão da infecção por HPV para suas parceiras do sexo feminino. A infecção por HPV em homens também provoca verruga genital e está associada com o câncer cervical em suas parceiras. Por isso, as intervenções que reduzem o risco de infecção por HPV em homens pode ter um efeito preventivo sobre as doenças relacionadas com o HPV tanto em homens quanto em mulheres. A circuncisão em homens foi associada com uma significativa redução da prevalência de infecção genital por HPV, com um consistente efeito protetor e com uma redução significativa do risco de aquisição de infecção por HPV de alto risco, porém não houve associação da circuncisão com as verrugas genitais (ALBERO et al, 2012).
O câncer do colo do útero não pode se desenvolver a menos que o epitélio do colo do útero esteja infectado com um dos tipos oncogênicos de HPV. Este tem seu controle baseado na análise microscópica de alterações no esfregaço cervical (exame de Papanicolaou), que permite detectar precocemente as lesões precursoras ou o próprio câncer. O rastreio do câncer do colo do útero continua a ser a estratégia preventiva primária, e a triagem em mulheres vacinadas ou não vai continuar por várias décadas, pois as vacinas atuais contra o HPV não
22 cobrem todos os tipos de vírus que causam câncer, sendo também importante o rastreio de mulheres vacinadas (JIN et al, 2013; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011; KOK et al, 2012).
5. DIAGNÓSTICO
O objetivo fundamental do rastreio do câncer do colo do útero é prevenir a morbidade e mortalidade por este câncer. A estratégia ideal de triagem deve identificar, de forma eficiente e com precisão, aquelas lesões cervicais precursoras (pré-neoplásicas) que possam evoluir para cânceres invasivos e evitar a detecção e o tratamento desnecessário de infecção transitória por HPV e suas lesões benignas associadas que não são destinadas a tornarem-se cancerosas (SASLOW et al, 2012).
Recomenda-se que o rastreio do câncer do colo do útero começe aos 21 anos de idade. Antes disso não se deve rastrear independente da idade de iniciação sexual ou outros fatores de risco, pois é uma afecção rara nessa faixa etária e a citologia não altera sua incidência. Rastrear adolescentes leva a uma avaliação desnecessária e ao tratamento de lesões cervicais pré-invasivas que têm uma alta probabilidade de regredir espontaneamente e que terá um significativo potencial para se tornar câncer invasivo após muitos anos de evolução. O foco deve ser a vacinação universal de adolescentes contra a infecção pelo HPV. Mesmo sem o rastreio do câncer do colo do útero, é fundamental que as adolescentes continuem a ter acesso a cuidados de saúde adequados, incluindo avaliação de riscos à saúde, planejamento familiar, contracepção e aconselhamento sobre prevenção, triagem e tratamento de infecções sexualmente transmissíveis. Mulheres em qualquer idade após uma histerectomia com remoção do colo, que não tem história de NIC II, não se recomenda rastrear para o câncer vaginal usando qualquer modalidade. Depois de interrompido, o rastreio não deve ser retomado por qualquer que seja o motivo. As mulheres que interrompem a triagem devem continuar a obter cuidados preventivos de saúde adequados à idade (SASLOW et al, 2012; MOSCICKI et al, 2010).
Ao longo do tempo, o aumento de evidências e a melhor compreensão da história natural do câncer do colo do útero têm levado a um crescente reconhecimento de que as recomendações anteriores para triagem anual eram excessivas e levou a um aumento da taxa de danos. Hoje, há poucas evidências para apoiar a seleção anual de mulheres em qualquer
23 idade, por qualquer teste de triagem, método ou modalidade, visto a alta prevalência de infecções transitórias e benignas por HPV e suas lesões associadas, a maioria das quais regridem dentro de um a dois anos ou demoram muitos anos para causar câncer. Mulheres em qualquer idade não devem ser rastreadas anualmente por qualquer método de rastreio, mas sim, é recomendado intervalos de rastreio baseados na idade e história clínica de cada paciente (SASLOW et al; 2012).
