Hospital Pró-Cardíaco – Rio de Janeiro
Correspondência: Roberto Bassan – Hospital Pró-Cardíaco – Rua Dona Mariana, 219 – 22280-020 – Rio de Janeiro, RJ
Recebido para publicação em 20/8/98 Aceito em 14/10/98
Roberto Bassan
Rio de Janeiro, RJ
Alterações Cardiovasculares e Cardiomorbidade da
Menopausa. Efeitos da Reposição Hormonal
Considerações
gerais
e
epidemiológicas
A cessação da ocorrência cíclica da ovulação e conse-qüente interrupção da produção de estrogênio pelas células foliculares dos ovários é um fato natural, que ocorre na mu-lher ao redor dos 50 anos de idade, representando o fenôme-no da mefenôme-nopausa ou climatério. Entretanto, a mefenôme-nopausa pode resultar também de ooforectomia bilateral cirúrgica, realizada na mulher ainda em idade fértil. Independente do seu mecanismo, a menopausa causa importantes alterações metabólicas e cardiovasculares na mulher, segundo diversos estudos caso-controles e coortes. Estas alterações não pa-recem ser decorrentes da diferença de idade ou de outros fa-tores, sugerindo ser a redução da estrogenemia a sua causa. A doença arterial coronária (DAC) é bastante infreqüen-te na mulher duraninfreqüen-te sua vida fértil, com uma relação de mais de 3:1 para com os homens de mesma idade. Após a meno-pausa, esta relação cai progressivamente até alcançar 1:1 na faixa etária >75 anos 1. Uma mulher de 50 anos de idade terá
uma chance de quase 50% de desenvolver DAC nos anos se-guintes de vida e de cerca de 30% de vir a falecer de doença co-ronária 2. Para o câncer de mama estas taxas são de 10% e 3%, e
para o câncer de endométrio 3% e 0,3%, respectivamente. Deste modo, a DAC é a maior causa de morte na mulher adulta (assim como no homem), nos países desenvolvidos. Enquanto o câncer de mama é responsável por cerca de 43 mil óbitos anuais, e o câncer de pulmão por cerca de 51 mil óbitos nas mulheres nos Estados Unidos da América (EUA), a doença coronária causa, aproximadamente, 236 mil mortes anuais e o acidente vascular cerebral (AVC) cerca de 87 mil 2,3.
Apesar de se ter observado uma redução em torno de 20% na mortalidade por DAC na mulher, no período de 1979 a 1989, o número absoluto de mulheres que falece por esta doença continua a crescer. Isto se deve essencialmente ao fato de que, com o progressivo aumento da expectativa de vida, o contingente de mulheres com mais de 50 anos (e,
portanto, na menopausa) é muito maior hoje do que em dé-cadas passadas. Nos EUA a expectativa média de vida para as mulheres está próximo dos 80 anos, indicando não só mais mulheres no climatério, como também, que elas passa-rão mais de 1/3 de suas vidas destituídas de estrogênio.
Menopausa e doença aterosclerótica
Do ponto de vista anatomopatológico, a doença ate-rosclerótica incide mais tardiamente na mulher do que no homem, principalmente nas artérias coronárias. Um estudo de Kayan e col 4 mostrou que uma mulher com 50 anos tem
cerca de 45% da área de sua aorta e 25% da área de suas arté-rias coronáarté-rias envolvidas pelo processo aterosclerótico, enquanto um homem da mesma idade tem 50% e 40%, res-pectivamente. Na idade de 75 anos, os valores são 75% na aorta e 55% nas artérias coronárias na mulher e 70% e 55% no homem, respectivamente, demonstrando que na mulher, no período pós-menopausa, a velocidade de desenvolvi-mento de doença aterosclerótica coronária é mais rápida que no homem, na mesma faixa etária, apesar do envolvi-mento aórtico ser semelhante.
