ONCO 1.0 by SPFCS
Monte Real
22 a 25 de Maio 2021
CITOTÓXICOS
MANUELA RODRIGUES1
CITOTÓXICOS
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 3
Quimioterapia:
Utilização de substâncias quimicas , isoladas ou em
combinação, no tratamento da doença oncológica
Citotóxicos :
Fármacos que provocam lesão celular,
com o intuito de parar a proliferação e crescimento
de uma célula neoplásica
QUIMIOTERAPIA
• Objetivos:
-
Curativo
(eliminação de todas as células neoplásicas)
- Controlo
(impedir a progressão)
- Profilático
( prevenir crescimento tumural após cirurgia ou radioterapia)
- Paliativo
(alivio de sintomas quando não se consegue controlar a
doença)
TIPOS DE QUIMIOTERAPIA
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 5
Indução
(altas doses com intenção de remissão completa)
Consolidação
(repetição da indução)
Manutenção
(baixas doses de longa duração após
remissão completa)
Curativa
(controlo completo do tumor)
Adjuvante
(pós cirurgia ou radioterapia)
Neoadjuvante
(pré cirurgia)
Paliativa
(controlar sintomas e prolongar a vida
CITOTÓXICOS E O CICLO CELULAR
Fase G1 – sintese proteinas e RNA Fase S - divisão de material genético
Fase G2 – síntese de proteínas como a tubulina que irão formar os microtúbulos do fuso mitótico
CITOTÓXICOS
MECANISMO DE AÇÃO
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 7
Interferência no ciclo celular
- Ciclo celular específicos
Atuam numa fase específica do ciclo celular
˃ efeito administradas em doses divididas
˃ efeito em tumores de rápida divisão celular
- Ciclo celular não específicos
Atuam em qualquer fase do ciclo celular incluindo a
fase de repouso
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 9
Maior suscetibilidade à quimioterapia
→ alta percentagem de células em divisão
→ crescimento rápido tecidular
Tecidos normais que proliferam rapidamente:
-
Tecido hematopoiético
- Epitélio gastro intestinal
- Folículos pilosos
Falta de seletividade para as células tumorais
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
T
oxicidade hematológica (principal fator limitante de
dose para a maioria dos citotóxicos)
↓ leucócitos
- risco de infeção
↓ plaquetas
- risco de hemorragia
↓ eritrócitos
- anemia
9
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 11Toxicidade gastro-intestinal:
- Nauseas e vómitos
- Diarreia
- Mucosite
Alopécia
Apesar de não ser grave é de grande importância para o bem
estar do doente
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
Cardiotoxicidade
Alterações electrocardiográficas e hipotensão
Podem ser alterações transitórias ou evoluírem para cardiopatias
Característica das antraciclinas
Dose dependente
Nefrotoxicidade
A nível do túbulo renal – EX: cisplatina e metotrexato
Prevenção com hiper-hidratação
Urotoxicidade
Cistite hemorrágica - ciclofosfamida e ifosfamida
Prevenção com utilização de mesna
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 13
Neurotoxicidade
Ex: Alcaloides da vinca – parestesias reversíveis, obstipação, íleon
paralítco
Fluorouracilo – ataxia cerebral reversível
Cisplatina – parestesias, tremor
Febre
Ex: Bleomicina, vincristina
Hipersensibilidade
Ex: Taxanos – prevenção com corticoide e/ou anti-histamínicos
Hepatotoxicidade
Aguda ou crónica – elevação das transaminases
Ex : Carboplatina, citarabina, metotrexato
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
Agressividade tecidular (Extravasão)
Vesicantes
→ associados a necrose
(Antraciclinas, alcaloides da vinca, ....)
Irritantes
→ irritação local
(Carboplatina, fluorouracilo, docetaxel ....)
Não agressivos
(Irinotecano, metotrexato, citarabina ....)
