Esclerose Múltipla: conceitos gerais e aspetos particulares

(1)

Esclerose Múltipla: conceitos gerais e

aspetos particulares

- Epidemiologia e Etiopatogenia

- Compreender a Esclerose Múltipla

- A Gravidez e a Doença na Idade Pediátrica

Formadores:

- Prof. Dra. Ana Martins da Silva

- Prof. Dr. João Cerqueira

- Prof. Dra. Sónia Batista

ESCLEROSE MÚLTIPLA

Epidemiologia e Etiopatogenia

Ana Martins da Silva

Serviço de Neurologia do Centro Hospitalar do Porto

Professora Associada de Neurologia do ICBAS– Universidade do Porto

E-mail: [email protected]

(2)

EPIDEMIOLOGIA

- MUNDO: ≈ 2.5 milhões de pessoas com EM - EUROPA : 700.000 pessoas com EM

Global prevalence of Multiple Sclerosis in 2013 (www.atlasofms.org)

A prevalência da EM no Mundo é heterogénea:



EUA: 140/100.000



Asia Oriental: 2.2/100.000



África Subsariana: 2.1/100.0

Na Europa:

 Suécia: 189/100.000

 Albânia: 22/100.000

 Portugal: 46.3/100.000 (

João Sá, 2006

)

Os estudos epidemiológicos permitem classificar a

Península

Ibérica

como

zona de média-alta prevalência

(Portugal entre 40-50/100.000 habitantes).

EPIDEMIOLOGIA

(3)

Qual a(s) causa(s) da EM ?

1. Alterações genéticas

2. Infeção

3. Hábitos de vida(exemplos: dieta, tabagismo, obesidade)

Qual a resposta mais correta ?

A

– 1

B - 1+2

C - 1+3

D - 1+2 +3

Qual a causa da EM ?

1. Alterações genéticas

2. Infeção

3. Hábitos de vida

(exemplos: dieta, tabagismo, obesidade)

Qual a resposta mais correta ?

A

– 1

B - 1+2

C - 1+3

(4)

Natureza multifatorial

Oksenberg,2013

Fatores genéticos na EM

Estudos gémeos:

-

:

30% concordância para MZ

e 3-5% DZ

Investigações baseadas em

famílias

-

~ 20% dos doentes com EM

têm um familiar 1º, 2º ou 3º

grau com EM

Estudos de adopção

-

Prevalência

de

EM

em

familiares de 1º grau por

adopção

é

semelhante

à

prevalência da população em

geral

(5)

Fatores genéticos na EM

Oksenberg, Expert Rev. Neurother. 2013

Ascherio, Nat Rev Neurol. 2012 Dobson, Neurol, Neuroimmun and Inflam 2017

 O risco de EM é 10 x menor em doentes EBV negativos comparativamente com EBV positivo e 2 a 3 x superior nos

doentes com hx de mononucleose Infeciosa

 O risco de EM é muito baixo

em indivíduos que nunca foram infetados pelo EBV (

1/1074)

Epstein Barr Vírus e EM

(6)

Qual o papel da infeção EBV no aparecimento da EM?

* Ativação e expansão de células B e T autoreactivas durante infeção por EBV – síndrome com forte ativação imune

* Células B incorporam EBV e levam à produção de autoanticorpos e ativação de células apresentadoras de antigénio

Epstein Barr Vírus e EM

Munger et al., Mult Scler. 2011; Ascherio, Nat Rev Neurol. 2012

 O tabagismo aumenta o risco de EM (OR=1.46)

 A inflamação pulmonar pode levar a ativação do SI que contribui para

aparecimento de algumas doenças inflamatórias (ex: EM e Artrite

Reumatóide) assim resposta a fármacos biológicos

Jalal Poorolajal et al., J Public Health (Oxf). 2016; Olsson et al., Nat Rev Neurol. 2017

(7)

Munger et al., JAMA 2006 Chantal Mathieu, 2011

Estudo prospetivo, caso-controlo com mais de 7 milhões de amostras (USA

military personnel)

 O risco de EM está significativamente diminuído em doentes

com elevados níveis de 25(OH)D.