Esses dados estão em concordância com as observa-ções do estudo Framingham que demonstrou que infarto agudo do miocárdio (IAM) – uma manifestação clínica de aterosclerose coronária – foi raramente encontrado em mu-lheres com menos de 45 anos de idade, com uma relação de 1:40 para com os homens 5. Na faixa etária de 45 aos 64 anos,
o número de infartos em mulheres foi 45 vezes maior do que na faixa mais jovem, enquanto nos homens foi somente 3,5 vezes maior, gerando uma relação de 1:3 entre os sexos. Nos indivíduos com mais de 65 anos, o número de infartos nas mulheres aumentou 2,3 vezes, enquanto no homens não se observou modificação, produzindo uma relação de 1:1,2.
Outro fato importante resultante do diferente envolvi-mento aterosclerótico coronário na mulher é a sua maior mor-talidade hospitalar no IAM. Diversos estudos, inclusive do nosso grupo, têm demonstrado que o risco relativo de mor-talidade das mulheres é 2-3 vezes maior que dos homens 6-8.
Enquanto alguns desses estudos justificam esta maior mor-talidade pela maior prevalência de fatores de risco de morte, inclusive a idade – já que a média etária das mulheres com infarto é 6-10 anos maior que a dos homens – outros autores
observaram que estas variáveis explicam, só parcialmente, este excesso de mortalidade 6,7, indicando que o fator
bioló-gico sexual possa ser uma variável independente de risco de mortalidade hospitalar no IAM.
Menopausa e pressão arterial
A hipertensão arterial (HA) é reconhecida como um fator de risco para o desenvolvimento da doença ateroscle-rótica – principalmente a coronária - em ambos os sexos 9,10.
Estudos epidemiológicos têm demonstrado que até os 35 anos de idade a prevalência da HA é maior nos homens que nas mulheres, porém, após os 60 anos, isto se inverte 11.
En-tretanto, a morbi-mortalidade para qualquer nível de HA é sempre menor nas mulheres, incluindo a ocorrência de AVCs 12,13.
O efeito da menopausa sobre os níveis de pressão arte-rial (PA) nas mulheres ainda não está completamente claro, mas alguns estudos parecem indicar uma elevação pequena e progressiva com os anos de climatério, principalmente da pressão sistólica 14-16. Entretanto, como a idade é
sabida-mente um fator responsável por aumento da PA, o papel da menopausa na elevação pressórica observada nas mulhe-res ainda não pode ser quantificado.
O estrogênio apresenta efeito vasodilatador tanto ao nível sistêmico como regional 17,18. Este efeito parece ser
dependente e também independente do endotélio. Recepto-res de estrogênio são encontrados nas paredes das artérias e, quando estimulados, respondem com vasodilatação 19.
Além disso, o estrogênio parece estimular a produção endo-telial de óxido nítrico e de prostaciclina (PGI2) 20-22, que são
potentes agentes vasodilatadores, e modular a produção endotelial de endotelina 23, um potente agente
vasocons-trictor. Por fim, o estrogênio parece ter também um efeito bloqueador dos canais de cálcio na parede arterial 24,25, o que
resultaria em vasodilatação. As alterações na ação e produ-ção dessas substancias vasoativas seriam responsáveis por algumas modificações vasomotoras e pressóricas ob-servadas na mulher na menopausa, entre elas a vasocons-trição paradoxal coronária.
Menopausa
e
alterações
lipídicas
As dislipidemias, principalmente aquelas com elevação do colesterol de baixa densidade (LDL) e redução do coleste-rol de alta densidade (HDL), além do aumento dos triglicerí-deos, são relacionadas com a doença aterosclerótica, IAM e morte cardíaca 26. Entretanto, nas mulheres, o HDL-colesterol
e os triglicerídeos foram os mais fortes preditores para desen-volvimento de doença coronária tanto no estudo de Framing-ham 27 como no estudo Lipid Research Clinics Follow-up
Study 28, enquanto o LDL-colesterol só foi no primeiro.
Estudos de redução de lípides plasmáticos têm demons-trado diminuição de risco de eventos coronários e também de progressão da aterosclerose, apesar de poucas dessas investigações terem sido realizadas em mulheres 29-32.