A infecção por HPV é diagnosticada através dos dados da história, exame físico e exames complementares com a pesquisa direta do vírus ou indiretamente através das alterações provocadas pela infecção nas células e no tecido. A progressão maligna das lesões precursoras associadas ao HPV de alto risco é muitas vezes um processo lento e surgem anos a décadas após a infecção original, assim proporciona uma estendida janela de oportunidade para a detecção das lesões pelo exame de Papanicolaou antes de desenvolverem carcinomas invasivos e uma chance única para a prevenção e tratamento (DÔRES et al, 2005; MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
5.1. Citologia
O diagnóstico morfológico das infecções por HPV é amplamente utilizado tanto em esfregaços celulares (citologia) quanto em cortes de tecido (histopatologia). A presença de coilócitos indica uma infecção produzida pelo HPV. O diagnóstico de lesões induzidas pela infecção por papiloma vírus humano é baseado nas alterações citológicas e histopatológicas compatíveis com coilocitose, ou seja, presença de largos e redondos vacúolos perinucleares em células localizadas em qualquer camada do epitélio estratificado, embora mais dificilmente encontrada no epitélio basal e parabasal (ROSENBLATT et al, 2004; NICOLAU, 2002).
Colpocitologia oncótica (Papanicolaou) que deve ser feita com frequência e estuda as células descamadas, esfoliadas, no conteúdo cérvico-vaginal e visa identificar as alterações celulares que precedem o processo neoplásico e o próprio câncer cervical, porém não detecta o vírus. O esfregaço de Papanicolaou é um procedimento simples e bem aceito, que permite exame citológico dessas células cervicais esfoliadas (BRITO, 2007; MCLAUGHLIN-DRUBIN; MÜNGER, 2009).
24 Os resultados citológicos podem ser classificados como: normal, lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL), lesão intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL), células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS), células escamosas atípicas que não se pode excluir HSIL (ASC-H), células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGUS) e carcinoma in situ. A triagem por citologia (Papanicolaou) tem sido muito bem sucedida na redução da incidência do câncer e mortalidade nos países onde o rastreio de boa qualidade está disponível (JARIENE et al, 2012; SASLOW et al, 2012).
No mundo, a prevalência dos tipos de HPV 16 e 18, em mulheres com achados citológicos normais, varia de 32% a 33%, e são os tipos mais frequentes nos casos de infecção persistente e progressão da lesão para câncer cervical. O rastreio do câncer do colo do útero diminuiu com sucesso a incidência de câncer cervical e mortalidade. A redução na mortalidade em virtude do rastreio por colpocitologia é devido a um aumento na detecção de câncer cervical invasivo em estágios iniciais, quando se tem alta taxa de sobrevida, e a uma detecção e tratamento de lesões pré-neoplásicas, o que reduz a incidência global de câncer invasivo (JARIENE et al, 2012; SASLOW et al, 2012).
De acordo com Saslow e colaboradores (2012), para mulheres entre 21 e 29 anos, a triagem apenas com citologia é recomendada a cada três anos, não sendo recomendado o teste do HPV nessa faixa etária. Entre 30 e 65 anos, recomenda-se que o rastreio seja feito com citologia e teste de HPV complementar a cada cinco anos (preferencialmente) ou citologia sozinha a cada três anos (aceitável). Acima de 65 anos, com uma adequada triagem prévia negativa (três consecutivos resultados de citologia negativa ou dois testes complementares consecutivos negativos nos 10 anos antes de cessar a triagem, sendo o mais recente há 5 anos) e sem histórico de NIC II nos últimos 20 anos, não se recomenda rastreio para câncer cervical qualquer que seja a modalidade.A citologia pode ser coletada de maneira convencional ou em meio líquido. Na coleta de citologia em meio líquido, células esfoliadas do colo do útero são transferidas para um líquido fixador e processadas em laboratórios (SASLOW et al, 2012; DERCHAIN; LONGATTO FILHO; SYRJANEN, 2005).
