Atualidades em perda
gestacional de repetição:
definição, diagnóstico
e propedêutica
Current guidelines for recurrent
pregnancy loss: definition, diagnostic
tests and investigation
Elaine Cristina Fontes de Oliveira1, Claudia Navarro Carvalho Duarte Lemos1, Inês Katerina
Damasceno Cavallo1
RESUMO
Classicamente, a perda gestacional de repetição (PGR) é a ocorrência de três ou mais perdas consecutivas antes de 20 semanas de gestação. Entretanto, as dire-trizes para definição, propedêutica e tratamento são controversas. As causas de PGR podem ser multifatoriais e incluem alterações anatômicas do útero, distúrbios endócrinos, alterações imunológicas, infecções, alterações genéticas, obesidade materna, entre outras. Entretanto, na maioria dos casos, a causa de PGR é desco-nhecida. Os protocolos para o diagnóstico de PGR variam muito e são direcionados à pesquisa de possíveis fatores causais. Neste artigo foi realizada uma revisão e comparação das últimas diretrizes para diagnóstico e propedêutica das causas de PGR da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE), da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM) e do Royal College of
Obs-tetricians and Gynaecologists (RCOG). ABSTRACT
Recurrent pregnancy loss (RPL) is traditionally defined by the occurrence of three or more consecutive losses before 20 weeks of gestation. The guidelines for definition, investigations and treatments are controversial. The causes of RPL can be multifacto-rial and includes structural uterine anomalies, endocrine alterations, immunological dysfunction, infections, genetic anomalies, maternal obesity, among others. However, in most cases the cause of RPL is unknown. The diagnosis protocols of RPL vary wi-dely and causal factors are the major goal. In this article, we review and compare the latest RPL diagnosis and investigations guidelines, including the European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), American Society for Reproductive Medicine (ASRM) and the UK Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG).
INTRODUÇÃO
Perda gestacional de repetição (PGR) é um tema muito estudado, porém falta consenso sobre seu diagnóstico e manejo. As diretrizes para definição, exa-mes propedêuticos e tratamento variam entre as diferentes sociedades. Em 2018, a Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) atualizou suas diretrizes, enquanto as últimas atualizações da Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva (ASRM) e do Royal College of
Obstetri-cians and Gynaecologists (RCOG) datam de 2013 e 2011, respectivamente.(1-3)
Neste artigo, faremos uma revisão das diretrizes existentes sobre PGR, abor-dando definição e possíveis fatores causais.
Descritores
Aborto; Aborto habitual; Aborto espontâneo; Trombofilia; Obesidade; Protocolos Keywords
Abortion; Habitual abortion; Spontaneous abortion;
Thrombophilia; Obesity; Protocols
Submetido: 04/04/2020 Aceito: 21/09/2020
1. Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil. Conflito de interesses:
Nada a declarar. Como citar:
Oliveira EC, Lemos CN, Cavallo IK. Atualidades em perda gestacional de repetição: definição, diagnóstico e propedêutica. Femina.
2020;48(11):699-704. Autor correspondente:
Elaine Cristina Fontes de Oliveira Av. Pres. Antônio Carlos, 6.627, Pampulha, 31270-901, Belo Horizonte, MG, Brasil.
CONCEITO E ETIOLOGIA
A PGR afeta cerca de 3% dos casais que estão tentan-do conceber, quantentan-do se consideram, pelo menos, duas perdas, e cerca de 1% com mais de três perdas.(4,5) É
de-finida classicamente como três ou mais perdas gesta-cionais consecutivas antes de 20 semanas de gestação, incluindo gravidezes espontâneas e após técnicas de reprodução assistida, excluindo-se gestações molares e ectópicas e falhas de implantação.(6) A definição de PGR
varia conforme a referência utilizada, dependendo do número de perdas, época da perda e tipo de gravidez avaliada (Quadro 1).