CITOTÓXICOS - TOXICIDADE
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 15
Manifestações de toxicidade mais comuns ao longo do tempo
CITOTÓXICOS - CLASSIFICAÇÃO
Alquilantes
Relacionados com os alquilantes
Antimetabolitos
Inibidores da topoisomerase I
Inibidores da topoisomerase II
Citotóxicos que intercalam o ADN
Citotóxicos que interferem com a tubulina
Outros
ALQUILANTES
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 17
-
Atuam por interposição de grupos alquilo nas cadeias de ADN / ARN
- Interferem com a integridade e função do ADN
- Radiomiméticos
- Não são específicos de fase celular
- Toxicidade hematológica
Mostardas nitrogenadas
Etileniminas
Sulfonatos alquílicos
Nitrosureias
ALQUILANTES
Mostardas Nitrogenadas
Clorometina - 1ª mostarda nitrogenada - Linfoma de hodking
- Toxicidade aguda: naúseas vómitos, lacrimejamento - Altamente vesicante
Ciclofosfamida - Ativada por hidroxilação citocromo P450
- Leucemia linfocítica aguda e crónica, doença de Hodhing, linfoma não Hodking, cancro da mama....
- Febre, alopécia, cistite hemorrágica ...
Ifosfamida - Análogo da ciclofosfamida
- Ativada por hidroxilação citocromo P450 - Sarcomas, carcinoma testículo ...
- Cistite hemorrágica (prevenção com mesna)
ALQUILANTES
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 19
Mostardas Nitrogenadas
Melfalano - Mieloma múltiplo ...
- IV em altas doses pré transplante células estaminais hematopoiéticas
- Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite ... - Irritante
Clorambucilo -Leucemia linfocítica crónica, tratamento paliativo do linfoma de Hodgkin ...
- Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite ...
ALQUILANTES
Etileniminas
Tiopepa - Tratamento de condicionamento antes de transplante alogénico ou autólogo de células progenitoras
hematopoiéticas nas doenças hematológicas
- Naúseas, vómitos , diarreia, mucosite, anorexia, confusão ...
Sulfonatos alquílicos
Bussulfano - Leucemia mieloide crónica. ...
-IV, tratamento condicionante antes do transplante convencional de células progenitoras hematopoiéticas - Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite , toxicidade hepática, alopécia ...
ALQUILANTES
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 21
Nitrosureias
Carmustina - Atravessa a barreira hemato-encefálica
-Tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin
- Toxicidade pulmonar, fibrose intersticial, altamente emetizante ...
- Irritante
Lomustina - Análogo da carmustina - Boa biodisponibilidade oral - Altamente emetizante
Estreptozocina - Antibiótico derivado do Streptomyces acromogenes - Tumores neuroendócrinos...
- Toxicidade renal e hepática, altamente emetizante - Vesicante
RELACIONADOS COM OS
ALQUILANTES
-
Atuam de forma muito semelhante aos agentes alquilantes por formação
de pontes covalentes
- Interferem com a integridade e função do ADN
- Não são específicos de fase celular
- Toxicidade hematológica
Sais de platina
Triazenos
Derivados da metil-hidrazina
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RELACIONADOS COM OS
ALQUILANTES
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 23
Sais de platina
Os complexos de platina reagem com o ADN formando ligações cruzadas intra e interfilamentares
Cisplatina -Carcinoma do pulmão de células não pequenas, carcinoma do pulmão pequenas células, cancro do testículo, ovário ... - Nefrotoxicidade (necessária hidratação), altamente emetizante ...
- Vesicante
Carboplatina - Semelhante à cisplatina - Menor toxicidade
- Nefrotoxicidade, naúseas , vómitos ... - Irritante
Oxaliplatina -Carcinoma do cólon em estadio III, colorretal metastizado - Neuropatia periférica, náuieas, vómitos, diarreia, mucosite... - Vesicante
RELACIONADOS COM OS
ALQUILANTES
Triazenos
Dacarbazina - Agente metilante após metabolização hepática - Melanoma, sarcomas ...
- Naúseas, vómitos ... - Vesicante
Derivados da metil-hidrazina
Procarbazina - Agente metilante após metabolização hepática - Linfoma de Hodgkin e do linfoma não-Hodgkin - Naúseas, vómitos, depressão, irritabilidade ...
ANTIMETABOLITOS
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 25
-
Estruturalmente semelhantes a metabolitos naturais fundamentais para a
função celular
- Tomam o lugar do metabolito impedindo determinadas funções celulares
- Ciclocelulares específicos da fase S
- Toxicidade hematológica
Análogos do ácido fólico
Análogos das pirimidinas
Análogos das purinas
ANTIMETABOLITOS
Análogos do ácido fólico
Metotrexato -Inibe a dihidrofolato-redutase, essencial para a síntese de purinas e pirimidinas
- Leucemia linfoblástica aguda, Linfoma não-Hodgkin, Cancro da mama ...