Alguns estudos 33,34 demonstraram que mulheres no
período pré-menopausa têm menores níveis plasmáticos de LDL-colesterol que os homens. Entretanto, após a idade de 50 anos seus níveis se elevam consideravelmente, ultrapas-sando inclusive aos dos homens de mesma faixa etária. Em relação ao HDL-colesterol, nenhuma modificação significa-tiva foi observada nas mulheres entre os períodos pré e pós-menopausa, mas seus níveis plasmáticos sempre foram maiores que nos homens.
O estudo de Framingham também demonstrou que apesar do colesterol total aumentar progressivamente com a idade em ambos os sexos, o incremento foi muito mais acelerado nas mulheres, principalmente após os 45 anos 35.
Menopausa e metabolismo glicídico
O diabetes mellitus é considerado um importante fator de risco para aterosclerose e DAC e também para mortalida-de cardíaca. No estudo mortalida-de Framingham o diabetes aumen-tou o risco de doença coronária em cerca de três vezes nas mulheres, o mesmo se observando para mortalidade cardía-ca 36. O risco em homens parece ser a metade do observado
em mulheres 37.
O efeito da menopausa sobre o metabolismo glicídico nas mulheres ainda não está completamente esclarecido. Pa-rece ocorrer um aumento plasmático da insulina, paralelamen-te a uma discreta elevação da glicemia, sugerindo algum grau de resistência tissular à insulina 38,39. Entretanto, não foi
com-provado aumento da taxa de diabetes com a menopausa.
Reposição Hormonal na Menopausa
Efeito
sobre
o
risco
de
doença
cardiovascular
Diversos estudos do tipo caso-controle sugerem uma relação inversa entre uso de estrogênio e risco e mortalida-de por DAC em mulheres na menopausa 40. Entretanto, este
tipo de estudo é passível de sofrer influências de fatores difi-cilmente controláveis e que podem se transformar em vie-ses metodológicos ("bias"), os quais acabam influencian-do também os resultainfluencian-dos 2. Estudos coortes são menos
factíveis de sofrerem destes vieses, mas somente estudos prospectivos, randomizados e controlados respondem com maior fidelidade se uma forma terapêutica relaciona-se a um evento em análise. Infelizmente, até o momento não existe nenhum estudo deste tipo que esteja finalizado e que avalie os benefícios da reposição hormonal sobre o risco de doença cardiovascular na mulher no climatério.
O estudo de Framingham foi o primeiro ensaio clínico prospectivo coorte a estabelecer uma relação de risco en-tre menopausa e aparecimento de doença coronária, a qual era independente do mecanismo natural ou cirúrgico da menopausa 41.
Um pouco menos de uma década depois, Stampfer e col publicaram sua primeira análise do denominado Nurses’
Health Study 42, posteriormente estendido para um total de
10 anos 43. Nesse estudo prospectivo coorte os autores
de-monstraram que as mulheres que faziam uso de estrogênio tinham uma significativa redução de 50% na taxa de desen-volvimento de DAC (e de 50% na taxa de morte cardíaca) em relação às mulheres que nunca haviam usado estrogênio.
Pouco depois do estudo das enfermeiras, Bush e col 44
publicaram outro estudo prospectivo coorte denominado
Lipid Research Clinics Study, utilizando 2.270 mulheres
sadias ou coronariopatas com idades entre 40 e 69 anos, e observando uma redução de mais de 60% na mortalidade co-ronária nas mulheres que usavam estrogênio em relação às que não o usavam, num seguimento médio de 8,5 anos. A redução foi mais acentuada naquelas que tinham doença coronária conhecida.
Analisando todos os estudos prospectivos coortes sobre a utilização de estrogênio em mulheres no climatério, Stampfer e Colditz 40 e Grodstein e Stampfer 2 concluíram que
aquelas em uso da reposição hormonal tiveram uma redução do risco de desenvolvimento de doença coronária de 45% em relação às usuárias passadas e às não usuárias (interva-lo de confiança de 95% = 30%; 56%). Entretanto, devemos lembrar que em nenhum desses estudos a utilização ou não de estrogênio foi feita ao acaso (randomizada).