O desenvolvimento embrionário inicial é impactado diretamente por diferentes fatores, consequentemente a PGR possui etiologias múltiplas, com vários fatores contribuintes.(8,9) Algumas mulheres não terão nenhuma
anormalidade identificável, além de aneuploidias em-brionárias. Essas pacientes são saudáveis, com prope-dêutica normal, sendo classificadas como PGR de causa inexplicada.(5) Correspondem a cerca de 50% dos casos
e representam um grupo bastante heterogêneo, no qual algumas terão perdas atribuíveis somente ao acaso, en-quanto outras apresentarão possíveis patologias, ain-da não identificaain-das com os protocolos investigativos atuais. Possíveis fatores causais incluem anomalias cro-mossômicas no casal, trombofilias maternas, dades uterinas estruturais, disfunção imune, anormali-dades endocrinológicas e fatores ambientais.(4,10-12)
DIAGNÓSTICO E PROPEDÊUTICA
O diagnóstico etiológico da PGR baseia-se na anamne-se, exame físico e exames complementares. A avaliação de mulheres saudáveis após uma única perda gestacio-nal não é recomendada, pois, em geral, trata-se de um evento esporádico. Na anamnese, devemos investigar:
idade da paciente, padrão e trimestre da perda gesta-cional, presença de embrião ou feto vivo, complicações, achados ultrassonográficos, resultados anatomopatoló-gicos e cariótipo da perda. Pesquisar exposição ambien-tal a toxinas e drogas ilícitas, uso de álcool, cigarro e cafeína, além de infecções ginecológicas ou obstétricas anteriores. Deve-se também investigar fatores associa-dos a síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF), con-sanguinidade do casal, história familiar de PGR, assim como exames e tratamentos anteriores. O exame físico deve incluir avaliação tireoidiana (aumento ou presença de bócio), avaliação das mamas (galactorreia), verifica-ção da presença de hirsutismo e índice de massa corpo-ral (IMC). No exame pélvico, avaliamos cérvix, volume e contorno uterino, presença de leiomiomas e outras alte-rações mullerinas. Os exames complementares a serem solicitados variam de acordo com as diferentes entida-des internacionais e estão resumidos no quadro 2.(13,14)
ANORMALIDADES GENÉTICAS
As causas genéticas de PGR incluem as doenças gênicas específicas e as alterações cromossômicas. Estas po-dem ser pesquisadas no casal ou no concepto, sendo responsáveis por 70% dos abortamentos precoces, es-pecialmente em pacientes com idade mais avançada.(4)
Apesar de ser a principal causa diagnosticada de aborta-mento, a ocorrência de alterações cromossômicas pode ser ao acaso. A ASRM recomenda a realização rotineira do cariótipo do casal, enquanto a ESHRE não recomen-da.(1,2) A análise genética dos restos gestacionais não é
indicada pela ASRM, nem pela ESHRE. Entretanto, essa análise pode ser elucidativa, pois, após o diagnóstico de aneuploidia no concepto, nenhuma avaliação adicional ou tratamento seriam recomendados, porque a causa da perda seria conhecida.(1,2) O RCOG recomenda a
reali-Quadro 1. Definição de perda gestacional de repetição
ESHRE 2017 ASRM 2013 RCOG 2011
Tipo de gravidez Inclui gestações espontâneas e após TRA. Exclui gestação bioquímica, gravidez ectópica e gravidez molar.
Inclui apenas gravidez clínica. Inclui todas as gravidezes, até mesmo as bioquímicas.
Semanas de gestação Até 24 semanas Antes da viabilidade fetal Até 24 semanas
Recorrência 2 perdas 2 perdas 3 perdas
Consecutivas Não Sim Sim
Fonte: ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy
loss. Hum Reprod Open. 2018;2018(2):hoy004.(1) Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Evaluation and treatment of recurrent
pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-13.(2) Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Recurrent miscarriage, investigation
and treatment of couples. London: RCOG; 2011. (Greentop Guideline; no. 17).(3) Kolte AM, Bernardi LA, Christiansen OB, Quenby S, Farquharson RG, Goddijn M, et al.