A associação da citologia e da biologia molecular pode elevar a sensibilidade e o valor preditivo negativo para cerca de 100%. Entretanto, o custo dos testes de HPV permanece como um impedimento maior para sua aceitação em programas de prevenção de câncer. Ademais, não há evidências suficientes para alargar esses intervalos mesmo se tiver dois ou mais testes consecutivos com resultado negativo, visto que há um aumento do risco de câncer,
25 e intervalos menores não são recomendados por não apresentarem benefícios e aumentar o custo com diagnósticos e tratamentos desnecessários. Ao longo da vida, os riscos de morte previstos devido ao câncer cervical associado com a triagem cada três anos, a cada dois anos e anualmente são muito baixos: 0,05, 0,05 e 0,03 por mil mulheres, respectivamente
(DERCHAIN; LONGATTO FILHO; SYRJANEN, 2005; SASLOW et al, 2012).
Segundo Derchain e colaboradores (2005), após a coleta da amostra para citologia é realizada uma avaliação pré-analítica que consiste em identificar as amostras específicas que devem ser rejeitadas, que estão inadequadamente identificadas, danificadas ou ausentes. Caso a amostra não possa ser considerada adequada para leitura por outros motivos, esta informação deve ser especificada, e aquelas que estiverem inadequadas implicam nova coleta do exame citológico assim que possível (DERCHAIN; LONGATTO FILHO; SYRJANEN, 2005).
Para Saslow e colaboradores (2012), depois que o rastreio é interrompido não deveria retomar por qualquer motivo, mesmo que a mulher relate ter um novo parceiro sexual, pois a maioria das lesões se resolve espontaneamente e a zona de transformação das mulheres mais velhas é menor e menos acessível. Para mulheres acima de 65 anos, com uma história de NIC II, NIC III ou adenocarcinoma in situ, após regressão espontânea ou gestão adequada dessas lesões, a rotina de triagem deve continuar por pelo menos 20 anos. A idade exata para interromper a triagem do câncer cervical não está bem definida (SASLOW et al, 2012).
5.2. Colposcopia
Colposcopia que é realizada com um colposcópio, o qual aumenta o poder de visão do médico, permitindo identificar as lesões em vulva, vagina, colo do útero e região anal. A colposcopia é o principal método para detectar mudanças tipo NIC induzidas por HPV (FUCHS et al, 2007; JARIENE et al, 2012).
Os resultados colposcópicos podem ser classificados em: achados normais, de baixo grau, de alto grau, queratose, erosão, inflamação, pólipos, condiloma, zona de transformação não visualizada (JARIENE et al, 2012).
A colposcopia com biópsia dirigida é descrita como o método de referência ou “padrão de excelência” para o diagnóstico de lesões pré-neoplásicas do colo uterino. Alguns fatores podem influenciar na acurácia do método, dentre eles o tamanho e a gravidade da lesão, a
26 idade das pacientes, o número de biópsias realizado e a variabilidade da interpretação citológica e histológica (REIS et al,1999).
As falhas encontradas na colposcopia se devem, em geral, a falta de qualificação dos profissionais, fato comum no nosso meio. Por isso é fortemente recomendado que a colposcopia seja realizada por médicos que possuam habilitação específica na aplicação dessa técnica. A associação da colposcopia, da citologia oncótica e da histologia constitui o chamado “tripé diagnóstico” que permite realizar o diagnóstico das lesões neoplásicas e pré-neoplásicas em mais de 90% das vezes. Isto é importante já que isoladamente a colposcopia bem como a citologia apresentam alta sensibilidade, porém baixa especificidade (FEBRASGO, 2010).
5.3. Histopatologia
Biópsias são colhidas a fim de obter fragmentos de cada tipo de lesão, consiste na retirada de um pequeno fragmento de tecido – do colo do útero, das paredes vaginais ou da vulva – para análise da natureza de suas alterações (NICOLAU et al, 1997).
