Curso Onco /05/2021. ONCO 1.0 by SPFCS. Monte Real 22 a 25 de Maio 2021 CITOTÓXICOS MANUELA RODRIGUES SPFCS 1

22  Download (0)

Full text

(1)

ONCO 1.0 by SPFCS

Monte Real

22 a 25 de Maio 2021

CITOTÓXICOS

MANUELA RODRIGUES

1

(2)

CITOTÓXICOS

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 3

Quimioterapia:

Utilização de substâncias quimicas , isoladas ou em

combinação, no tratamento da doença oncológica

Citotóxicos :

Fármacos que provocam lesão celular,

com o intuito de parar a proliferação e crescimento

de uma célula neoplásica

QUIMIOTERAPIA

• Objetivos:

-

Curativo

(eliminação de todas as células neoplásicas)

- Controlo

(impedir a progressão)

- Profilático

( prevenir crescimento tumural após cirurgia ou radioterapia)

- Paliativo

(alivio de sintomas quando não se consegue controlar a

doença)

(3)

TIPOS DE QUIMIOTERAPIA

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 5

Indução

(altas doses com intenção de remissão completa)

Consolidação

(repetição da indução)

Manutenção

(baixas doses de longa duração após

remissão completa)

Curativa

(controlo completo do tumor)

Adjuvante

(pós cirurgia ou radioterapia)

Neoadjuvante

(pré cirurgia)

Paliativa

(controlar sintomas e prolongar a vida

CITOTÓXICOS E O CICLO CELULAR

Fase G1 – sintese proteinas e RNA Fase S - divisão de material genético

Fase G2 – síntese de proteínas como a tubulina que irão formar os microtúbulos do fuso mitótico

(4)

CITOTÓXICOS

MECANISMO DE AÇÃO

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 7

Interferência no ciclo celular

- Ciclo celular específicos

Atuam numa fase específica do ciclo celular

˃ efeito administradas em doses divididas

˃ efeito em tumores de rápida divisão celular

- Ciclo celular não específicos

Atuam em qualquer fase do ciclo celular incluindo a

fase de repouso

(5)

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 9

Maior suscetibilidade à quimioterapia

→ alta percentagem de células em divisão

→ crescimento rápido tecidular

Tecidos normais que proliferam rapidamente:

-

Tecido hematopoiético

- Epitélio gastro intestinal

- Folículos pilosos

Falta de seletividade para as células tumorais

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

T

oxicidade hematológica (principal fator limitante de

dose para a maioria dos citotóxicos)

↓ leucócitos

- risco de infeção

↓ plaquetas

- risco de hemorragia

↓ eritrócitos

- anemia

9

(6)

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 11

Toxicidade gastro-intestinal:

- Nauseas e vómitos

- Diarreia

- Mucosite

Alopécia

Apesar de não ser grave é de grande importância para o bem

estar do doente

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

Cardiotoxicidade

Alterações electrocardiográficas e hipotensão

Podem ser alterações transitórias ou evoluírem para cardiopatias

Característica das antraciclinas

Dose dependente

Nefrotoxicidade

A nível do túbulo renal – EX: cisplatina e metotrexato

Prevenção com hiper-hidratação

Urotoxicidade

Cistite hemorrágica - ciclofosfamida e ifosfamida

Prevenção com utilização de mesna

(7)

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 13

Neurotoxicidade

Ex: Alcaloides da vinca – parestesias reversíveis, obstipação, íleon

paralítco

Fluorouracilo – ataxia cerebral reversível

Cisplatina – parestesias, tremor

Febre

Ex: Bleomicina, vincristina

Hipersensibilidade

Ex: Taxanos – prevenção com corticoide e/ou anti-histamínicos

Hepatotoxicidade

Aguda ou crónica – elevação das transaminases

Ex : Carboplatina, citarabina, metotrexato

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

Agressividade tecidular (Extravasão)

Vesicantes

→ associados a necrose

(Antraciclinas, alcaloides da vinca, ....)

Irritantes

→ irritação local

(Carboplatina, fluorouracilo, docetaxel ....)

Não agressivos

(Irinotecano, metotrexato, citarabina ....)