Mais recentemente, o estudo coorte Leisure World de Henderson e col 45 demonstrou uma significativa redução de
cerca de 50% na incidência de IAM em quase 9 mil mulheres usuárias e não usuárias de reposição estrogênica. Falkeborn e col também demonstraram uma redução significativa de 50% na ocorrência de infarto com o uso do estrogênio asso-ciado à progesterona e de 26% com o seu uso isolado 46.
O efeito da terapia de reposição hormonal sobre a in-cidência de AVC em mulheres na menopausa ainda não está estabelecido. A taxa deste evento não se modificou com o uso de estrogênio no grande estudo das enfermei-ras 43 e na metanálise de Grady e col 47, fato este
concor-dante com a observação de semelhantes prevalências de HA entre usuárias e não usuárias de estrogênio em outros estudos 48. Entretanto, um outro estudo coorte mostrou
redução de quase 50% na incidência e na mortalidade por AVC em mulheres que usaram estrogênio 45,49, e dois
ou-tros também mostraram redução na taxa de ocorrência de AVC não só com o estrogênio mas também com a associa-ção com progesterona 50,51.
Os efeitos crônicos da terapêutica de reposição estro-gênica sobre a PA de mulheres no climatério ainda não es-tão claros. Enquanto alguns estudos mostram ausência de modificação pressórica 16,52, outros mostram elevação 53 ou
redução 54,55. Estes resultados díspares certamente se
de-vem aos vieses metodológicos dos estudos (caso-contro-les, coortes, retrospectivos), indicando claramente a neces-sidade de estudos prospectivos, randomizados e placebo-controlados.
Os mecanismos que causam os efeitos benéficos sobre a morbi-mortalidade cardíaca da terapêutica estrogênica em mulheres na menopausa ainda não estão estabelecidos, mas existem diversas explicações para os mesmos (quadro I), discutidos a seguir.
Efeitos
sobre
o
metabolismo
lipídico
e
glicídico
A reposição estrogênica causa significativa modifica-ção nos níveis plasmáticos dos lipídeos na mulher no clima-tério. Observam-se elevação de 5-10% do HDL-colesterol e queda de 10-15% do LDL-colesterol, enquanto o VLDL-colesterol e os triglicerídeos se elevam em 10-15% 56-58. Além
disso, efeitos benéficos sobre a quantidade de apolipopro-teína Lp(a) e sobre a oxidação do LDL-colesterol têm sido vistos em alguns estudos 59-61. Admite-se que cerca de 50%
do efeito protetor da terapêutica estrogênica contra o de-senvolvimento de DAC na mulher na menopausa se deva a estas modificações lipídicas plasmáticas 62.
Nabulsi e col observaram em um estudo coorte de qua-se 5 mil mulheres no climatério, que aquelas em uso de estrogênio tinham níveis mais elevados de HDL-colesterol e triglicerídeos e mais baixos de LDL-colesterol do que as não usuárias, o que se traduziu numa redução de risco de 42% para o aparecimento de doença coronária 59.
O estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin
Interventions) é o primeiro grande estudo prospectivo,
randomizado, duplo-cego, placebo-controlado que analisa os efeitos da terapêutica de reposição estrogênica, com ou sem a adição de progesterona, sobre a morbi-mortalidade e os parâmetros clínicos e laboratoriais de 875 mulheres sadias na menopausa. Os resultados iniciais mostraram que todos os esquemas de reposição hormonal produziram efeitos benéfi-cos sobre os lipídeos plasmátibenéfi-cos 63. Não se observaram
alte-rações significativas na PA nas pacientes desse estudo. Os efeitos benéficos da reposição hormonal sobre o metabolismo glicídico nas mulheres na menopausa, obser-vados por Barrett-Connor e Laakso 64, - redução da
insuli-nemia e da glicemia, - possivelmente também contribuem para a redução da ocorrência de doença coronária, mas até o momento isto nada mais é do que uma inferência.