- Parestesias,nefropatia, alterações hepáticas...
Pemetrexedo - Antifolato com afinidade multialvo
- Cancro do pulmão de não-pequenas células histologia não escamosa, mesotelioma pleural maligno
- Naúseas, vómitos , diarreia, estomatite, erupção cutânea ... - Irritante
ANTIMETABOLITOS
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 27
Análogos das pirimidinas
Fluorouracilo - Análogo do uracilo, um componente do ácido ribonucleico - Bloqueia a enzima timidilato sintetase impedindo a formação do timidilato
- Cancro colorretal , cancro gástrico , cancro da mama ... - Naúseas, vómitos , diarreia, mucosite, alopécia ... - Irritante
Capecitabina - Pró - fármaco oral do fluorouracilo - Síndrome palmo-plantar
Citarabina - Análogo da histidina e da desoxicitidina - Inibe a DNA polimerase
-.Leucemia mieloide aguda, leucemias agudas .. - Disfagia, dor abdominal, náuseas, vómitos, febre ....
ANTIMETABOLITOS
Análogos das pirimidinas
Gemcitabina - Análogo da citidina substituindo-a durante a replicação do ADN
- Cancro do pulmão de não pequenas células , Cancro da bexiga , Cancro da mama ....
- Dispneia ligeira, naúseas, vómitos, alopecia ... - Irritante
Azacitidina -Síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda ... - Anorexia, insónia, tonturas, cefaleias, diarreia, vómitos, obstipação, náuseas, dor abdominal ...
ANTIMETABOLITOS
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 29
Análogos das purinas
Mercaptopurina - Leucemia mielóide aguda
- Estomatite, diarreia, vómitos, náuseas ...
Tioguanina - leucemia linfoblástica aguda - Fotossenssibilidade …
Fludarabina - Leucemia linfocítica crónica das células B - Tosse, vómitos, diarreia, náuseas, febre, fadiga ... - Irritante
Cladribina -Leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica crónica das células B
- Cefaleias, Naúseas, Erupção cutânea
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I
-
A topoisomerase I é responsável pelas variações na configuração
topológica do ADN durante a replicação e a transcrição.
- Inibição da topoisomerase tipo I leva a quebras na cadeia simples de
DNA impossibilitando a sua replicação levando à inibição da síntese de
RNA
- Ciclocelulares específicos da fase S
- Toxicidade hematológica
Camptotecinas (alcaloide vegetal extraído da
árvore Camptotheca acuminata)
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 31
Camptotecinas
Irinitecano - Derivado semi-sintético da Camptotecina - Cancro colorectal ...
- Perda de apetite, síndrome colinérgico, diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal, alopécia ...
Topotecano - Carcinoma metastático do ovário, cancro do pulmão de pequenas células, carcinoma recorrente do colo do útero - Anorexia, náuseas, vómitos,diarreia, mucosite, alopecia ,febre ...
INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II
- A topoisomerase II atua sobre os problemas de topologia do ADN,
separarando as duas cadeias da molécula de ADN
- Os inibidores da topoisomerase II formam um complexo com a
topoisomerase II e o ADN levando à quebra do ADN bifilamentar e
impedindo a sua restruturação
- Ciclocelulares específicos do final da fase S e início da fase G2
- Toxicidade hematológica
Epipodofilotoxinas (derivados semi-sintéticos
da podofilotoxina extraída da planta mandrágora)
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INIBIDORES DA TOPOISOMERASE I
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 33
Epipodofilotoxinas
Etoposido -Cancro do pulmão de pequenas células, cancro testicular, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin ...
- Hepatotoxicidade, dor abdominal, anorexia, obstipação, náusea , vómitos, alopécia ...
- Irritante
CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM
NO ADN
- Ligam-se ao ADN promovendo a quebra das suas cadeias
- Interferem com a integridade e função do ADN
- Não são específicos de fase celular
Antibióticos
Antibióticos antraciclínicos
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CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM
NO ADN
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 35
Antibióticos
Bleomicina - Derivado do Streptomyces verticillus
- Carcinoma das células escamosas da cabeça e pescoço, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin …
- Fibrose pulmonar, dispneia, náuseas, vómitos, mucosite, … - Baixa toxicidade hematológica
Dactinomicia - Derivado do Streptomyces parvullus
- Carcinoma do testículo, neuroblastoma, sarcomas .... - Toxicidade hematológica severa ...
