DOENÇAS GENÉTICAS RELACIONADAS A DEFEITOS NO COLÁGENO
I – Diretrizes de Utilização do rol de procedimentos ANS (RN428)
Dentre as proteínas existentes, a mais abundante é o colágeno, perfazendo 30% do total ou mais. O colágeno compõe o tecido conectivo, sendo encontrado em diversas áreas do corpo como nas cartilagens articulares, músculos, estruturas oculares e auditivas. Há 19 tipos de colágenos e defeitos em sua formação levam a doenças bastante variadas. Algumas destas patologias têm cobertura no que diz respeito aos exames genéticos para diagnóstico, no rol da ANS- RN 428, desde que preencham os critérios previstos nas Diretrizes de Utilização:
110.14 - DOENÇAS RELACIONADAS AO COLÁGENO DO TIPO 2 (COL2A1), INCLUINDO DISPLASIA ESPÔNDILO-EPIFISÁRIA CONGÊNITA, DISPLASIA DE KNIEST, DISPLASIA ESPÔNDILO-EPI-METAFISÁRIA DO TIPO STRUDWICK, DISPLASIA PLATISPONDÍLICA DO TIPO TORRANCE, SÍNDROME DE STICKLER TIPO I
1. Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos que apresentem características clínico-radiológicas sugestivas de displasia esquelética por colagenopatia do tipo 2 e baixa estatura desproporcionada (abaixo do percentil 5) com tronco curto quando preenchidos pelo menos 2 critérios do Grupo I e pelo menos 3 critérios do Grupo II.
Grupo I (Critérios clínicos):
a) Alta miopia, acima de 6DP;
b) Olhos grandes com face aplainada; c) Fenda palatina ou úvula bífida; d) Perda auditiva.
Grupo II (Critérios radiológicos):
a) Atraso de ossificação da epífise proximal da cabeça femoral e do púbis nos lactentes; b) Platispondilia com defeitos de ossificação anterior;
c) Hipoplasia de processo odontóide de C2;
d) Graus variados de irregularidade epifisária ou metafisária e de encurtamento dos ossos longos;
e) Atraso de ossificação da pélvis, com tetos acetabulares horizontalizados, achatamento da cabeça femoral e coxa vara;
2. Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com até 28 dias de vida que apresentem baixa estatura desproporcionada (abaixo do percentil 5) com tronco curto quando preenchidos pelo menos 4 critérios do Grupo II.
Grupo II (Critérios radiológicos):
a) Atraso de ossificação da epífise proximal da cabeça femoral e do púbis nos lactentes; b) Platispondilia com defeitos de ossificação anterior;
c) Hipoplasia de processo odontóide de C2;
d) Graus variados de irregularidade epifisária ou metafisária e de encurtamento dos ossos longos; e. Atraso de ossificação da pélvis, com tetos acetabulares horizontalizados, achatamento da cabeça femoral e coxa vara;
e) Atraso de ossificação dos ossos do carpo e tarso.
3. Cobertura obrigatória para o aconselhamento genético de indivíduos de ambos os sexos com parentes de 1º, 2º ou 3º graus com diagnóstico molecular confirmado.
Método de análise utilizado de forma escalonada:
1. Nos casos em que a mutação genética já tiver sido identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica.
2. Realizar Sequenciamento de Nova Geração ou Sanger de toda região codificante do gene COL2A1.
110.15 - DOENÇAS RELACIONADAS AO COLÁGENO DO TIPO 3 (COL3A1), EHLERSDANLOS TIPO IV E ANEURISMA AÓRTICO ABDOMINAL FAMILIAL (AAA)
1. Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos que apresentem características sugestivas de síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) tipo IV, sem deformidades esqueléticas quando preenchido 1 critério do Grupo I e pelo menos 2 critérios do Grupo II.*
Grupo I:
a) Rotura arterial; b) Rotura intestinal;
c) Rotura uterina durante gravidez; d) História familial de EDS tipo IV. Grupo II:
a) Pele fina e translucente;
b) Dismorfismos faciais característicos (lábios e filtro nasogeniano finos, queixo pequeno, nariz afilado, olhos grandes);
c) Acrogeria;
d) Fístula arteriovenosa em carótida;
e) Hiperextensibilidade de pequenas articulações; f) Rotura muscular ou tendínea;
g) Varizes precoces;
i) Hematomas espontâneos ou após trauma mínimo; j) Luxações ou subluxações articulares crônicas; k) Pés equinovaros;
l) Recessão gengival;
*Para pacientes que preencham dois critérios do Grupo I a cobertura do diagnóstico molecular não é obrigatória.