Os resultados da biópsia podem ser classificados da seguinte forma: achados normais, endocervicite, NIC I, NIC I-II, NIC II, NIC II-III, NIC III, carcinoma in situ, pólipos e câncer cervical (carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma). As lesões intraepiteliais escamosas se caracterizam por alterações de maturação e anomalias nucleares em diversos níveis do epitélio. Essas lesões são divididas em três graus segundo a extensão e gravidade. A NIC I é a displasia confinada ao terço inferior do epitélio; a NIC II é a displasia que afeta os dois terços inferiores do epitélio, e a NIC III é uma lesão escamosa na qual as anomalias nucleares afetam mais de dois terços da espessura do epitélio (JARIENE et al, 2012; FEBRASGO, 2010).
A biópsia deverá ser efetuada após a avaliação dos resultados colposcópicos (biópsia direta). Assim, em casos de falta de habilidades durante a realização da colposcopia, que pode ser feita e ter seus resultados avaliados de forma inadequada, a biópsia pode ser feita a partir de áreas sem lesões cervicais ou áreas menos afetadas. Entretanto, a biópsia é recomendada para todas as mulheres com alterações citológicas de alto grau, mesmo com colposcopia inconclusiva (JARIENE et al, 2012).
27 5.4. Métodos Biológicos
Para a prevenção e detecção precoce do câncer do colo do útero, é importante não só detectar mudanças cervicais intraepiteliais, mas também identificar a presença de HPV de alto risco e seu tipo. O vírus HPV pode ser detectado no colo do útero através de métodos biológicos, como PCR (Reação da Polimerase em Cadeia), captura híbrida, hibridização in situ e imunohistoquímica. O PCR consiste na amplificação de segmentos específicos do DNA viral do HPV, seguida da hibridização. A Captura Híbrida detecta sequências específicas de DNA do HPV, através da análise de células esfoliadas do colo uterino, identificando as células que estão alteradas, presentes em lesões pré-cancerígenas e na doença propriamente dita, com base na modificação da estrutura arquitetural (JARIENE et al, 2012; NONNENMACHER et al, 2002; NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010).
O teste de HPV usa o mesmo tipo de amostra cervical que é usada no teste de esfregaço cervical. No entanto, em vez de colocar as células cervicais em uma lâmina de vidro, como é feito na citologia, elas são colocadas num frasco de líquido de conservação. O teste de HPV aumenta a sensibilidade para detecção de NIC III em comparação com a citologia, apesar da baixa especificidade. Além disso, esse teste não deve ser utilizado sozinho para rastreio. O teste para HPV é tipicamente feito usando a amplificação molecular automatizada ou técnicas de hibridização. As amostras positivas foram aquelas que atingiram ou excederam o limiar de 1,0 pg / mL de DNA de HPV (KOK et al, 2012; SASLOW et al, 2012).
Por sua alta sensibilidade e especificidade, o rastreio primário para o HPV é preferido em muitas situações quando comparado com o rastreio para câncer de colo uterino, com exceção dos locais com alta prevalência de HPV e custo elevado para o teste de HPV, nos quais a citologia é preferível. Em um estudo realizado na Lituânia, que apresenta alta incidência da infecção por HPV e alta morbimortalidade por câncer cervical, aproximadamente 45% das mulheres entre 20 e 50 anos de idade são positivas para HPV de alto risco, principalmente os tipos 16, 18 e 45, sendo 11,9% dessas mulheres com colpocitologia normal e 13,9% com colposcopia normal. Mostrou também que os tipos de HPV 16, 18 e 45 foram responsáveis por 62% das alterações citológicas, 66% das alterações colposcópicas e 68% das alterações histológicas. Por isso, é importante realizar a genotipagem de HPV rotineiramente na triagem primária, principalmente nas mulheres em
28 idade reprodutiva, visando detectar precocemente a infecção por HPV de alto risco e prevenir suas consequências (KOK et al, 2012; JARIENE et al, 2012).