Terminology for pregnancy loss prior viability: a consensus statement from the ESHRE early pregnancy special interest group. Hum Reprod. 2015;30(3):495-8.(7)
ESHRE: Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia; ASRM: Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva; RCOG: Royal College of Obstetricians
and Gynaecologists; TRA: técnicas de reprodução assistida. Gravidezes clínicas: aquelas documentadas por meio de sinais ultrassonográficos ou histopatológicos
de gestação, não incluindo gestação ectópica e molar. Gestações bioquímicas: aquelas diagnosticadas apenas pela elevação sérica de beta-hCG, que se interrompe mais precocemente.
zação da análise citogenética dos restos embrionários a partir da terceira perda. Se o resultado for translocação não balanceada, indica-se, também, avaliar o cariótipo dos pais.(3) Caso seja solicitado o cariótipo do concepto,
devemos utilizar a metodologia de array-CGH, devido ao menor risco de contaminação cruzada com o material materno.(1)
ANORMALIDADES UTERINAS
As anormalidades anatômicas uterinas estão associa-das principalmente às perassocia-das de segundo trimestre. A incidência média de anomalias congênitas uterinas é de 4,3% em mulheres férteis e de 12,6% em mulheres com
PGR.(4) O útero septado é a anomalia mais comumente
relacionada à PGR, sendo descrita taxa de abortamento de até 65% nesses casos. O septo é composto de teci-do fibromuscular, pobremente vascularizateci-do, que com-promete a decídua e o desenvolvimento placentário.(15)
Outras anormalidades congênitas, como útero didelfo, bicorno e unicorno, estão relacionadas a perdas tardias e partos prematuros, mas não à PGR.(4) O trauma
intrau-terino resultante de curetagem endometrial, aspiração manual intrauterina ou endometrite pode resultar em desenvolvimento de aderências intrauterinas (siné-quias), que variam de mínima a completa obstrução da cavidade endometrial. O termo “síndrome de Asherman”
Quadro 2. Investigação de PGR de acordo com entidades internacionais
ESHRE (2017) ASRM (2013) RCOG (2011)
Investigação geral História médica,
obstétrica e familiar História médica relacionada à PGR, estilo de vida
-Cariótipo dos pais Não recomendado de rotina Recomendado Recomendado apenas após
cariótipo do concepto com diagnóstico de translocação não balanceada
Cariótipo dos produtos
da concepção Pode ser usado apenas para fins elucidativos; preferir CGH-array
Pode ser útil Recomendado a
partir da terceira perda
Pesquisa de trombofilia Não recomendado de rotina Realizar apenas em
protocolos de pesquisa ou na presença de outros fatores de risco para trombofilia
Não recomendado Recomendado apenas em protocolos de pesquisas e se história pessoal ou familiar de trombose sem fator de risco associado
Recomenda-se pesquisa do fator V de Leiden, fator II e proteína S em mulheres com perdas de 2º trimestre
Hiper-homocisteinemia Não recomendado Não cita Não cita
Pesquisa de SAAF Anticardiolipina IgG e IgM + anticoagulante lúpico + antibeta-2-glicoproteína-I IgG e IgM podem ser realizados
Anticardiolipina IgG e IgM + anticoagulante lúpico + antibeta-2-glicoproteína-I IgG e IgM
Anticardiolipina IgG e IgM + anticoagulante lúpico em 2 ocasiões com 12 semanas de intervalo Endocrinologia TSH e anti-TPO; dosar T4
se exames alterados TSH, prolactina, hemoglobina glicada Não cita Avaliação da anatomia uterina Ultrassom 3D Histerossonografia, HSG
ou histeroscopia US pélvico; se alteração uterina: histeroscopia, laparoscopia ou US 3D Fator masculino Fragmentação de DNA do
SPTZ pode ser considerado Fragmentação de DNA do SPTZ: não recomendado
-Vitamina D Não recomendado Não recomendado
-Testes de reserva ovariana Não recomendado Não recomendado
-Deficiência lútea Não recomendado Não recomendado
Causas infecciosas Não recomendado Não recomendado
-Fonte: Youssef A, Vermeulen N, Lashley EELO, Goddijn M, van der Hoorn MLP. Comparison and appraisal of (inter)national recurrent pregnancy loss guidelines.