2. Cobertura obrigatória para parentes de 1º, 2º, e 3º graus de ambos os sexos sem necessidade de quadro clínico, quando já tiver sido identificada mutação no caso índice.
Método de análise utilizado de forma escalonada:
- Nos casos em que a mutação genética já tenha sido identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica.
- Realizar Sequenciamento de Nova Geração ou Sequenciamento por Sanger de toda região codificante do gene COL3A1.
110.25 - OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
1. Cobertura obrigatória para pacientes sintomáticos com quadro clínico e radiológico sugestivo de alguma das formas de apresentação da doença com ou sem histórico familiar, com dosagem sérica de cálcio e fósforo normais e fosfatase alcalina normal ou aumentada quando os seus genitores ou o indivíduo sintomático tenham desejo de engravidar.
Método de análise utilizado de forma escalonada:
1. Pesquisa da mutação única c-14C-T por Sequenciamento bidirecional pelo método analítico de Sanger da região 5’UTR do gene IFITM5, apenas nos casos em que houver calcificação da membrana interóssea do antebraço ou perna, deslocamento da cabeça do rádio ou calo ósseo hiperplásico.
2. Realizar Sequenciamento de Nova Geração envolvendo os genes COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPR1 e PPIB.
3. No caso de não estar disponível o Sequenciamento de Nova Geração, realizar Sequenciamento por Sanger de maneira escalonada, conforme descrito abaixo:
I-Sequenciamento por Sanger do gene COL1A1.
II-Caso não seja encontrada alteração patogênica no item I, realizar Sequenciamento por Sanger do gene COL1A2.
II - Exames e codificação de acordo com o rol RN428
Conforme visto acima, a Diretriz de Utilização 110.14 reúne as doenças causadas por mutações que levam a defeitos no colágeno tipo 2, enquanto que, a Diretriz de Utilização 110.15 reúne as doenças causadas por mutações no gene que codifica o colágeno tipo 3.
Para estudos dos genes COL2A1 e COL3A1 com objetivo de diagnóstico molecular, o rol propõe que se a mutação familial causal for conhecida, deve-se realizar apenas a pesquisa desta.
Casos sem mutação familial causal conhecida, o exame a ser realizado é o sequenciamento completo do gene em questão: COL2A1 ou COL3A1.
Para estudo de casos de Osteogênese Imperfeita, condição causada por mutações no gene que codifica o colágeno tipo I, o método escalonado de análise proposto é: (1) Casos com calcificação da membrana interóssea do antebraço ou perna, deslocamento da cabeça do rádio ou calo ósseo hiperplásico com calcificações realizar a pesquisa da mutação c.-14C>T; (2) Para os demais casos é indicado realizar o sequenciamento do painel gênico: COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPR1 e PPIB.
Para elegibilidade é necessário que estes exames sejam solicitados por um geneticista clínico.
Diretriz de Utilização 110.14
(Necessário pedido feito por geneticista clínico)
Exames para as condições: Displasia Espôndilo-Epifisária Congênita, Displasia de Kniest, Displasia Espôndilo-Epi-Metafisária do tipo Strudwick, Displasia
Platispondílica do tipo Torrance, síndrome de Stickler tipo I Código Descritivo
40503801 Sequenciamento de Nova Geração COL2A1 40503100 Sequenciamento de Sanger do gene COL2A1 40503836 PCR da mutação familial no gene COL2A1
40503844 Sequenciamento Sanger da mutação familial COL2A1
Diretriz de Utilização 110.15
Necessário pedido feito por geneticista clínico
Exames para as condições: Ehlers-Danlos tipo IV e Aneurisma Aórtico Abdominal Familial
Código Descritivo
40503801 Sequenciamento de Nova Geração COL3A1 40503100 Sequenciamento de Sanger do gene COL3A1 40503836 PCR da mutação familial no gene COL3A1
Diretriz de Utilização 110.25
Necessário pedido feito por geneticista clínico
Exames para Osteogênese Imperfeita Código Descritivo
40503100 Sequenciamento de Sanger da mutação c.14CT da região 5’ UTR do gene IFITM5
40503801 Sequenciamento de Nova Geração dos genes COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPR1 e PPIB
40503100 Sequenciamento de Sanger dos exons do gene COL1A1 40503100 Sequenciamento de Sanger dos exons do gene COL1A2
III – FUNDAMENTO TEÓRICO
O colágeno é uma proteína fundamental na constituição da matriz extracelular do tecido conjuntivo. Sua principal característica é a formação de fibras insolúveis com alta força elástica, com capacidade de hidratação e reabsorção. As fibras de colágeno começam a se formar durante o desenvolvimento embrionário, no processo inicial de diferenciação dos tecidos. Este é sintetizado intracelularmente em pequenas porções e exportado para fora da célula, onde, através da atuação de enzimas polimerizantes, o colágeno ganha sua estrutura em hélice-tripla helicoidal. Cada uma das hélices é formada quase inteiramente por glicina, prolina, lisina e por mais dois aminoácidos modificados: hidroxiprolina e hidroxilisina. O processo de modificação destes é dependente da vitamina C, por este motivo, a deficiência dessa vitamina leva ao escorbuto, doença relacionada a problemas na síntese do colágeno.