A adição de progesterona à terapêutica estrogênica em mulheres no climatério tende a reduzir o efeito desta no perfil lipídico 58,63. Entretanto, o estudo de Nabulsi e col mostrou
efeito benéfico não só sobre a lipidemia, como também so-bre a insulinemia, quando a progesterona é administrada ciclicamente 59.
Efeitos
sobre
a
aterosclerose
coronária
Os possíveis efeitos benéficos que a terapêutica de reposição hormonal exerceria sobre a aterosclerose coroná-ria foram investigados por alguns autores.
Quadro I - Mecanismos propostos para justificar os efeitos benéficos do uso de estrogênio sobre o risco de doença coronária
e morbi-mortalidade na mulher na menopausa
Efeito salutar sobre os lípides plasmáticos Redução da oxidação do LDL-colesterol Redução da resistência tissular à insulina
Efeito vasodilatador coronário direto (receptores de estrogênio) Efeito vasodilatador endotélio-dependente (NO, PGI2) Efeito vasodilatador cálcio-dependente (bloqueador dos canais) Reversão da disfunção endotelial coronária
Adams e col 65 estudaram macacas ooforectomizadas e
submetidas a dieta hiperlipídica, randomizadas a uso de estro-gênio ou placebo, observando redução do grau de ateros-clerose coronária à metade naquelas em uso do hormônio.
Estudos caso-controles retrospectivos em mulheres, utilizando cinecoronariografia, demonstraram que o uso de estrogênio foi preditor independente não somente da exis-tência de DAC 66,67 e de sua maior gravidade angiográfica 68,
como também da sobrevivência ao final de 10 anos de segui-mento naquelas com obstruções coronárias 69.
Esses estudos anatomopatológicos e angiográficos fornecem evidências que fortalecem a relação de causa e efeito entre as modificações benéficas observadas com o uso de estrogênio no perfil lipídico das mulheres no clima-tério e a redução da incidência de doença coronária e even-tos cardíacos observados nos estudos coortes.
Efeitos
sobre
a
vasomotricidade
coronária
Algumas evidências recentes sugerem que os efeitos benéficos do uso de estrogênio na mulher na menopausa não se devem somente ao mecanismo antiaterosclerótico.
Estudos têm demonstrado que o estrogênio tem um efeito direto sobre a função vasomotora das artérias coro-nárias, causando vasodilatação 19,70, igual à vista em outros
órgãos 17,18. A injeção intracoronária de acetil-colina causa
efeito semelhante, que é mediado pela liberação do óxido nítrico endotelial; entretanto, esta resposta torna-se vaso-constrictora quando existe aterosclerose coronária, caracte-rizando a disfunção endotelial 71.
Experimentos realizados em macacas ooforectomiza-das e pré-alimentaooforectomiza-das cronicamente com dieta rica em lipí-deos demonstraram resposta vasoconstrictora coronária com a administração de acetil-colina 72,73. Quando essas
macacas recebiam pré-tratamento com estrogênio aguda 73
ou cronicamente 72, a resposta à acetil-colina foi de
vasodi-latação, sugerindo que o hormônio exerce um efeito rápido e possivelmente direto nas artérias coronárias com ateros-clerose, revertendo a disfunção endotelial. Entretanto, um efeito mediado pela liberação de óxido nítrico (ou facilitação da sua ação) e/ou inibição de agentes vasoconstrictores (p.ex, endotelina) não pode ser descartado 73.
Recentemente, três estudos placebo–controlados, realizados durante cateterismo cardíaco, em mulheres na menopausa e portadoras de aterosclerose coronária, confir-maram as observações prévias em macacas, demonstrando reversão da vasoconstrição paradoxal induzida pela acetil-colina com o uso agudo de estrogênio 74-76. Em um desses
es-tudos 75 a administração do estrogênio também resultou em
vasodilatação coronária e aumento do fluxo no estado basal (pré-acetil-colina).