Reprod Biomed Online. 2019;39(3):497-503.(13) Kutteh W. Review of current guidelines for recurrent pregnancy loss: new strategies for optimal evaluation of women
who may be superfertile. Semin Perinatol. 2019;43(2):105-15.(14)
SAAF: síndrome do anticorpo antifosfolípide; IgG: imunoglobulina G; IgM: imonoglobulina M; TSH: hormônio estimulante da tireoide; anti-TPO: anticorpos antiperoxidase; US: ultrassom; US 3D: ultrassom tridimensional; HSG: histerossalpingografia; SPTZ: espermatozoide.
é usado para aderências intrauterinas completas, asso-ciadas à oligomenorreia ou à amenorreia.(4) As sinéquias
podem resultar em perda fetal devido a um endomé-trio insuficiente para suportar o desenvolvimento pla-centário.(6) Não existem dúvidas do papel do leiomioma
submucoso na etiologia da PGR e de que miomas sub-serosos e intramurais pequenos, que não distorcem a cavidade, não se associam à PGR. A controvérsia existe em relação aos grandes miomas intramurais e seu im-pacto na evolução das gestações.(12,15,16) A incompetência
istmocervical é uma anomalia congênita ou adquirida associada à PGR, principalmente de segundo trimestre. O diagnóstico é baseado na presença de dilatação indo-lor da cérvix, por incapacidade do colo uterino de reter a gestação. Pode associar-se a anomalias congênitas como útero bicorno ou septado, mas, em geral, existe o histórico de trauma cirúrgico da cérvix por conização, cirurgias de alta frequência, dilatação cervical para cure-tagem uterina ou lacerações obstétricas.(10,15,16) Todas as
mulheres com PGR devem realizar algum tipo de avalia-ção uterina. A ASRM recomenda a histerossonografia ou histerossalpingografia como exames iniciais, enquanto a ESHRE orienta a ultrassonografia tridimensional (US 3D). O RCOG indica inicialmente apenas a ultrassonografia pélvica, mas, na suspeita de alterações uterinas, podem ser realizados exames complementares, como histeros-copia, laparoscopia e US 3D.(1-3) A ressonância magnética
ou US 3D são úteis na definição do contorno uterino ex-terno, permitindo o diagnóstico diferencial entre útero bicorno e útero septado, além de avaliar a presença e a localização exata de miomas. Na presença de malforma-ção mulleriana, deve-se avaliar o trato urinário, pois é comum a presença de malformações associadas.
FATORES HORMONAIS
A presença de ovários micropolicísticos à US não é fator preditivo de perda gestacional em mulheres normovula-tórias que engravidam espontaneamente.(17) Já mulheres
com a síndrome dos ovários policísticos (SOP) parecem apresentar maior incidência de abortamento.(18) A
re-sistência à insulina também parece ser fator de risco isolado para perda gestacional. O controle glicêmico inadequado aumenta o risco de aborto espontâneo, que é reduzido quando a mulher se torna euglicêmi-ca pré-conceptual. Diabetes bem controlado não euglicêmi-causa PGR.(4,5,18) A hiperprolactinemia pode estar associada à
PGR devido a alterações no eixo hipotálamo-hipofisá-rio-ovariano, resultando em prejuízo da foliculogênese e maturação oocitária e/ou encurtamento da fase lú-tea.(4,6,17) A ESHRE não recomenda o rastreamento
rotinei-ro para SOP nem dosagem de glicemia e insulina de je-jum. A dosagem de prolactina é recomendada apenas na presença de sinais clínicos de hiperprolactinemia.(1) Já a
ASRM recomenda dosagens de hemoglobina glicada e prolactina rotineiramente.(2) O hipotireoidismo clínico e
subclínico não tratados associam-se a maiores taxas de
PGR.(18,19) Alguns estudos mostraram que gestantes
por-tadoras de anticorpos antiperoxidase (TPO) apresentam incidência elevada de abortamento.(19) Entretanto,