O colágeno é responsável pela integridade dos tecidos, dos ossos, cartilagens, pele, estrutura de vasos sanguíneos e outros órgãos, correspondendo à cerca de 30% da proteína total e a 6% em peso do corpo humano. Com grande resistência à tração, a principal função do colágeno é acomodar e modular as forças mecânicas externas e internas que são exercidas no organismo.
Alterações patogênicas na sequência de nucleotídeos dos genes que codificam proteínas formadoras do colágeno levam a doenças debilitantes. Algumas destas são abordadas em diretrizes específicas do rol de procedimentos ANS:
1. Displasia Espôndilo Epifisária Congênita
Displasia Espôndilo Epifisária é uma designação não específica de diagnóstico que simplesmente descreve as manifestações primárias radiológicas como alterações de coluna (espondilo) e das epífises (displasia óssea intrínseca limitada às extremidades). Displasia Espondilo Epifisária Congênita (DEEC) é a Displasia Espondilo Epifisária mais comum e o tipo mais comum de nanismo com displasia óssea. Os indivíduos apresentam tronco curto, caixa torácica restrita desde o nascimento e membros que parecem ser desproporcionalmente longos.
Esta displasia é ser causada por uma alteração genética autossômica dominante. Ou seja, um adulto com esta desordem tem 50% de chances de transmitir a alteração para cada filho(a). Porém, geralmente, crianças afetadas nascem de pais não afetados devido a uma mutação de novo no gameta feminino ou masculino. Portanto, exceto em casos de mosaicismo germinal (presença de duas populações celulares germinativas diferentes, uma com a alteração patogênica e outra sem alteração), pais saudáveis com um primeiro filho afetado não tem chance aumentada de terem um segundo filho também afetado.
A DEEC é de um grupo de doenças de ossos e cartilagens que são denominadas Colagenopatias Tipo II. Isto é, cada um dos membros deste grupo de doenças (que também inclui, por exemplo, Síndrome de Stickler, Displasia Kniest, Displasia Espondilo Epimetafisária, certas formas de Acondrogênese e etc.) surgem devido a alterações na síntese de colágeno do tipo II, codificado pelo gene COL2A1.
2. Displasia de Kniest
A displasia de Kniest consiste em um distúrbio ósseo, caracterizado por baixa estatura (nanismo), juntamente com outras alterações esqueléticas, problemas de visão e de audição. Este é um distúrbio genético extremamente raro e sua incidência exata não é conhecida. Sabe-se que mutações no gene COL2A1, que codifica a proteína que origina o colágeno do tipo II, são responsáveis por esta desordem. As manifestações clínicas, ao nascimento, incluem: membros curtos; problemas oculares; articulações inchadas e que não se estendem completamente; diminuição da audição; fenda palatina; lábio leporino; características faciais peculiares; curvatura acentuada
da coluna; instabilidade das vértebras C1 e C2; pescoço curto; pés desalinhados; hérnias inguinais; cabeça femural mal formada.
A displasia de Kniest tem herança autossômica dominante. Portanto, um indivíduo afetado tem chance de 50% de transmitir a alteração para sua prole. A maior parte dos casos é originada de mutações de novo, ou seja, mutações ocorridas na formação do ovócito ou do espermatozóide que deu origem ao indivíduo afetado.