 Os efeitos da Vit D3 nas células dos sistemas imunes inato e

adquirido promovem a tolerância periférica.

Vitamina D e EM

Munger, Neurology 2009; Hedstrom, MSJ 2012; Versini., Autoimm Reviews 2014

 Os adipócitos e células do SI infiltram o tecido adiposo e segregam altos

níveis de adipocinas responsáveis por estado pró-inflamatório

 Alto IMC antes dos 20 anos associado a aumento do risco de EM

 A obesidade está associado a EM pediátrica

(8)

Estilos de vida - Microbiótica

Correlação entre microbiotica e expressão genes ligados SI

Jorg, Cell. Mol. Life Sci. 2016

As alterações do microbioma na EM correlaciona-se com variações na

expressão de genes ligados sistema imune.

Interação genes/estilos de vida e ambientais

 A infecção por EBV, o tabagismo e a obesidade na adolescência

interatuam com genes HLA classe II (risco), com substancial aumento do

risco individual de desenvolver EM quando estam presentes os diferentes

fatores.

(9)

Qual a causa da EM ?

Goodin, Handbook of Clinical Neurology, 2016

 A susceptibilidade genética é um fator determinante na EM

 Três (ou mais) fatores ambientais sequenciais tem papel importante  O risco de EM é parcialmente definida por fatores que atuam em momentos

críticos, tais como nascimento e adolescência.

CA

S

CA

T

A

CA

US

A

L

-

A identificação dos factores ambientais é fundamental para

prevenção da doença ou identificação dos indivíduos em risco.

S.Ramagopalan,, Lancet Neurol 2010

(10)

Mulher, 24 anos, 12 anos de escolaridade, trabalha num call-center

AP:

Obesidade, tabagismo

MH: Anticoncepcional oral

Gravidez Parto

Dezembro 2014

Janeiro 2014

(22 anos)

Dôr ocular direita

Diminuição da visão olho D Dura 7 dias

Caso clínico (1)

Julho 2015 Adormecimento do hemicorpo direito Dura 3 dias de evolução

Mulher, 28 anos, 12 anos de escolaridade, logista

AP:

Obesidade, tabagismo

2 gesta

1.2016 (27 anos)

Alteração da sensibilidade do hemicorpo direito incluindo face

Recuperação em 7 dias Diagnóstico - AVC 9.2016

Alteração da visão

Duração de 4 dias

Caso clínico (2)

(11)

EM-SR Inicio 30 anos

14 anos acamado faleceu pelos 54 A)

DN: 1989 EM-SR Inicio: 27A DN: 1992 EM-SR Inicio 22A DN: 1997 DN: 2009

Interação genes/estilos de vida e ambientais

Existe evidência que permite

intervenção:

-Correção/evitar défice de vitamina D

-Abstinência tabágica

-Evitar obesidade na adolescência

Estas medidas são particularmente importantes em periodos criticos, como

adolescência, para

individuos que têm historia familiar de EM e assim têm

risco mais elevados de desenvolver EM .

(12)

Obrigado pela vossa atenção

ESCLEROSE MÚLTIPLA

Conceitos gerais e aspectos particulares

Compreender a Esclerose Múltipla

-Prof Dr. João Cerqueira

Serviço de Neurologia do Hospital de Braga

(13)

Mulher, 28 anos, 12 anos de escolaridade, logista

AP: Obesidade, tabagismo 2 gesta

9.2016

Alteração da visão

Duração de 4 dias

1.2016 (27 anos)

Recuperação em 7 dias

Diagnóstico - AVC

Caso clínico (2)

A que correspondem os surtos?

