Doença de Castleman Retroperitoneal
Caso Clínico e Revisão da Literatura
Luísa Valle*; Patrícia Pinto†; Sofia Pimenta†; Manuela Dias*; Fernando Príncipe‡; Rui de Sousa* Serviços de *Medicina A; †Reumatologia e ‡ Hematologia Clínica do Hospital de São João, Porto.
ARQUIVOS DE MEDICINA, 19(1-2): 29-33
A doença de Castleman é uma entidade linfoproliferativa atípica, pouco frequente, com evolução crónica e sintomas inespecíficos.
Os autores apresentam um caso clínico de doença de Castleman do tipo misto, de localização retroperitoneal cuja manifestação inicial foi uma anemia hemolítica autoimune por anticorpos frios. Fazem ainda uma revisão dos diferentes subtipos da doença, formas de apresentação, abordagem diagnóstica e terapêutica.
Palavras-chave: Doença de Castleman, forma localizada, forma multicêntrica.
INTRODUÇÃO
A Doença de Castleman (DC), também denominada hiperplasia linfonodular gigante benigna é uma entidade rara. Nos últimos anos, esta doença tem sido alvo de um grande interesse clínico devido a sua associação com o virus da imunodeficiência humana (HIV) e o herpesvirus tipo 8 (HHV - 8). Associa-se com um amplo número de doenças malignas, nomeadamente Sarcoma de Kaposi, Linfoma Não Hodgkin, Doença de Hodgkin e Síndrome de POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamapatia monoclonal e alterações cutâneas) (1).
Descrita inicialmente por Benjamin Castleman em 1956 em doentes assintomáticos com adenopatias mediastínicas cujo aspecto histológico lembrava a estrutura tímica (2), tem recebido diversas denominações desde a sua descrição inicial. A sua etiologia ainda não está bem esclarecida considera-se, na actualidade, um processo proliferativo ganglionar não neoplásico de etiologia desconhecida.
Existem duas formas de apresentação clínica (forma localizada, também denominada pseudotumor de Castleman, e forma multicêntrica), com diferente evolução e prognóstico a longo prazo, mas que partilham umas variantes histológicas similares (3).
A localização mediastino-pulmonar (70% dos casos), atinge preferencialmente mediastino antero-superior. Frequentemente assintomática, pode manifestar-se clinicamente com tosse, dispneia, síndrome da veia cava superior, hemoptises, entre outros. As formas abdominais
pancreáticas, suprarrenais e gástricas (4,5).
A forma multicêntrica comporta-se como uma doença sistémica, com linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, febre e sudorese nocturna (1).
Os autores descrevem um caso de doença de Castleman retroperitoneal, cuja forma de apresentação foi uma anemia hemolítica autoimune por anticorpos frios. A ressecção cirúrgica do tumor permitiu o diagnóstico e caracterização histológica. Apesar de ser uma entidade pouco frequente, pretendemos salientar a dificuldade do diagnóstico devido à sua semelhança com neoplasias malignas, bem como as dificuldades na abordagem diagnóstica e terapêutica.
CASO CLÍNICO
Homem de 26 anos, caucasiano, fumador, sem antecedentes patológicos relevantes; internado em Novembro de 2001 no contexto de anemia hemolítica autoimune por anticorpos frios. Ao exame objectivo não apresentava alterações, nomeadamente adenopatias palpáveis ou hepatoesplenomegalia. O estudo analítico evidenciou aumento da proteína C reactiva e discreto aumento da Ig G e Ig A (Tabela 1), sem evidência de gamapatia monoclonal, o restante estudo realizado foi normal (Tabela 2). A telerradiografia de tórax e ecografia abdominal eram igualmente normais. Durante o internamento verificou-se evolução favorável e recuperação progressiva dos valores de hemoglobina apesar de não ter sido submetido a terapêutica com
Analiticamente com valores de hemoglobina em recuperação, sem sinais de hémolise, mantendo, no entanto, valores discretamente elevados de proteína C reactiva (PCR 16 mg/L) e das imunoglobulinas(Tabela 1).