Quase 100% dos casos de câncer do colo do útero são positivos para o teste de HPV. O HPV16 é o genótipo mais cancerígeno e é responsável por cerca de 55 a 60% de todo câncer cervical. O HPV18 é o segundo mais cancerígeno e responsável por cerca de 10 a 15% dos cânceres cervicais (mais envolvido nos cânceres glandulares, adenocarcinomas e carcinomas adenoescamosos). Aproximadamente 10 outros genótipos de HPV causam os restantes 25 a 35% dos cânceres cervicais. A incorporação de testes de HPV em estratégias de rastreio do câncer cervical tem o potencial de permitir tanto um aumento da detecção da doença quanto um aumento da duração dos intervalos de triagem (diminuindo danos como o impacto psicossocial da triagem positiva, visitas clínicas adicionais e procedimentos e tratamento de lesões autoresolutivas) (DE SANJOSE et al, 2010; MUNOZ et al, 2003; SASLOW et al, 2012).
Uma maior compreensão da associação entre HPV e o risco de câncer cervical levou ao desenvolvimento de testes moleculares para HPV que oferecem sensibilidade aumentada embora menor especificidade em comparação com a citologia. Neste caso, HPV refere-se apenas ao HPV de alto risco, outros tipos de HPV não são relacionados com o câncer cervical e não devem ser utilizados no rastreio deste câncer. Teste para HPV de baixo risco não tem nenhum papel clínico no rastreio do câncer do colo do útero ou na avaliação de mulheres com citologia anormal (SASLOW et al, 2012).
6. PREVENÇÃO
Em relação à prevenção da infecção por HPV, é muito importante a mulher realizar o exame preventivo Papanicolaou periodicamente, pois o HPV é considerado o agente causal do carcinoma da cérvice uterina. Além disso, deve-se estimular o uso de preservativos nas relações sexuais e a redução no número de parceiros. Pensando em prevenção, as vacinas profiláticas contra o HPV trouxeram a possibilidade de ações em nível primário, já que até então a prevenção só ocorria em nível secundário (REIS et al, 2013; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011).
29 Deve-se incluir também a circuncisão em homens que deve ser considerada como uma intervenção preventiva adicional susceptível de reduzir a carga de doenças associadas ao HPV em homens e mulheres, especialmente entre os países em que os programas de vacinação contra HPV e a triagem para câncer cervical não estão disponíveis. O mecanismo pelo qual a circuncisão pode proteger contra a infecção por HPV é incerto. O eixo do pênis e a superfície exterior do prepúcio são cobertos por um epitélio escamoso estratificado queratinizado, que proporciona uma barreira protetora contra a infecção pelo HPV. Em contraste, a mucosa do prepúcio não é queratinizada e pode ser mais suscetível a vírus. Nos homens não circuncisados, o prepúcio é puxado para trás durante a relação sexual, e a superfície da mucosa interior do prepúcio é exposta às secreções vaginais e cervicais. Assim, a remoção do prepúcio pode minimizar a possibilidade de entrada viral, tanto com a redução da área da superfície mucosa vulnerável ao HPV quanto com a redução da possibilidade de trauma da mucosa durante a relação sexual (CASTELLSAGUE et al, 2002; ALBERO et al, 2012). Idealmente, a circuncisão deve ser um processo conduzido antes da exposição potencial ao HPV através do contato sexual. No entanto, essa recomendação deve ser consistente com outros fatores, como a cultura e as necessidades específicas de diferentes populações (ALBERO et al, 2012).