Neurol Clin. 2011 May; 29(2): 257–278

(14)

Mulher, 28 anos, 12 anos de escolaridade, logista

AP: Obesidade, tabagismo 2 gesta

9.2016

Alteração da visão

Duração de 4 dias

1.2016 (27 anos)

Recuperação em 7 dias

Diagnóstico - AVC

Caso clínico (2)

A que correspondem as lesões na

RM?

Lucchinetti et al., Ann Neurol 2000;47:707–717

MOG MAG

LFB CD6 8

A placa é a marca patológica da

EM

(15)

Na placa há desmielinização e

inflamação

Neurol Clin. 2011 May; 29(2): 257–278

O que sabemos do mecanismo da

doença?

Periferia

(16)

Todos temos células autoreativas...

mas controladas.

Goodnow et al. (2005) Nature 435, 590-597

Immunology and Cell Biology 87, 13–15 (2009)

Nas pessoas com EM esse mecanismo

falha.

J Clin Invest. (2012) 122(4):1180-1188.

(17)

Mulher , 20 anos, 12 anos de escolaridade, estudante

Antecedentes pessoais e medicações: Φ

1.2017 (20 anos)

Desequilíbrio na marcha, vertigens e

diplopia, 6 dias de evolução

Exame neurológico: parésia adução do olho direito com nistagmus

horizonto-rotatório contralateral (oftalmoparésia internuclear direita) e ataxia da marcha

Caso clínico (3)

Punção lombar: citoquimico normal; índice de IgG aumentado (2.32) e presença de 10 bandas oligoclonais apenas no liquor

Restante estudo sem alterações...

Qual a origem das bandas

oligoclonais?

Quase todas as células estão

envolvidas na EM...

(18)

Nature Reviews Neuroscience (2002) 3:291-301

As células são ativadas nos gânglios

cervicais

Hauser SL, Mult Scler. (2014)

Nature Reviews Immunology (2003) 3:569-581

E entram no SNC por 3

“acessos”

(19)

Mulher, 24 anos, 12 anos de escolaridade, trabalha num call-center

AP: Obesidade, tabagismo MH: Anticoncepcional oral

Oftalmologia (1 M após): sem alterações

Gravidez Parto

Dezembro 2014

Janeiro 2014

(22 anos)

Dôr ocular direita

Serviço de Urgência

Caso clínico (1)

Porque é que as lesões mais típicas

de EM são peri-ventriculares?

Principalmente através dos

vasos

(20)

Exp Neurol (2010) 225:9-17

No SNC há desmielinização, dano

axonal e perda neuronal...

Ciccarelli et al (2014) Lancet Neurol

(21)

Que é imperfeita...

• Sintomas paroxísticos

• Reativação dos défices prévios

Obrigado!

(22)

Parte 1. Aspectos particulares da EM

EM e

gravidez

Sónia Batista

Serviço de Neurologia do CHUC

1998

Estudo PRIMS

Proscrita!

(23)

» Gravidez

Confavreux C. et al. N Engl J Med. 1998. Estudo PRIMS

» Pós-parto

Confavreux C. et al. N Engl J Med. 1998. Estudo PRIMS

(24)

Mulher, 24 anos, 12 anos de escolaridade, trabalha num call-center

AP: Obesidade, tabagismo MH: Anticoncepcional oral

Oftalmologia (1 M após): sem alterações

Gravidez Parto

Dezembro 2014

Janeiro 2014

(22 anos)

Dôr ocular direita

Serviço de Urgência

Caso clínico (1)

M. Pia Amato. ECTRIMS 2012

T

_H ↓Estrogénios ↑Estrogénios Prolactina Progesterona Testosterona

T

H

1 T

H

17 T

H

2 Treg

Resposta

imunitária

Pro-inflamatória IL-2 IFN-γ LT Anti-inflamatória IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 TGF-β Gravidez _ _

(25)

Outras questões…

Factos & Mitos

QUESTÕES: EM E GRAVIDEZ

1. Fertilidade Diminuída?

A. Sim

B. Não

No geral não… no entanto:

• Disfunção sexual na EM

• Alguns tratamentos associados a amenorreia ou menopausa prematura • Os estimulantes hormonais para tratamentos de infertilidade podem agravar a EM

(26)

QUESTÕES: EM E GRAVIDEZ

2. O bebé da grávida com EM tem mais risco de

complicações?