Em Julho de 2002 inicia quadro de dor abdominal, tipo cólica, sem alterações do trânsito intestinal; sem alterações de novo a nível analítico ou ao exame físico. Efectuou Tomografia Axial Computorizada (TAC) tóraco-abdomino-pélvico (Figura 1) que revelou conglomerado adenopático retroperitoneal, a nível da raiz do mesentério com pequenas formações ganglionares adjacentes,
sugerindo invasão loco-regional, tendo sido colocada a hipótese diagnóstica de neoplasia. Em Setembro de 2002 foi realizada laparotomia exploradora com exérese cirúrgica do conglomerado adenopático (8 x 5.5 x 4.5 cm de maiores dimensões). O estudo histológico permitiu o diagnóstico de doença de Castleman (variante mista). No estudo imunocitoquímico observou-se positividade para os soros B e T nas zonas respectivas do gânglio. Os centros germinativos foram positivos para CD10 e negativos para bcl-2. Identificaram-se plasmócitos positivos para as diversas cadeias de imunoglobulinas, a traduzir o carácter policlonal destas células. Os resultados
Tabela 1 - Evolução analítica.
Hb gr/dl VG% WBC x109/L Plaquetas x109/L Reticulócitos % (não corregidos) VSG 1ah mm BRT mg/L BRD mg/L LDH U/L
Coombs directa poliesp. Coombs directa anti-Ig G Coombs directa anti-C3d Coombsdirecta anti-C3c Coombs directa anti-Ig A Coombs directa anti-Ig M Crioaglutininas Ferro ug/dl Transferrina mg/dl IST % Ferritina ng/nl Haptoglobina mg/dl PCR mg/L IG G mg/dl IG A mg/dl IG M mg/dl Internamento 2001 Nov Dez 3,8 5,6 12,3 15,7 11,0 7,45 583 441 7,8 140 13,2 12,3 2,10 2,7 343 345 Pos (12) Neg Neg Neg Neg Neg Pos (1024) 41 153 33,4 1462 100 18 1630 468 36 2001 Dez Abril 7,7 10,6 11,5 23,8 33 35,8 4,1 9,3 4,3 460 521 355 3,3 16,8 1560 470 38 Ambulatório 2002-2003 2002 2003 Out Dez Maio
10,8 15 15,3 35,3 45,5 44,8 7,17 4,2 5,5 478 257 256 1,6 1,6 1,9 1 1 3,5 7,2 0,9 0,2 130 195 15,3 0,51 1560 1080 349 311 48 33
Tabela 2 - Exames auxiliares e de diagnóstico durante o internamento.
Electroforese das hemoglobinas: padrão normal Atc Donath-Landsteiner: negativo
Anticoagulante lúpico: negativo Estudo imunológico: • Imunoglobulinas: Ig G 1630 mg/dl (650-1500), Ig A 468 mg/dl (78-312); Ig M 36 mg/dl (55-300) • Complemento N • Factor reumatóide N • Autoanticorpos:
ANA, anti-Ds DNA, anti-cardiolipina, anti-Sm, anti-centrómero, anti-SSA/B, anti-RNP, anti-histonas: negativos • Imunofixação: ausência de gamapatia monoclonal
Fenotipagem do sangue periférico: Linfócitos 41.1% (2,93x109/L)
CD2 86,6%, CD3 66,1%, CD3+CD56+ 5,5%, CD4 32,9%, CD4+CD8+(DUPLA) 2,1%, CD8 41,8%, CD19 16,7%, CD56 17,2%
Marcadores víricos VHB, VHC, HIV 1 e 2: negativos Herpes vírus tipo 8: negativo
DNA Parvorirus B19: negativo
Serologia: R. Widal, R. de Wright, R. Weil-Felix, R. Paul-Bunnel: negativas
Título Antiestrptolisina O: 81 Ul/ml
Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae: negativas Reacção T.P.H.A e V.R.D.L.: negativas
Hemoculturas, bacteriológico de urina e uroculturas: negativos
obtidos com as imunoglobulinas nas células linfóides não foram conclusivos. Os estudos de clonalidade linfóide documentaram policlonalidade, sem evidência de população neoplásica.
Um ano após a cirurgia, o doente mantém-se assintomático, com hemoglobina normal, e normalização do valor da PCR e das imunoglobulinas (Tabela 1). O Tomografia Axial Computorizada tóraco-abdomino-pélvico de controlo (Figura 2) mostrou sequelas do processo cirúrgico efectuado a nível abdominal, sem evidência de recidiva ou lesões secundárias.
DISCUSSÃO
A doença de Castleman é uma entidade relativa-mente rara que frequenterelativa-mente se comporta clínica e radiológicamente como uma neoplasia.