Prevenção do Câncer Cervical
A maioria da população não tem um conhecimento prévio sobre o HPV, assim, fica evidente que são necessárias mais metodologias de prevenção e promoção da saúde, sobretudo na saúde da mulher, devido à infecção por HPV ser uma DST e um fator adicional para progressão do carcinoma da cérvice uterina. Os objetivos das recomendações atuais de vacinação contra HPV para adolescentes são prevenir as infecções persistentes por HPV e a ocorrência de verrugas anogenitais, as quais começam na idade adulta jovem, e prevenir o câncer cervical, vaginal, vulvar e anal que ocorrem mais tarde na vida (REIS et al, 2013; AHMEDIN et al, 2012).
A fim de auxiliar a tomada de decisões sobre novas vacinas, a Organização Mundial de Saúde (OMS) desenvolveu um quadro que apresenta uma série de perguntas na forma de uma lista de verificação, ajudando a dar respostas às seguintes considerações: se a doença é um problema de saúde pública; se a vacinação é a melhor estratégia de controle; se o programa de
30 imunização existente está funcionando bem o suficiente para adicionar uma nova vacina; estima o impacto líquido da vacina; se é um bom investimento em termos de custo-efetividade; como a vacina será financiada e como a adição da vacina será implantada. Atualmente, muitos países desenvolvidos já decidiram introduzir a vacina contra o HPV em seus programas de imunização regulares. Em contraste, apenas alguns países em desenvolvimento, nos quais o câncer de colo do útero constitui um significativo problema de saúde pública, já fizeram tal decisão (OMS, 2000; PINEROS et al, 2010).
Um elemento determinante para a cobertura da vacina contra HPV é a aceitabilidade que esta tem na população e essa aceitabilidade gira em torno do conhecimento geral que se tem sobre a utilidade das vacinas, de características socioeconômicas e educativas da população, da abordagem sobre educação sexual, da idade de vacinação e do custo da vacina. A eficácia total da vacina em termos de saúde pública ainda não está bem estabelecida, já que a vacina não substitui os programas de rastreamento (WIESNER et al, 2010; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011).
Apesar da vacinação contra HPV16/18 ser altamente eficaz na prevenção de NIC II e NIC III entre as mulheres que não tenham sido anteriormente expostas a estes tipos de HPV, a triagem habitual para rastreio do câncer cervical não deve ser alterada após a vacinação. Em populações vacinadas é plausível que as mulheres protegidas pela vacinação possam ter um rastreio menos intensivo e também iniciá-lo numa idade mais avançada, já que provavelmente vai experimentar um menor risco de câncer do colo do útero no futuro. No entanto, cerca de 30% dos casos de câncer do colo do útero vai continuar a ocorrer, porque a primeira geração de vacinas cobre apenas HPV16 e HPV18. Como o Comitê Consultivo para Práticas de Imunização recomenda que a vacinação inclua mulheres até a idade de 26 anos, muitas mulheres podem ser vacinadas após a infecção por HPV já ocorrida, quando a eficácia declina. Existem também disparidades geográficas e sócio-econômicas na cobertura da vacinação (SASLOW et al, 2012).
As vacinas contra HPV são tão seguras quanto às outras vacinas profiláticas comuns, pois não contém o DNA viral. Tanto a vacina bivalente quanto a quadrivalente contêm partículas semelhantes a vírus, ou seja, cápsides virais que não contêm DNA. Ambas as vacinas consistem em partículas vírus-like (VLP) do papiloma vírus sem DNA e estruturas virais infectantes. Na fabricação das vacinas, o gene viral L1 que codifica a VLP de cada tipo viral é incorporado ao genoma de uma levedura (Saccharomyces cerevisiae) ou ao genoma de
31 células de insetos usando tecnologia de DNA recombinante, com posterior cultura e purificação das partículas semelhantes a vírus produzidas. A VLP é um produto proteico, uma partícula não infecciosa que é idêntica em forma e tamanho ao vírus adsorvida no adjuvante sulfato de hidroxifosfato. Cada 0,5 ml da vacina contém 20μg da proteína HPV6L1, 40 μg da proteína HPV11L1, 20 μg da proteína HPV18L1 e 20 μg HPV16L1, entre outros adjuvantes com sódio, cloreto de L-histidina, polisorbato 80, borato de sódio e água para injeção (JIN et al, 2013; STEINBROOK, 2006; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011).