ou-tros autores consideram controversa essa associação.(17)
A dosagem de hormônio estimulador da tireoide (TSH) está recomendada em todas as pacientes com PGR, e devem ser considerados normais níveis iguais ou abaixo de 2,5 mIU/mL.(4,17,18,20) Já a dosagem rotineira do anti-TPO
é recomendada apenas pela ESHRE, que também orien-ta a dosagem de T4 quando TSH e/ou anti-TPO estão alterados.(1,2)
DEFEITO DE FASE LÚTEA
Não há modalidade diagnóstica internacionalmente aceita para o defeito de fase lútea.(19) Apesar de o
da-tamento histológico do endométrio ser historicamente considerado padrão-ouro no seu diagnóstico, a acurácia desse método é questionável devido à grande variabi-lidade inter e intraobservador. Os níveis séricos de pro-gesterona apresentam grandes flutuações durante o dia, o que compromete seu uso para diagnóstico. A dosagem seriada de progesterona sérica parece ser a mais útil e viável, sendo realizada por duas vezes após o 20º dia do ciclo.(17) A mensuração de progesterona na fase lútea
é considerada anormal se os valores estiverem abaixo de 10 ng/mL.(15) A ESHRE e a ASRM não recomendam sua
investigação.(1,2)
SÍNDROME DO ANTICORPO
ANTIFOSFOLÍPIDE (SAAF)
A pesquisa mais aprofundada da presença de anticor-pos antifosfolípides, que têm sabidamente vários efei-tos deletérios no trofoblasto, poderia diagnosticar essa síndrome em até 42% das pacientes com PGR.(4,17) Os
cri-térios de SAAF estão descritos no quadro 3.(21)
A ESHRE recomenda a triagem para SAAF por meio da realização das dosagens de anticorpo anticardiolipina IgG e IgM e anticoagulante lúpico.(1) Já a ASRM
recomen-da a dosagem de antibeta-2-glicoproteína-I IgG e IgM, além dos dois primeiros exames. O RCOG recomenda dosar anticorpos anticardiolipina e anticogulante lú-pico em duas ocasiões, com 12 semanas de intervalo entre elas.(2,3)
TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS
A ESHRE não indica a pesquisa rotineira de nenhuma trombofilia hereditária em pacientes com PGR.(1,17,22,23)
Para a ASRM, a pesquisa deve ser realizada em pacien-tes com história prévia de tromboembolismo em situa-ções sem risco ou que tenham parentes sabidamente portadores de trombofilia.(4) Nesses casos, indica-se a
pesquisa do fator V de Leiden, mutação da protrombina, proteína C, proteína S e antitrombina III. A mutação da metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHRF) não deve ser realizada rotineiramente.(22,23) A dosagem de
homo-cisteína também não é recomendada.(1) O RCOG
reco-menda as dosagens do fator V de Leiden, da protrom-bina e proteína S apenas em mulheres com perdas de segundo trimestre.(3)
INFECÇÕES
Nenhum patógeno foi indicado como causador de PGR, não havendo nenhuma recomendação para exames es-pecíficos nesse grupo de mulheres.(4,22) A presença de
va-ginose bacteriana durante o primeiro trimestre da gra-videz é fator de risco para abortamento tardio e parto prematuro.(15)
DEFEITO ENDOMETRIAL PRIMÁRIO
Estudos morfológicos e imunoistoquímicos sugerem que um defeito endometrial primário poderia estar pre-sente em pacientes com PGR. A expressão aumentada de citocinas pré-implantação poderia ser responsável pela implantação de embriões de pior qualidade, au-mentando a chance de perda gestacional.(4) Possíveis
causas do defeito de receptividade endometrial e os biomarcadores para avaliação endometrial ainda estão sendo pesquisados.(6)
DISFUNÇÃO ALOIMUNE
Durante a gestação, o sistema imune materno sofre al-terações imunes locais e sistêmicas para tolerar o con-cepto semialogênico. O papel da aloimunidade na PGR ainda permanece controverso, com estudos inconsis-tentes e não reproduzíveis.(22,23)