Esses dados sugerem que o efeito benéfico e protetor da reposição hormonal na mulher no climatério se deva, pelo menos em parte, à sua ação vasodilatadora e à normalização da vasomotricidade coronária nos casos com disfunção endotelial.
Corroborando esses estudos experimentais, um pe-queno estudo clínico realizado em mulheres na menopausa com doença coronária sintomática e resposta isquêmica ao esforço demonstrou um discreto aumento no tempo para desenvolvimento de infradesnível de 1mm do segmento ST e no tempo total de esforço com o uso de estrogênio por via sublingual quando comparado com placebo 77.
Efeitos adversos da reposição hormonal na
menopausa
Apesar de todos os efeitos benéficos que a terapia de reposição estrogênica (com ou sem progesterona) exerce sobre o aparelho cardiovascular e o metabolismo glico-lipí-dico da mulher na menopausa, o uso deste hormônio pode ter efeitos colaterais que merecem ser discutidos.
O uso de estrogênio sem a adição de progesterona na mulher não histerectomizada tem um risco dose-dependente e duração-dependente de causar câncer do endométrio 2-4 vezes maior do que o visto em mulheres que não usam o hormônio 3,78-80. Este risco relativo parece ser reduzido para
valores muito baixos com a adição de progesterona, e esta redução também parece ser dose-dependente e duração-dependente 3,81,82. Além disso, alguns estudos
caso-contro-les demonstram menor agressividade e menor mortalidade dos carcinomas de endométrio em mulheres usuárias de estrogênio em relação às não usuárias 3.
Não há até o momento concordância entre os pesqui-sadores em relação a um possível risco de desenvolvimento de carcinoma de mama em mulheres em uso de reposição estrogênica 3,78,83-86. Enquanto uma metanálise de estudos
caso-controles não mostrou maior risco 84, outra mostrou
um risco relativo de 1,3 somente após 15 anos de uso conti-nuado de estrogênio 85. Interessante que em outro estudo
de Bergkvist e col 87, apesar da observada maior incidência
de carcinoma de mama nas mulheres usuárias de reposição hormonal, a mortalidade pelo câncer de mama foi semelhan-te ou menor em relação às não usuárias, corroborando re-sultados de outros estudos 45,86. A adição de progesterona
também tem mostrado resultados inconsistentes em relação à incidência do câncer 3.
Outros efeitos colaterais indesejáveis do uso do estro-gênio na mulher na menopausa são o desenvolvimento (ou recrudescimento) da calculose biliar e colecistite aguda e o reaparecimento de cefaléias do tipo vasomotora 58.
Finalmente, deve ser mencionado que o uso de estro-gênio reduz significativamente a incidência de osteoporose e, conseqüentemente, das fraturas freqüentemente obser-vadas na mulher no climatério 58.