- Vesicante
Mitomicina - Isolado do Streptomyces caespitosus
- Carcinoma superficial da bexiga - administração intravesical - Erupção cutânea alérgica, dermatite de contacto, cistite … - Vesicante
CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM
NO ADN
Antibióticos antraciclínicos
-Cardiotoxicidade, toxicidade hematológica - Coloração da urina
Daunorrubicina - Produzido pelo Streptomyces peucetius - Forma lipossómica - Droga orfã - Leucemia mielóide aguda ... - Náuseas, vómitos, diarreia ... -Vesicante
Doxorrubicina - Produzido pelo Streptomyces peucetius
- Cancro da mama, cancro do ovário, Linfoma não Hodgkin, Linfoma Hodgkin, sarcomas ….
- Náuseas, vómitos, mucosite, alopécia … - Vesicante
CITOTÓXICOS QUE SE INTERCALAM NO ADN
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 37
Antibióticos antraciclínicos
Idarrubicina - Derivado sintético
- Leucemia linfocítica aguda, leucemia aguda não linfocítica - Náuseas, vómitos, estomatite, alopécia …
- Vesicante
Epirrubicina - Análogo da doxorrubicina
-Carcinoma da mama, carcinoma gástrico
- Menor cardiotoxicidade, náuseas, vómitos, estomatite, alopécia …
- Vesicante
Mitoxantrone - Antracenodiona relacionada
- Cancro da mama, linfoma não- Hodgkin, leucemia mieloide aguda …
- Menor cardiotoxicidade, náuseas, vómitos, alopécia … - Irritante
CITOTÓXICOS QUE INTERFEREM
COM A TUBULINA
- As tubulinas são proteínas que compõem os microtúbulos,
intervenientes essenciais na mitose
- Ciclocelulares específicos da fase M
Taxanos
Alcaloides da vinca (extraídos da vinca rosea)
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CITOTÓXICOS QUE INTERFEREM
COM A TUBULINA
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 39
Taxanos
Favorecem a união dos microtúbulos da célula e inibem a despolimerização da tubulina
Paclitaxel - Extraído da planta Taxus brevifolia
- Cancro da mama, cancro do ovário, cancro do pulmão não pequenas células …
- Toxicidade hematológica, reações de hipersensibilidade, neuropatia periférica, diarreia, vómitos, náuseas, alopécia … - Irritante
Docetaxel - Extraído da planta Taxus baccata
- Cancro da mama, carcinoma do pulmão de não pequenas células, adenocarcinoma gástrico …
- Toxicidade hematológica, reações de hipersensibilidade, neuropatia periférica, diarreia, vómitos, náuseas, alopécia … - Irritante
CITOTÓXICOS QUE INTERFEREM
COM A TUBULINA
Alcaloides da vinca
Ligam-se à tubulina e impedem a sua capacidade de polimerização em microtubulos
Vimblastina -Linfomas não Hodgkin, doença de Hodgkin generalizada ... - Neurotoxicidade, naúseas vómitos ...
- Vesicante
Vincristina - Leucemia aguda, Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, neuroblastoma ...
- Neurotoxicidade, naúseas vómitos , alopécia ... - Muito vesicante
Vinorrelbina - Carcinoma do pulmão de não pequenas células, carcinoma da mama
- Neurotoxicidade, naúseas vómitos ... - Muito vesicante
OUTROS
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 41
Outros
Asparaginase - Hidrolisa a asparagina impedindo a síntese proteica - Leucemia linfoblástica aguda
- Hipersensibilidade , hiperglicemia, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal ...
Amsacrina - Capaz de se ligar ao ADN inibindo a sua síntese não afetando a síntese de ARN
- Leucemia mieloide aguda
- Aumento das enzimas hepáticas, náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal, estomatite ...
- Vesicante
- Não possuem caracteristícas químicas que permitam a sua inclusão nos
grupos anteriores
OUTROS
Outros
Hidroxiureia (Hidroxicarbamida)
- Sem mecanismo de ação bem definido - Bloqueia a síntese de ADN
- Leucemia Mielóide Crónica
- Toxicidade hematológica, febre, vasculite ....
22/05/2021 Onco 1.0 By SPFCS 43