OBESIDADE
Mulheres com IMC acima de 30 kg/m2 têm risco 20%
maior de abortamento espontâneo e três vezes maior de apresentarem PGR.(15,19) A associação com a resistência
à insulina também contribui para aumentar o risco.(4,15)
FATORES AMBIENTAIS
Dados sugerem que a ingestão de cafeína acima de 300 mg por dia e o consumo de álcool em altas doses au-mentam significativamente o risco de abortamento, mas não existem evidências concretas sobre sua relação com PGR.(4,10,22) O tabagismo possui um efeito direto na
fun-ção do trofoblasto e tem associafun-ção dose-dependente com risco de abortamento. O uso de cocaína confere um risco independente de perda gestacional, enquanto o álcool apresenta efeitos adversos na fertilidade e no desenvolvimento fetal.(4,17,22)
FATORES PSICOLÓGICOS
Pacientes com PGR têm predisposição a sentimentos de raiva, depressão, ansiedade, culpa e tristeza.(4) O fato de
o suporte psicológico, chamado tender loving care, me-lhorar as taxas de gravidez sugere um papel dos fatores psicológicos na PGR.(13,24) Apesar de o stress estar
asso-ciado à PGR, não existe nenhuma evidência de que ele é causa direta de perda gestacional.(1)
FATOR MASCULINO
A contribuição do fator masculino para PGR não está clara. Com exceção do cariótipo, não existe outro
tes-Quadro 3. Critérios de classificação da síndrome de anticorpos antifosfolípides – Consenso internacional – Critérios de Sapporo(21)
Diagnóstico confirmado: presença de 1 critério clínico + 1 critério laboratorial Critérios clínicos:
1. Trombose vascular
2. Morbidade gestacional
Uma ou mais mortes inexplicadas de feto morfologicamente
normal após a 10a semana de gestação
Um ou mais partos prematuros de recém-nascido morfologicamente normal antes de 34 semanas de gestação, por causa de pré-eclâmpsia grave ou eclâmpsia ou insuficiência placentária
Três ou mais abortamentos antes de 10 semanas de gestação, após a exclusão de alterações morfológicas e hormonais maternas e cromossômicas maternas e paternas
Critérios laboratoriais:
1. Presença de anticoagulante lúpico no plasma em 2 ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo 2. Presença de anticorpo anticardiolipina IgG e IgM no plasma em titulação média ou
alta em duas ou mais ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo
3. Presença de anticorpo antibeta-2-glicoproteína IgG ou IgM no soro plasma em titulação média ou alta em duas ou mais ocasiões, com pelo menos 12 semanas de intervalo
te diagnóstico recomendado para o parceiro. Embora a fragmentação do DNA espermático tenha sido implica-da em PGR, ela não é rotineiramente indicaimplica-da. A frag-mentação do DNA resulta de múltiplos mecanismos, incluindo exposição ambiental, varicocele, alterações genéticas e epigenéticas, que resultam em possível dano ao DNA espermático.(25)
CONCLUSÃO
A PGR é um tema controverso, sem protocolo definitivo de investigação. Cada serviço deve avaliar suas possibi-lidades e traçar um plano que melhor atenda suas pa-cientes, considerando as recomendações das entidades internacionais.
REFERÊNCIAS
1. ESHRE Guideline Group on RPL, Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018(2):hoy004. 2. Practice Committee of the American Society for Reproductive
Medicine. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion. Fertil Steril. 2012;98(5):1103-13. doi: 10.1016/j. fertnstert.2012.06.048
3. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Recurrent miscarriage, investigation and treatment of couples. London: RCOG; 2011. (Greentop Guideline; no. 17).