Terapêutica de reposição hormonal: riscos
versus
benefícios
Como foi visto previamente, todos os indícios de efei-tos benéficos e maléficos do uso de estrogênio, associado ou não à progesterona, na mulher na menopausa, foram obtidos de estudos observacionais do tipo coorte ou
caso-controle e de metanálises desses estudos. Apesar dos di-versos autores terem procurado evitar que vieses metodoló-gicos pudessem influenciar os resultados de seus estudos, procurando inclusive controlar algumas variáveis confundi-doras e/ou ajustar os seus resultados, é preciso usar de cau-tela na interpretação destes resultados. Por isso, somente com a realização de estudos prospectivos, randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados poder-se-á saber se a terapêutica de reposição hormonal tem realmente efeitos benéficos sobre a morbi-mortalidade de mulheres na meno-pausa e quais os riscos decorrentes do seu uso. Para res-ponder a estas questões, alguns estudos já estão em anda-mento e até mesmo alguns resultados já foram divulgados recentemente 63 mas ainda alguns anos serão necessários
para a apresentação dos efeitos sobre a morbi-mortalidade. Enquanto isto, alguns autores utilizam-se de informa-ções dos estudos coortes e valendo-se de seus dados, esti-mam os efeitos da terapêutica de reposição hormonal sobre a mortalidade. Assim, Henderson e col 88, utilizando riscos
relativos com o uso de estrogênio de 0,5 para desenvolvi-mento de doença coronária, de 0,4 para fraturas osteoporó-ticas, de 1,1 para câncer de mama, de 1,5 para colelitíase e de 2,0 para câncer de endométrio, estimaram as mortalidades decorrentes desses riscos em mulheres que iniciassem o uso diário de 0,625mg de estrogênios conjugados aos 50 anos de idade e que fossem seguidas até os 75 anos. A va-riação dessa mortalidade com o uso do estrogênio em rela-ção ao não uso foi de – 5.250 óbitos por doença coronária para 100 mil mulheres tratadas, de –563 óbitos por fratura osteoporótica, de +187 óbitos por câncer de mama, de +2 óbitos por colelitíase e de +63 óbitos por câncer de endomé-trio. A soma algébrica destes números fornece uma varia-ção da mortalidade global estimada de –5561 (ou –41%) com o uso do estrogênio. Esta dramática redução na mortalidade global correria por conta não só do elevado número de ca-sos de DAC observados nestas mulheres como também pela elevada mortalidade da própria doença coronária, fa-zendo com que um risco relativo de 0,5 se traduza num enor-me núenor-mero de vidas salvas. O câncer de endométrio, enor-mesmo tendo um risco relativo semelhante (apesar de inverso) ao da doença coronária, impõe um número de óbitos 100 vezes menor, exatamente porque a sua ocorrência, além de ser rela-tivamente baixa em relação à doença coronária, tem também uma menor mortalidade.
De modo semelhante, fazendo uma metanálise dos di-versos estudos publicados, Grady e col 47 estimaram o
gan-ho em anos de vida com a terapêutica de reposição gan- hormo-nal, prevendo que uma mulher branca de 50 anos de idade teria uma chance de 46% de desenvolver doença coronária durante o resto de sua vida e de 31% de vir a falecer dessa doença. A terapêutica de reposição estrogênica reduziria sua mortalidade em 45%. Esses números são comparados com os estimados para as outras doenças relacionadas com a menopausa e a reposição hormonal. Assim, o AVC ocorre-ria em 20% dessas mulheres e a sua mortalidade seocorre-ria de 8%, mas a terapêutica estrogênica não modificaria esses núme-ros. Em relação à fratura osteoporótica (colo de fêmur), o
ris-co de oris-corrência seria de 15% e a mortalidade de 1,5%, e a reposição hormonal reduziria ambos em 25%. Para o câncer de mama, sua probabilidade de ocorrer nessa mulher seria de 10% e a mortalidade de 3%, e a reposição hormonal au-mentaria ambos em 25%. Finalmente, a taxa de desenvolvi-mento de câncer de endométrio seria de 2,6% e a mortalida-de mortalida-de 0,3%, sendo que o uso mortalida-de estrogênio sem progeste-rona aumentaria o risco da doença em 800% e a mortalidade em 300%. Baseados nesses números, os autores estimaram que uma mulher branca que entra na menopausa e não tem fatores de riscos cardíacos ou ginecológicos teria uma ex-pectativa média de vida de 82,3 anos. Com reposição de estrogênio ganharia 0,9 anos. Já uma mulher com fatores de risco para DAC teria uma expectativa média de vida de 79,6 anos e ganharia 1,5 anos com terapia com estrogênio e 1,6 anos com estrogênio + progesterona. Finalmente, uma mu-lher sabidamente portadora de DAC teria uma expectativa média de vida de 76,0 anos e ganharia 2,1 anos com uso de estrogênio e 2,2 anos com estrogênio + progesterona. Mes-mo uma mulher com risco de câncer de mama (forte história familiar, risco ao redor de 20%) e que teria uma expectativa média de vida de 82,3 anos ganharia 0,7 anos com a terapêu-tica estrogênica e 0,8 anos com estrogênio e progesterona.