(8)

CITOTÓXICOS - TOXICIDADE

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 15

Manifestações de toxicidade mais comuns ao longo do tempo

CITOTÓXICOS - CLASSIFICAÇÃO

Alquilantes

Relacionados com os alquilantes

Antimetabolitos

Inibidores da topoisomerase I

Inibidores da topoisomerase II

Citotóxicos que intercalam o ADN

Citotóxicos que interferem com a tubulina

Outros

(9)

ALQUILANTES

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 17

-

Atuam por interposição de grupos alquilo nas cadeias de ADN / ARN

- Interferem com a integridade e função do ADN

- Radiomiméticos

- Não são específicos de fase celular

- Toxicidade hematológica

Mostardas nitrogenadas

Etileniminas

Sulfonatos alquílicos

Nitrosureias

ALQUILANTES

Mostardas Nitrogenadas

Clorometina - 1ª mostarda nitrogenada - Linfoma de hodking

- Toxicidade aguda: naúseas vómitos, lacrimejamento - Altamente vesicante

Ciclofosfamida - Ativada por hidroxilação citocromo P450

- Leucemia linfocítica aguda e crónica, doença de Hodhing, linfoma não Hodking, cancro da mama....

- Febre, alopécia, cistite hemorrágica ...

Ifosfamida - Análogo da ciclofosfamida

- Ativada por hidroxilação citocromo P450 - Sarcomas, carcinoma testículo ...

- Cistite hemorrágica (prevenção com mesna)

(10)

ALQUILANTES

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 19

Mostardas Nitrogenadas

Melfalano - Mieloma múltiplo ...

- IV em altas doses pré transplante células estaminais hematopoiéticas

- Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite ... - Irritante

Clorambucilo -Leucemia linfocítica crónica, tratamento paliativo do linfoma de Hodgkin ...

- Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite ...

ALQUILANTES

Etileniminas

Tiopepa - Tratamento de condicionamento antes de transplante alogénico ou autólogo de células progenitoras

hematopoiéticas nas doenças hematológicas

- Naúseas, vómitos , diarreia, mucosite, anorexia, confusão ...

Sulfonatos alquílicos

Bussulfano - Leucemia mieloide crónica. ...

-IV, tratamento condicionante antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas - Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite , toxicidade hepática, alopécia ...

(11)

ALQUILANTES

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 21

Nitrosureias

Carmustina - Atravessa a barreira hemato-encefálica

-Tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin

- Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial, altamente emetizante ...

- Irritante

Lomustina - Análogo da carmustina - Boa biodisponibilidade oral - Altamente emetizante

Estreptozocina - Antibiótico derivado do Streptomyces acromogenes - Tumores neuroendócrinos...

- Toxicidade renal e hepática, altamente emetizante - Vesicante

RELACIONADOS COM OS

ALQUILANTES

-

Atuam de forma muito semelhante aos agentes alquilantes por formação

de pontes covalentes

- Interferem com a integridade e função do ADN

- Não são específicos de fase celular

- Toxicidade hematológica

Sais de platina

Triazenos

Derivados da metil-hidrazina

21

(12)

RELACIONADOS COM OS

ALQUILANTES

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 23

Sais de platina

Os complexos de platina reagem com o ADN formando ligações cruzadas intra e interfilamentares

Cisplatina -Carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma do pulmão pequenas células, cancro do testículo, ovário ... - Nefrotoxicidade (necessária hidratação), altamente emetizante ...

- Vesicante

Carboplatina - Semelhante à cisplatina - Menor toxicidade

- Nefrotoxicidade, naúseas , vómitos ... - Irritante

Oxaliplatina -Carcinoma do cólon em estadio III, colorretal metastizado - Neuropatia periférica, náuieas, vómitos, diarreia, mucosite... - Vesicante

RELACIONADOS COM OS

ALQUILANTES

Triazenos

Dacarbazina - Agente metilante após metabolização hepática - Melanoma, sarcomas ...

- Naúseas, vómitos ... - Vesicante

Derivados da metil-hidrazina

Procarbazina - Agente metilante após metabolização hepática - Linfoma de Hodgkin e do linfoma não-Hodgkin - Naúseas, vómitos, depressão, irritabilidade ...

(13)

ANTIMETABOLITOS

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 25

-

Estruturalmente semelhantes a metabolitos naturais fundamentais para a

função celular

- Tomam o lugar do metabolito impedindo determinadas funções celulares

- Ciclocelulares específicos da fase S

- Toxicidade hematológica

Análogos do ácido fólico

Análogos das pirimidinas

Análogos das purinas

ANTIMETABOLITOS

Análogos do ácido fólico

Metotrexato -Inibe a dihidrofolato-redutase, essencial para a síntese de purinas e pirimidinas

- Leucemia linfoblástica aguda, Linfoma não-Hodgkin, Cancro da mama ...