4. Homer HA. Modern management of recurrent miscarriage. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2019;59(1):36-44. doi: 10.1111/ajo.12920
5. Saravelos SH, Regan L. Unexplained recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(1):157-66. doi: 10.1016/j. ogc.2013.10.008
6. Tulandi T, Al-Fozan HM. Recurrent pregnancy loss: definition and etiology [Internet]. 2019 [cited 2019 Dec 2]. Available from: https:// www.uptodate.com/contents/recurrent-pregnancy-loss-definition-and-etiology
7. Kolte AM, Bernardi LA, Christiansen OB, Quenby S, Farquharson RG, Goddijn M, et al. Terminology for pregnancy loss prior viability: a consensus statement from the ESHRE early pregnancy special interest group. Hum Reprod. 2015;30(3):495-8. doi: 10.1093/humrep/ deu299
8. Ewington LJ, Tewary S, Brosers JJ. New insights into the mechanisms underlying recurrent pregnancy loss. J Obstet Gynaecol Res. 2019;45(2):258-65. doi: 10.1111/jog.13837
9. Kiwi R. Recurrent pregnancy loss: evaluation and discussion of the causes and their management. Cleve Clin J Med. 2006;73(10):913-21. doi: 10.3949/ccjm.73.10.913
10. Tulandi T, Al-Fozan HM. Recurrent pregnancy loss: evaluation [Internet]. 2019 [cited 2019 Dec 2]. Available from: https://www. uptodate.com/contents/recurrent-pregnancy-loss-evaluation 11. Jauniaux E, Farquharson RG, Christiansen OB, Exalto N.
Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. Hum Reprod. 2006;21(9):2216-22. doi: 10.1093/ humrep/del150
12. Brezina PB, Kutteh WH. Classic and cutting-edge strategies for the management of early pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(1):1-18. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.011
13. Youssef A, Vermeulen N, Lashley EELO, Goddijn M, van der Hoorn MLP. Comparison and appraisal of (inter)national recurrent pregnancy loss guidelines. Reprod Biomed Online. 2019;39(3):497-503. doi: 10.1016/j.rbmo.2019.04.008
14. Khalife D, Ghazeeri G, Kutteh W. Review of current guidelines for recurrent pregnancy loss: new strategies for optimal evaluation of women who may be superfertile. Semin Perinatol. 2019;43(2):105-15. doi: 10.1053/j.semperi.2018.12.008
15. Christiansen OB, Andersen AMN, Bosch E, Daya S, Delves PJ, Hviid TV, et al. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2005;83(4):821-39. doi: 10.1016/j. fertnstert.2004.12.018
16. Jeve YB, Davies W. Evidence-based management of recurrent miscarriages. J Hum Reprod Sci. 2014;7(3):159-69. doi: 10.4103/0974-1208.142475
17. Ke RW. Endocrine basis for recurrent pregnancy loss. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(1):103-12. doi: 10.1016/j. ogc.2013.10.003
18. Smith L, Schust D. Endocrinology and recurrent early pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2011;29(6):482-90. doi: 10.1055/s-0031-1293202
19. Porter TF, Scott JR. Evidence-based care of recurrent miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2005;19(1):85-101. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2004.11.005
20. Hong Li Y, Marren A. Recurrent pregnancy loss: a summary of international evidence-based guidelines and practice. Aust J Gen Pract. 2018;47(7):432-6. doi: 10.31128/AJGP-01-18-4459
21. Chatuverdi S, McCrave KR. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev. 2017;31(6):406-17. doi: 10.1016/j.blre.2017.07.006
22. Shahine L, Lathi R. Recurrent pregnancy loss: evaluation and treatment. Obstet Gynecol Clin North Am. 2015;42(1):117-34. doi: 10.1016/j.ogc.2014.10.002
23. Garrido-Gimenez C, Alijotas-Reig J. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and management. Postgrad Med J. 2015;91(1073):151-62. doi: 10.1136/postgradmedj-2014-132672
24. Musters AM, Taminiau-Bloem EF, van den Boogaard E, van der Veen F, Goddijn M. Supportive care for women with unexplained recurrent miscarriage: patients’ perspectives. Hum Reprod. 2011;26(4):873-7. doi: 10.1093/humrep/der021
25. Ibrahim Y, Johnstone E. The male contribution to recurrent pregnancy loss. Transl Androl Urol. 2018;7 Suppl 3:S317-27. doi: 10.21037/tau.2018.05.14