Vírions do papiloma vírus não são adequados para vacinas, porque contêm um genoma oncogênico infectante. Assim, a maioria das vacinas é elaborada a partir das cápsulas proteicas vazias com tecnologia recombinante, isto é, vírus cujo genoma deriva-se da combinação dos genomas de duas ou mais cepas virais diferentes. Elas são capazes de induzir a produção de anticorpos contra os tipos específicos de HPV (6, 11, 16 e 18) que estejam contidos na vacina. Essas partículas recombinates semelhantes a vírus são morfologicamente indistinguíveis dos autênticos vírions de HPV e contêm o mesmo tipo de antígenos específicos presentes nos vírions autênticos, logo, elas são altamente eficazes em induzir uma série de respostas imune humoral, sem risco de infecção ou carcinogênese (FURUMOTO; IRAHARA, 2002; NADAL; NADAL, 2008; SIMÕES, 2010; BAYAS; COSTAS; MUÑOZ, 2008; JIN et al, 2013).
A vacina contra a infecção pelo HPV atuará como um meio de prevenção à primo-infecção, à infecção persistente e ao câncer de colo de útero somente para os indivíduos que previamente não tiverem contato com o vírus, preferencialmente antes de iniciar a vida sexual, com idade entre 09 e 25 anos, visto que a infecção geralmente ocorre logo após o início da vida sexual, e, por enquanto, ser do sexo feminino. A vacinação contra HPV também é recomendada para mulheres com idade entre 13 a 26 anos e homens com idade entre 13 a 21 anos que não foram vacinados anteriormente, além de homens com idade entre 22 a 26 anos que também podem receber a vacina. A administração da vacina contra HPV leva em consideração a idade recomendada nos folhetos dos fabricantes em vez de a idade ótima a partir da perspectiva da saúde pública. Nessa faixa etária, os mais altos níveis de anticorpos foram encontrados após a vacinação e meninas que não tenham sido infectadas por nenhum dos quatro sorotipos presentes na vacina terão maiores benefícios. Nas mulheres entre 09 e 15 anos, a vacina é altamente imunogênica (NADAL; NADAL, 2008; AHMEDIN et al, 2012; PINEROS et al, 2010; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011).
32 Fora deste contexto, o combate ao câncer cervical deve ser feito, ainda, por meio de detecção de lesões precursoras e seu devido tratamento e seguimento clínico. As vacinas contra HPV evitam infecção, mas não alteram a história natural da doença em indivíduos já infectados por um tipo de HPV. A vacina está contraindicada para gestantes pela possível teratogenicidade, na vigência de afecções febris, com hipersensibilidade conhecida ao levedo, com prévia reação alérgica grave à vacina ou que tenham distúrbios hemorrágicos. Pode ser administrada em mulheres imunossuprimidas, pois elas possuem maior risco de adquirir a infecção, porém não há evidência de eficácia nesse grupo (NAKAGAWA; SCHIRMER; BARBIERI, 2010; VELDE et al, 2012; NADAL; NADAL, 2008; JIN et al, 2013; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011).
Sem a vacina, a contaminação pelo HPV só pode ser totalmente evitada com abstinência sexual completa para todas as práticas sexuais. A vacina contra HPV não previne a infecção por outras doenças sexualmente transmissíveis e sua introdução não elimina a necessidade de rastreio para câncer cervical. O exame de Papanicolaou continua sendo essencial para detectar câncer e alterações pré-cancerosas causadas por outros tipos de HPV, bem como qualquer câncer em mulheres que não foram vacinadas ou que já se infectaram com o HPV (NADAL; NADAL, 2008; STEINBROOK, 2006).
