C a s o C l í n i C o
Tratamento de
cAndidA em UTi
caso clínico
M. B. P. O., 54 anos, feminino, branca, casada, dois filhos, trabalhava como auxiliar administrativa.
Procurou o pronto-socorro com queixa de dor abdominal difusa em cólica, evoluindo com distensão abdominal, náuseas e vômitos há 4 dias da admissão hospitalar. Referia picos subfebris de até 37,5 graus nas últimas 24 horas. Tem antecedentes de patologias ab-dominais como: enterectomia parcial há 11 anos devido à neoplasia maligna de intestino grosso, histerectomia total com ooforectomia e apendicectomia há sete anos.
Foi avaliada imediatamente pela equipe de ci-rurgia geral que solicitou radiografia de abdômen e exames gerais. O hemograma revelou: Hb 11,3 g/ dL; 9.730 leucócitos com 77,3% de segmentados, sem desvio à esquerda; 208.000 plaquetas; proteína C reativa 4,56 (VR < 1,0); ureia 8mg/dl e creatinina 0,47mg/dl. Recebeu dipirona com escopolamina para quadro álgico e dimenidrato para náuseas e vômitos. A radiografia de abdômen não revelou nenhum sinal de obstrução intestinal. Evoluiu no pronto-socorro após 12 horas com piora importante da distensão abdomi-nal, surgimento de ruídos metálicos à ausculta abdo-minal, vômitos com característica fecaloide e febre de
38 graus. Foi realizada outra radiografia de abdômen, complementada com tomografia computadorizada do abdômen e ambas revelaram espessamento de alças intestinais e “empilhamento em moedas”, revelando possível obstrução intestinal. Os exames revelaram Hb 9,7g/dL; 24.260 leucócitos com desvio importan-te à esquerda (2% mielócitos / 3% metamielócitos / 8% bastões / 80,1% segmentados); 152.000 plaquetas e PCR 23,05. A opção foi a laparotomia exploradora, sendo diagnosticado abdômen agudo obstrutivo no ato cirúrgico: feita a lise de bridas e aderências intes-tinais, correção de duas hérnias internas e realizada enterectomia segmentar com anastomose primária. Foi iniciada terapia antimicrobiana com ceftriaxona e metronidazol por sete dias com boa evolução.
Após 48 horas de suspensão de antimicrobia-nos, a paciente evoluiu novamente com febre de até 38,5 graus e nova distensão abdominal. Foi ampliado o esquema de antimicrobiano com piperacilina + tazo-bactam, coletadas novas hemoculturas e realizada nova tomografia de abdômen que revelou nova obstrução in-testinal. Feita nova reabordagem cirúrgica abdominal, com nova ressecção de alça de intestino delgado com sofrimento vascular, necrose e perfuração intestinal com visualização de peritonite fecaloide. Foi ampliado
Daniel Wagner de Castro Lima Santos (CRM: 118838-SP)
Médico Infectologista; membro do Grupo de Micologia Clínica - Unifesp; Hospital do Rim – UnifespT
raTamenTo
de
cAndidA em UTi
o esquema de antimicrobiano com vancomicina, meropenem e flucona-zol. Após dois dias de uso, apresentou instabilidade hemodinâmica grave, ne-cessitando de drogas vasoativas e intubação orotraqueal. Nesse momento, no 11º pós-ope-ratório, o laboratório sinalizou o crescimento de bacilo gram-negativo, posteriormente identificado como Klebsiella pneumoniae produtora de ESBL em duas hemoculturas periféricas e cocos gram-positivos em uma amostra de hemocultura coletada do cateter central, posteriormente identificado como Enterococ-cus faecalis resistente à ampicilina. Pela instabilidade hemodinâmica, foi trocado fluconazol por anidula-fungina. A paciente evoluiu com desmame de drogas vasoativas e resolução dos picos febris, porém após seis dias de uso do esquema amplo de antimicrobianos (vancomicina, meropenem e anidulafungina), retornou com novos picos febris e aumento da necessidade de vasopressores. Novas hemoculturas foram coletadas e houve crescimento de Klebsiella pneumoniae resis-tente a carbapenêmicos, sendo ampliado o esquema de antimicrobianos com polimixina B e amicacina, e mantidos vancomicina, meropenem e anidulafungina. Apresentou melhora lenta, com resolução da febre e da instabilidade hemodinâmica após quatro dias do novo esquema de antimicrobianos. Após 25 dias de uso de vancomicina, meropenem e anidulafungina e de 19 dias de polimixina B e amicacina, a paciente teve seu esque-ma suspenso e esque-manteve-se estável.