- Parestesias,nefropatia, alterações hepáticas...

Pemetrexedo - Antifolato com afinidade multialvo

- Cancro do pulmão de não-pequenas células histologia não escamosa, mesotelioma pleural maligno

- Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite, erupção cutânea ... - Irritante

(14)

ANTIMETABOLITOS

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 27

Análogos das pirimidinas

Fluorouracilo - Análogo do uracilo, um componente do ácido ribonucleico - Bloqueia a enzima timidilato sintetase impedindo a formação do timidilato

- Cancro colorretal , cancro gástrico , cancro da mama ... - Naúseas, vómitos , diarreia, mucosite, alopécia ... - Irritante

Capecitabina - Pró - fármaco oral do fluorouracilo - Síndrome palmo-plantar

Citarabina - Análogo da histidina e da desoxicitidina - Inibe a DNA polimerase

-.Leucemia mieloide aguda, leucemias agudas .. - Disfagia, dor abdominal, náuseas, vómitos, febre ....

ANTIMETABOLITOS

Análogos das pirimidinas

Gemcitabina - Análogo da citidina substituindo-a durante a replicação do ADN

- Cancro do pulmão de não pequenas células , Cancro da bexiga , Cancro da mama ....

- Dispneia ligeira, naúseas, vómitos, alopecia ... - Irritante

Azacitidina -Síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda ... - Anorexia, insónia, tonturas, cefaleias, diarreia, vómitos, obstipação, náuseas, dor abdominal ...

(15)

ANTIMETABOLITOS

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 29

Análogos das purinas

Mercaptopurina - Leucemia mielóide aguda

- Estomatite, diarreia, vómitos, náuseas ...

Tioguanina - leucemia linfoblástica aguda - Fotossenssibilidade …

Fludarabina - Leucemia linfocítica crónica das células B - Tosse, vómitos, diarreia, náuseas, febre, fadiga ... - Irritante

Cladribina -Leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica crónica das células B

- Cefaleias, Naúseas, Erupção cutânea

INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I

-

A topoisomerase I é responsável pelas variações na configuração

topológica do ADN durante a replicação e a transcrição.

- Inibição da topoisomerase tipo I leva a quebras na cadeia simples de

DNA impossibilitando a sua replicação levando à inibição da síntese de

RNA

- Ciclocelulares específicos da fase S

- Toxicidade hematológica

Camptotecinas (alcaloide vegetal extraído da

árvore Camptotheca acuminata)

(16)

INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 31

Camptotecinas

Irinitecano - Derivado semi-sintético da Camptotecina - Cancro colorectal ...

- Perda de apetite, síndrome colinérgico, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, alopécia ...

Topotecano - Carcinoma metastático do ovário, cancro do pulmão de pequenas células, carcinoma recorrente do colo do útero - Anorexia, náuseas, vómitos,diarreia, mucosite, alopecia ,febre ...

INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II

- A topoisomerase II atua sobre os problemas de topologia do ADN,

separarando as duas cadeias da molécula de ADN

- Os inibidores da topoisomerase II formam um complexo com a

topoisomerase II e o ADN levando à quebra do ADN bifilamentar e

impedindo a sua restruturação

- Ciclocelulares específicos do final da fase S e início da fase G2

- Toxicidade hematológica

Epipodofilotoxinas (derivados semi-sintéticos

da podofilotoxina extraída da planta mandrágora)

31

(17)

INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 33

Epipodofilotoxinas

Etoposido -Cancro do pulmão de pequenas células, cancro testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin ...

- Hepatotoxicidade, dor abdominal, anorexia, obstipação, náusea , vómitos, alopécia ...

- Irritante

CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM

NO ADN

- Ligam-se ao ADN promovendo a quebra das suas cadeias

- Interferem com a integridade e função do ADN

- Não são específicos de fase celular

Antibióticos

Antibióticos antraciclínicos

33

(18)

CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM

NO ADN

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 35

Antibióticos

Bleomicina - Derivado do Streptomyces verticillus

- Carcinoma das células escamosas da cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin …

- Fibrose pulmonar, dispneia, náuseas, vómitos, mucosite, … - Baixa toxicidade hematológica

Dactinomicia - Derivado do Streptomyces parvullus

- Carcinoma do testículo, neuroblastoma, sarcomas .... - Toxicidade hematológica severa ...