Trata-se de uma estratégia recente, utilizada em alguns países a partir da aprovação, em junho de 2006, da vacina quadrivalente pelo Food and Drug Administration (FDA), órgão americano responsável pela regulamentação de alimentos e drogas. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) aprovou a sua comercialização. Atualmente, ensaios clínicos analisam a eficácia potencial de uma vacina nonavalente que inclui HPV16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6 e 11, o que causa aproximadamente 90% dos cânceres cervicais mundial. Dada a recente disponibilidade das vacinas bivalente e quadrivalente em vários países, políticos e médicos estão atualmente decidindo qual a vacina contra HPV deve ser usada. Esta escolha é complicada pelo fato de que as vacinas contra HPV têm diferentes propriedades e benefícios pretendidos (BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011; DE SANJOSE et al, 2010; MUNOZ et al, 2003; VELDE et al, 2012).
Se a vacina nonavalente contra o HPV provar ser segura e eficaz, os responsáveis políticos também terão que decidir se deve ou não introduzir esta vacina de segunda geração. Dado que as vacinas atuais contra o HPV têm demonstrado eficácia parcial contra tipos adicionais de HPV inclusos na vacina nonavalente (HPV31, 33, 45, 52, e 58), são exigidas
33 provas de como isso pode afetar nos ganhos incrementados pela vacina candidata. Por fim, há preocupações em adicionar mais tipos de HPV às vacinas atuais, pois podem produzir interferência imunitária (por exemplo, títulos mais baixos de anticorpos para os tipos individuais) e, assim, resultar em menor eficácia para cada tipo específico na vacina nonavalente. Assim, é exigida prova sobre o nível de eficácia da vacina e a duração de protecção, necessário para que a vacina nonavalente não seja inferior às vacinas atuais contra HPV em termos de prevenção do câncer (VELDE et al, 2012).
A vacina quadrivalente é uma suspensão branca, turva e líquida, podendo ser apresentada na forma de frasco de dose única com 0,5 ml ou já na seringa tipo Luer Lock com o mesmo volume. A vacina quadrivalente contra o HPV foi licenciada pelo FDA em 2009 para uso em meninos e homens, dos 09 aos 26 anos para a prevenção de verrugas genitais e em 2010 para prevenção de câncer anal. A via intramuscular no músculo deltoide é o sítio de escolha, pois a vacina alcança os vasos linfáticos locais, ocorrendo produção de anticorpos neutralizantes em grande quantidade. Pequenas variações no regime recomendado não afetaram a eficácia, sendo a única obrigatoriedade administrar as três doses da vacina no prazo de um ano e os estudos só confirmaram proteção por cinco anos (MCLEMORE, 2006; JIN et al, 2013; DERCHAIN; SARIAN, 2007; BORSATTO; VIDAL; ROCHA, 2011). A vacina quadrivalente pode evitar HPV6 e 11, além dos HPVs 16 e 18, lesões cervicais associadas, verrugas genitais, e, potencialmente, a papilomatose respiratória recorrente. A bivalente pode conferir maior proteção cruzada contra HPVs de alto risco e maior duração de proteção. O tempo de benefícios para a saúde também será diferente entre as vacinas contra o HPV: reduções substanciais de casos de verrugas anogenitais foram observadas atualmente pouco depois do início dos programas de vacinação com a quadrivalente, já o potencial ganho adicional na prevenção de lesões do colo do útero e câncer com a proteção cruzada da vacina bivalente pode não ser observado durante décadas. Dadas as suas características diferentes, a decisão de mudar de vacinas no âmbito dos programas em curso também pode levar a mudanças na dinâmica das doenças relacionadas ao HPV com o passar do tempo. Os responsáveis por essa decisão, portanto, exigem provas de como a agregada proteção cruzada medida pelos ensaios clínicos para a vacina bivalente traduz-se em ganhos incrementais na prevenção do câncer relacionado com HPV ao longo do tempo a nível populacional e como esta se compara com os benefícios adicionais da vacina quadrivalente na prevenção de verrugas anogenitais (VELDE et al, 2012; READ et al, 2011).