No 39º pós-operatório, a paciente evoluiu com icterícia, parada de eliminação de gases e fezes e fe-bre. Nova tomografia evidenciou coleções intra-ab-dominais, sendo realizada nova lavagem da cavidade abdominal e reiniciado amplo esquema com linezo-lida, meropenem, polimixina B e anidulafungina. As hemoculturas revelaram crescimento novamente de Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenêmicos e Enterococcus faecium resistente à vancomicina. Durante esse período a paciente apresentou melhora clínica, porém necessitou de sessões de hemodiálise e de nutrição parenteral. Após 12 dias do novo es-quema de antimicrobianos (linezolida, meropenem, polimixina B e anidulafungina), evoluiu com novos picos febris e foram coletadas novas hemoculturas. O laboratório sinalizou o crescimento de leveduras
em quatro frascos de hemoculturas (duas periféricas e dois de cateteres vasculares centrais) com tempo de positividade de 57, 60, 64 e 71 horas. Nesse mo-mento, foram trocados todos os cateteres intravas-culares, incluindo o de hemodiálise e efetuada a tro-ca de anidulafungina para anfotericina B lipossomal (3mg/kg/dia). O ecocardiograma não evidenciou vegetações valvares nesse momento e as hemocul-turas de controle foram colhidas a cada 48 horas após troca da medicação antifúngica. Além disso, o exame de fundo de olho não revelou endoftalmite nesse contexto. Houve identificação de Candida glabrata em todas as hemoculturas, com negativação das hemoculturas de controle após quatro dias de início de terapia com anfotericina B lipossomal. O teste de sensibilidade às drogas antifúngicas revelou resistência a caspofungina, micafungina e fluconazol, mantendo a sensibilidade à anfotericina B (abaixo). A paciente evoluiu com melhora clínica, desmame completo de drogas vasoativas após nove dias de terapia antifúngica eficaz. Completou esquema por 19 dias com linezolida, meropenem, polimixina B e 21 dias com anfoterina B lipossomal. Ao longo dos
O teste de sensibilidade às drogas
antifúngicas revelou resistência
à caspofungina, micafungina e
fluconazol, mantendo a sensibilidade
dias evoluiu com reabilitação respiratória, recupera-ção lenta da funrecupera-ção renal, porém sem necessitar de novas sessões de hemodiálise e retirada de drenos abdominais. Após 4 meses de internação hospitalar a paciente recebeu alta.
Antifungigrama de candida glabrata
Anfotericina B MIC 0,50 (sensível) Caspofungina MIC 1,0 (resistente) Micafungina MIC 0,5 (resistente)
Fluconazol MIC 8 (Sensível dose-dependente) Voriconazol MIC < 0,12 (sem critérios interpretativos)
Trata-se de um caso de infecção intra-abdominal complicada, com uso prolongado de antimicrobianos e exposição a diversos outros fatores de risco para can-didemia, além da exposição prévia prolongada a equi-nocandinas, resultando em um episódio de candidemia por Candida glabrata resistente às equinocandinas.
epidemiologia da resistência às equinocandinas
As equinocandinas são consideradas uma aquisição excelente na terapia antifúngi-ca, fato consolidado com a aprovação da caspo-fungina pelo Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos em 2002. Atualmente, existem três equinocandinas aprovadas para uso clínico, que incluem anidulafungina, caspofungina e micafungina. Esta classe tem uma potente atividade in vitro contra as espécies de Candida, sendo que estudos in vitro e in vivo também demonstraram que esta atividade pode ser mantida contra isolados que são resistentes aos derivados azólicos, especialmente fluconazol. As diretrizes de tratamento de candidíase invasiva da In-fectious Diseases Society of America (IDSA) e Euro-pean Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) recomendam esta classe de dro-gas como terapia de primeira linha, tanto em pacien-tes neutropênicos como em pacienpacien-tes com candide-mia e outras formas de candidíase invasiva1,2,3.