3. Displasia Espôndilo-Epi-Metafisária do Tipo Strudwick
A displasia espôndilo-epi-metafisária congênita, tipo Strudwick, é caracterizada por baixa estatura desproporcionada desde o nascimento (com tronco e membros curtos) e anomalias esqueléticas (lordose, escoliose, vértebras achatadas, pectus carinatum (peito de pombo), coxa vara, pé equinovaro congênito e anomalias das epífises e metáfises). São frequentemente associadas fenda do palato e anomalias oculares (miopia grave e descolamento da retina) e artrite precoce. Esta doença é causada por mutações no gene COL2A1 e é transmitida de uma forma autossômica dominante.
4. Displasia Platispondílica do Tipo Torrance
Displasia Platispondílica do Tipo Torrance é um distúrbio grave do crescimento ósseo. Portadores desta condição têm braços e pernas curtas, ossos pélvicos subdesenvolvidos, braquidactilia, ossos achatados da coluna vertebral e lordose acentuada. Crianças com esta condição nascem com costelas malformadas que podem restringir o crescimento e expansão dos pulmões, o que pode levar a morte por insuficiência respiratória. Alguns indivíduos com quadros mais leves vivem até a idade adulta.
5. Síndrome de Stickler Tipo I
Síndrome de Stickler é uma doença autossômica dominante, caracterizada por anomalias auditivas, orofaciais, oculares e esqueléticas. Crianças com antecedentes familiares de síndrome de Stickler possuem 50% de chance de desenvolvê-la, visto que
se trata de uma doença de herança autossômica dominante. Acomete ambos os sexos, sendo a perda auditiva uma característica importante desta síndrome. É a principal causa hereditária de descolamento de retina. A síndrome de Stickler tipo I, que representa cerca de 80% dos casos, é conhecida como a forma completa da síndrome e causada por mutações no gene COL2A1.
Todos os membros de uma família suspeita devem ser examinados, já que vários indivíduos afetados, em uma mesma família, podem apresentar diferentes expressões clínicas. Devido à expressividade variável, existe atraso no diagnóstico dos indivíduos com síndrome de Stickler.
6. Ehlers Danlos Tipo IV
Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) é uma doença genética de herança autossômica dominante, secundária à mutação no gene COL3A1 que codifica o colágeno de tipo III. Origina a fragilidade estrutural dos órgãos ricos em colágeno de tipo III: artérias, veias, intestino, pulmões, pele, fígado e baço. Pacientes afetados pela condição apresentam tendência à dissecção ou ruptura espontânea das artérias uterinas, intestinais e outras de grande porte, perfuração gastrointestinais, ruptura de órgãos e lesões dermatológicas.
7. Aneurisma Aórtico Abdominal Familial
O aneurisma é uma dilatação em um segmento de uma artéria, que surge por uma fragilidade da parede da mesma. Uma artéria com uma parede fraca e dilatada apresenta maior probabilidade de se romper, provocando sangramentos volumosos. O aneurisma da aorta, a maior e mais calibrosa artéria do nosso corpo, ocorre quando uma região deste longo vaso sanguíneo torna-se mais fraco, dilatando-se devido à pressão que o sangue exerce dentro das artérias.
8. Osteogênese Imperfeita
Na osteogênese imperfeita (OI) a síntese do colágeno é prejudicada e os ossos se tornam frágeis quebrando facilmente.
A OI pode variar de leve a grave. O Tipo I de OI é o tipo mais leve. Algumas crianças podem ter apenas os sintomas de esclera azulada e dor muscular e nas articulações causadas por articulações frouxas. As crianças com este tipo podem ter um risco maior de sofrer fraturas durante a infância. O Tipo II de OI é o tipo mais grave e os bebês com este tipo de OI podem morrer antes do parto ou nos primeiros dias ou semanas de vida. O Tipo III de OI faz com que os ossos se quebrem com lesões mínimas, geralmente quando as crianças começam a caminhar. Essas crianças também têm um crânio muito grande e um rosto com formato triangular, causado pelo desenvolvimento acentuado da cabeça e o subdesenvolvimento dos ossos da face. O Tipo IV de OI é um tipo moderado. As crianças com este tipo têm ossos que se fraturam facilmente durante a infância, antes da puberdade.
Referências Bibliográficas:
1. OMIM: http://omim.org/entry/120140 2. Terhal PA et al. A Study of the
Clinical and Radiological Features in a Cohort of 93 Patients with a COL2A1 Mutation Causing Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita or a Related Phenotype. Am J Med Genet A. 2015 Mar;167(3):461-75.
2. http://www.nature.com/ejhg/journal/v21/n1/pdf/ejhg2012162a.pdf