Conclusões
finais
Todos os dados discutidos acima sugerem fortemente que a terapêutica de reposição hormonal na mulher no climatério tem importantes efeitos benéficos sobre a morbi-mortalidade, principalmente a de etiologia coronária, que se sobrepõem aos riscos de efeitos deletérios. A dramática redução na mortalidade cardíaca parece causar significati-vo impacto na mortalidade geral, apesar das chances au-mentadas de desenvolvimento de câncer de endométrio e de mama. Este impacto é máximo nas mulheres com alto ris-co de doença ris-coronária ou naquelas já portadoras da doença. A redução da mortalidade global manifestar-se-ia sob a forma de um aumento na expectativa de vida das mu-lheres tratadas. Entretanto, é importante frisar que estes dados estão alicerçados em conhecimentos obtidos de estudos considerados subótimos do ponto de vista me-todológico. Apesar disso, seus resultados são suficiente-mente consistentes para permitir a recomendação do uso da reposição hormonal estrogênica, com ou sem progeste-rona, em mulheres na menopausa, principalmente para aquelas consideradas de alto risco cardíaco 89. Os estudos
prospectivos, randomizados e controlados que estão em andamento no momento deverão trazer, nos próximos anos, as informações finais tão ansiosamente aguardadas sobre o assunto.
Adendo
Após a entrega deste manuscrito, foi publicado o estu-do HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement
Study) por Hulley e col (JAMA 1998; 280: 605-13). Este
placebo-con-trolado, testou a utilização de 0,625mg de estrogênio asso-ciado a 2,5mg de progesterona em 2763 mulheres na meno-pausa e com cardiopatia coronária (idade média = 66,7 e últi-ma menstruação = 18 anos) em relação ao desenvolvimento de eventos cardíacos e não cardíacos ao final de quatro anos de seguimento. Nesse estudo não se observou qual-quer diferença significativa nas taxas de óbitos cardíaco e não cardíaco, IAM não fatal e necessidade de revasculariza-ção miocárdica entre mulheres em uso de terapia hormonal em relação ao placebo. Além disso, não se observou aumen-to significativo na taxa de desenvolvimenaumen-to de câncer de mama ou de endométrio com a terapêutica hormonal, mas houve um aumento significativo de quase três vezes na taxa de eventos tromboembólicos venosos em relação ao placebo. O resultado negativo desse primeiro estudo randomi-zado de prevenção secundária indica que a reposição hor-monal em mulheres idosas pós-menopausa não altera signi-ficativamente a história natural de sua doença coronária ao final de quatro anos de seguimento. Entretanto, algumas dúvidas podem ser levantadas: 1) teriam sido quatro anos de terapêutica hormonal tardia suficientes para mostrar efei-to benéfico?; 2) podem os resultados do estudo HERS ser
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extrapolados para uma população de mulheres pós-meno-pausa coronariopatas mais jovens, que teriam uma expecta-tiva de vida maior do que a das mulheres deste estudo?; 3) será que a tendência de menor taxa de infarto não fatal ob-servada nos últimos dois anos do estudo no grupo tratado tornar-se-ia significativa com um seguimento mais longo, modificando-se com isto também a mortalidade cardíaca?
O estudo HERS traz informações importantes para o cardiologista e para o ginecologista, mas também levanta questionamento acerca da validade da transposição destas informações para a clínica. Nesta, o médico lida geralmente com mulheres recém entradas na menopausa e por isso mais jovens e com pouco tempo de exposição à hipoestrogene-mia (e às sua ações cardiovasculares adversas). Mesmo que já tenham doença coronária conhecida, é bem possível que nessas mulheres a terapêutica hormonal tenha um efei-to mais favorável do que a vista (ou não vista) nas mulheres mais idosas e com importante doença coronária do estudo HERS. Até porque uma maior expectativa de vida (e, por isso, mais longo seguimento) pode ser necessário para se demonstrar um efeito positivo da terapêutica hormonal em mulheres com doença coronária.
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