A. Sim

B. Não

• Sem diferenças no Apgar ao nascimento • Sem aumento das malformações • Sem aumento da mortalidade perinatal • Sem aumento de mortalidade fetal

• Em média, têm um peso ligeiramente menor (sem critérios de baixo peso)

QUESTÕES: EM E GRAVIDEZ

3. O parto na doente com EM tem que ser por

cesariana?

A. Sim

B. Não

(27)

QUESTÕES: EM E GRAVIDEZ

4. A analgesia/anestesia epidural está contraindicada na

EM?

A. Sim

B. Não

• Analgesia/anestesia epidural

– Sem aumento do risco de surtos no pós-parto – Sem alteração no curso da EM

QUESTÕES: EM E GRAVIDEZ

5. A amamentação está contraindicada na mulher com

EM?

A. Sim

B. Não

(28)

Parte 2. Aspectos particulares da EM

EM na idade pediátrica

Sónia Batista

Serviço de Neurologia do CHUC

Doenças Desmielinizantes Primárias SNC

ADEM

recorrent

e

ADEM

multifásic

a

Síndrome

Clínico

Isolado

(29)

•International Pediatric MS Study Group•

Doenças Desmielinizantes Primárias SNC

EM

pediátrica

1º evento não ADEM 2º evento não ADEM 30 dias

(30)

Doenças Desmielinizantes Primárias SNC

EM

pediátrica

1º evento não ADEM

RM: critérios McDonald (crianças ≥12 anos)

+

Doenças Desmielinizantes Primárias SNC

EM

pediátrica

ADEM

RM com novas lesões critérios McDonald (crianças ≥12 anos) 2º evento não ADEM 3 meses

+

(31)

Caso clínico

 Menina, 12 anos de idade  Dextra

 AP: meningite meningocócica aos 2 anos; miopia diagnosticada aos 7 anos.

 QUEIXAS:

- Fraqueza do membro superior direito com ~2-3 semanas de evolução - Formigueiro na não direita desde há alguns dias

Caso clínico

 EXAME NEUROLÓGICO: -Vigil, orientada

- Parésia facial direita central

- Hemiparésia direita de predomínio braquial – M. sup G4; ;M. inf G4+ - Hiperreflexia à direita

- CP em extensão à direita

(32)

Caso clínico

 RM-CE:

 LCR: Bandas Oligoclonais IgG presentes  Exclusão de outras doenças

1º evento

não ADEM

RM: critérios McDonald (crianças ≥12 anos)

+

EM

pediátrica

 Menina, 12 anos de idade  Hemiparésia direita

(33)

Esclerose Múltipla Pediátrica

 2-5% início em idade pediátrica (em Portugal prevalência 50/100 000)

 Idade pré-púbere: sem diferenças entre géneros Depois da puberdade: mais frequente no sexo feminino

 Forma de evolução por surtos é mais frequente (95%) Forma primária progressiva é muito rara

Características

epidemiológicas

Esclerose Múltipla Pediátrica

KIDMUS Study Group. N Engl J Med 2007;356:2603-13

História natural da EM pediátrica

Progressão mais lenta… mas atingem EDSS 6 em idades

mais jovens!

(34)

Esclerose Múltipla Pediátrica

 Taxa surtos pré-tratamento 2.76 vs 1.78 (p 0.01)  Taxa surtos pós-tratamento

1.12 vs 0.35 (p<0.001)

Esclerose Múltipla Pediátrica

Hipótese:

 EM pediátrica com progressão mais lenta mas

 Maior Taxa de surtos Neurodegenerescência -Capacidade de neurogénese +++ Capacidade de remielinização +++