- Vesicante

Mitomicina - Isolado do Streptomyces caespitosus

- Carcinoma superficial da bexiga - administração intravesical - Erupção cutânea alérgica, dermatite de contacto, cistite … - Vesicante

CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM

NO ADN

Antibióticos antraciclínicos

-Cardiotoxicidade, toxicidade hematológica - Coloração da urina

Daunorrubicina - Produzido pelo Streptomyces peucetius - Forma lipossómica - Droga orfã - Leucemia mielóide aguda ... - Náuseas, vómitos, diarreia ... -Vesicante

Doxorrubicina - Produzido pelo Streptomyces peucetius

- Cancro da mama, cancro do ovário, Linfoma não Hodgkin, Linfoma Hodgkin, sarcomas ….

- Náuseas, vómitos, mucosite, alopécia … - Vesicante

(19)

CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM NO ADN

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 37

Antibióticos antraciclínicos

Idarrubicina - Derivado sintético

- Leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda não linfocítica - Náuseas, vómitos, estomatite, alopécia …

- Vesicante

Epirrubicina - Análogo da doxorrubicina

-Carcinoma da mama, carcinoma gástrico

- Menor cardiotoxicidade, náuseas, vómitos, estomatite, alopécia …

- Vesicante

Mitoxantrone - Antracenodiona relacionada

- Cancro da mama, linfoma não- Hodgkin, leucemia mieloide aguda …

- Menor cardiotoxicidade, náuseas, vómitos, alopécia … - Irritante

CITOTÓXICOS QUE INTERFEREM

COM A TUBULINA

- As tubulinas são proteínas que compõem os microtúbulos,

intervenientes essenciais na mitose

- Ciclocelulares específicos da fase M

Taxanos

Alcaloides da vinca (extraídos da vinca rosea)

37

(20)

CITOTÓXICOS QUE INTERFEREM

COM A TUBULINA

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 39

Taxanos

Favorecem a união dos microtúbulos da célula e inibem a despolimerização da tubulina

Paclitaxel - Extraído da planta Taxus brevifolia

- Cancro da mama, cancro do ovário, cancro do pulmão não pequenas células …

- Toxicidade hematológica, reações de hipersensibilidade, neuropatia periférica, diarreia, vómitos, náuseas, alopécia … - Irritante

Docetaxel - Extraído da planta Taxus baccata

- Cancro da mama, carcinoma do pulmão de não pequenas células, adenocarcinoma gástrico …

- Toxicidade hematológica, reações de hipersensibilidade, neuropatia periférica, diarreia, vómitos, náuseas, alopécia … - Irritante

CITOTÓXICOS QUE INTERFEREM

COM A TUBULINA

Alcaloides da vinca

Ligam-se à tubulina e impedem a sua capacidade de polimerização em microtubulos

Vimblastina -Linfomas não Hodgkin, doença de Hodgkin generalizada ... - Neurotoxicidade, naúseas vómitos ...

- Vesicante

Vincristina - Leucemia aguda, Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, neuroblastoma ...

- Neurotoxicidade, naúseas vómitos , alopécia ... - Muito vesicante

Vinorrelbina - Carcinoma do pulmão de não pequenas células, carcinoma da mama

- Neurotoxicidade, naúseas vómitos ... - Muito vesicante

(21)

OUTROS

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 41

Outros

Asparaginase - Hidrolisa a asparagina impedindo a síntese proteica - Leucemia linfoblástica aguda

- Hipersensibilidade , hiperglicemia, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal ...

Amsacrina - Capaz de se ligar ao ADN inibindo a sua síntese não afetando a síntese de ARN

- Leucemia mieloide aguda

- Aumento das enzimas hepáticas, náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal, estomatite ...

- Vesicante

- Não possuem caracteristícas químicas que permitam a sua inclusão nos

grupos anteriores

OUTROS

Outros

Hidroxiureia (Hidroxicarbamida)

- Sem mecanismo de ação bem definido - Bloqueia a síntese de ADN

- Leucemia Mielóide Crónica

- Toxicidade hematológica, febre, vasculite ....

(22)

22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 43

OBRIGADO

Figure

Updating...

References

Related subjects :