De acordo com as manifestações clínicas, pode clas-sificar-se em dois grupos: localizada e multicêntrica. Na forma localizada afecta preferencialmente crianças e adultos jovens (idade média: 35 anos), sem predilecção pelo sexo e geralmente não relacionada com a infecção pelo HHV -8 (1). A forma multicêntrica tem predilecção
A sua patogenia é pouco conhecida, mas independentemente do tipo de apresentação, localizada ou multicêntrica, tem-se verificado uma produção exacerbada de IL-6 a nível dos nódulos hiperplásicos (9-12). O aumento de IL-6 pode explicar um grande número de manifestações clínicas da doença de Castleman, incluindo as autoimunes, hipergamaglobulinemia, proteínas de fase aguda e anemia microcítica hipocrómica. Recentemente tem sido descrita a associação com o HHV - 8 (13,14).
Apesar das manifestações clínicas serem mais frequentes na forma multicêntrica, também foram descritas em alguns casos da forma localizada (15).
A forma clássica de apresentação é uma massa solitária de crescimento lento, geralmente assintomática (51%), muitas vezes diagnosticada de forma incidental, após exploração radiológica, ou no estudo de queixas “inespecíficas” (16). Clinicamente pode manifestar-se como dor torácica ou abdominal, quando o tamanho da lesão é significativo, condicionando compressão local. As dimensões da massa oscilam entre 1 e 12 cm, com um diâmetro médio de 6 cm (16). A sintomatologia geral, pode estar presente em 31% dos casos, sendo a astenia (20%), a febre (20%) e a perda ponderal (11%), as
clínicamente semelhante à linfoadenopatia angioimunoblástica. Neste caso a sintomatologia geral é quase constante: astenia (65%), perda ponderal (67%) e febre (69%) (16). Aparece linfoadenopatia periférica em 84% dos doentes e hepatomegalia e/ou esplenomegalia em 74% dos casos (16). Esta forma de apresentação associa-se a linfomas (17), infecção pelo VIH, (3,18) sarcoma de Kaposi, (3,19) neuropatia periférica, síndrome de POEMS (9) e outras doenças do sistema imunitário. Os estudos sugerem a participação da imunodeficiência celular na patogénese deste processo. O curso clínico da forma multicêntrica é mais agressivo e de pior prognóstico (3,21).
Existem três variedades histológicas: hialinovascular (HV), plasmocitária (PC) e a forma mista (5). A forma hialinovascular é a mais frequente (90% dos casos), com apresentação localizada, expressão clínica mínima e resposta favorável à exérese, com raras recorrências (10). Tem sido descrita em associação com doença pulmonar e síndrome de Raynaud (20). A forma plasmocitária (10 % dos casos), tende a ser disseminada, com manifestações clínicas variadas, sistémicas e orgânicas, e com um prognóstico desfavorável apesar do tratamento com corticoterapia (6) e quimioterápia (22). Associa-se à doença de Hodgkin e hipotiroidismo (20). As causas de morte mais frequentes são as infecciosas, nomeadamente sepsis ou pneumonia; outras causas descritas foram sarcoma de Kaposi, linfomas, mielomas e carcinomas (7).
O melhor conhecimento da etiopatogenia da doença permitiu a utilização de anticorpos monoclonais inibidores da IL6 (23,24) e o transplante da medula óssea (24) em alguns casos isolados.
No caso particular do nosso doente, a anemia hemolítica por anticorpos frios foi a manifestação inaugu-ral da doença. Durante os oito primeiros meses, as únicas alterações que apresentava eram analíticas (PCR
aumentada e hipergamaglobulinemia) e, posteriormente foi objectivada uma massa retroperitoneal. Mediante técnicas imagiológicas, a doença de Castleman retro-peritoneal, é difícil de diferenciar de outros tumores retroperitoneais, dado não existirem sinais radiológicos específicos. O diagnóstico definitivo, nestes casos, é fornecido pelo estudo histológico. O tratamento efec-tuado foi a exérese do conglomerado adenopático retro-peritoneal. Tem-se verificado uma evolução favorável, tanto a nível clínico, como analítico e imagiológico, sem evidência de recorrência. Dado terem sido descritos casos de recorrências locais, e maior risco de progressão para neoplasias hematológicas, nomeadamente leuce-mias e linfomas (3,26,27), é preciso efectuar controlos anuais após a cirurgia.
Agradecimentos
À Professora Dra. Clara Sambade do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital São João.
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Fig. 2 - Tomografia Axial Computorizada tóraco-abdomino-pélvico
Fig. 1 - Tomografia Axial Computorizada tóraco-abdomino-pélvico.
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Correspondência:
Dr.ª Luisa Valle Serviço de Medicina A Hospital de São João
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