Conforme já demonstrado de forma consistente com outros fármacos antifúngicos, os fungos podem desenvolver mecanismos de resistência às diferentes classes de drogas, incluindo as equinocandinas,
re-sultando em falha clínica, com possibilidade de óbito. Os primeiros casos relatados foram em pacientes HIV/AIDS com candidíase
esofági-ca que receberam terapia com equinoesofági-candi- equinocandi-na. Desde então, outros casos de resistência
à equinocandina têm sido documentados em várias populações de pacientes,
in-cluindo nos transplantados de órgãos sólidos e de medula óssea, pacientes
com internação prolongada em unidades de terapia intensiva e
outros. Alguns centros, como na Universidade de Duke nos
Estados Unidos, as taxas de resistência em isolados de C. glabrata aumentaram 7,4% no período de 9 anos (4,9% em 2001
para 12,3% em
Os fungos podem desenvolver mecanismos
de resistência às diferentes classes de drogas,
incluindo as equinocandinas, resultando em falha
clínica, com possibilidade de óbito
2010)4. Outros centros também relataram elevadas
taxas de resistência à equinocandina, especificamen-te em C. glabrata, como o Hospital Universitário em Houston, Texas, onde a taxa de resistência à caspo-fungina em 72 pacientes com candidíase invasiva foi de 15,2% (11 casos) e 18% possuíam alguma mutação do gene FKS. Outros 25% dos isolados nesse estudo foram classificados como intermediários a equinocan-dinas5. No geral, a taxa de falha clínica em pacientes
com uma infecção causada por um isolado resisten-te foi de 60%. Na Universidade de Pittsburgh, outro grande centro de transplantes nos Estados Unidos, a taxa de resistência em 120 isolados de C. glabrata coletados entre 2007 e 2011 a partir de sítios esté-reis em pacientes submetidos a transplante de órgão sólido foi de 8%6. Com base em todos esses estudos
e sistemas de vigilância, o aumento da resistência às equinocandinas tem sido observado principalmente em C. glabrata.
Quais os principais fatores de risco para resistên-cia às equinocandinas?
A exposição prolongada aos antifúngicos, espe-cialmente às equinocandinas, pode aumentar o risco de desenvolvimento de resistência a esta classe de drogas. Além disso, pacientes com alguma imunossu-pressão subjacente pode estar em risco para o desen-volvimento de uma infecção por um isolado de Can-dida resistente, sendo na maioria dos casos devido à exposição prolongada de 3 a 4 semanas a esta classe. No entanto, a emergência de isolados resistentes tam-bém tem sido relatada em pacientes sem exposição prolongada a estas drogas. Das espécies de Candida que possuem maior risco de desenvolvimento de re-sistência, C. glabrata merece papel de destaque por três razões: uma maior utilização das equinocandinas no tratamento desta espécie uma vez que a mesma já possui elevada taxa de resistência aos azólicos; uma taxa mais elevada de comorbidades em pacientes que desenvolvem doença invasiva; finalmente pelo fato
desta espécie ser haploide em vez de diploide. As-sim, mutações pontuais em hot spot regions dos ge-nes FKS1 e/ou FKS2 não precisam ser homozigóticas para que um fenótipo de resistência seja observado, fato oposto observado para as outras espécies7-13.
Estudo prévio na Universidade de Duke, Alexan-der et al. (2013) relataram que as mutações no gene FKS ocorriam com maior frequência nos pacientes com candidíase invasiva submetidos a transplante de órgãos sólidos, nos episódios de infecções da corrente sanguí-nea por C. glabrata e naqueles com exposição prévia às equinocandinas4. Em outro estudo retrospectivo
envolvendo 35 pacientes com candidemia na Universi-dade de Pittsburgh e outros 4 pacientes com abscessos intra-abdominais causados por C. glabrata, Shields et al. (2012) demonstraram que os fatores de risco asso-ciados à falência clínica foram cirurgia gastrointestinal recente, exposição prévia às equinocandinas, valores elevados de CIM (concentração inibitória mínima) para equinocandinas e a presença de mutações no gene FKS. No entanto, o único fator de risco para falha na análise multivariada foi presença de mutação no gene FKS6. Este mesmo grupo mostrou posteriormente que
as CIMs de equinocandinas são interpretadas de forma melhor no contexto de exposição prévia a estes agen-tes, uma vez que a falha clínica variou entre 78% a 89% nos pacientes infectados por C. glabrata resistente às equinocandinas que tinham sido previamente expostos a estas drogas. Por outro lado, a falência clínica variou entre 42% a 50% entre pacientes com exposição prévia às equinocandinas infectados por C. glabrata com sen-sibilidade in vitro a essas drogas. Finalmente, essa falha clínica foi observada apenas em 20% dos pacientes sem exposição prévia às equinocandinas independentemen-te da susceptibilidade in vitro14,15.
Finalmente, no estudo do Texas, Beyda et al. (2014) relataram que patologias gastrointestinais, in-cluindo pancreatite, obstrução do intestino delgado e íleo, exposição às equinocandinas, CIM de caspo-fungina elevada (> 0,5μg/ml), e a presença de uma
As formulações lipídicas de AmB, especialmente a formulação lipossomal, são
preferidas ao desoxicolato e devem ser consideradas quando houver história de
intolerância às equinocandinas e/ou azólicos
mutação FKS também foram associadas à falência clí-nica após análise univariada5. Porém, ao contrário do
estudo citado acima por Shields et al. (2012), a pre-sença de uma mutação FKS não foi um fator de risco independente para a falha clínica. Os dois fatores de risco independentes para falência clínica foram pre-sença de uma patologia gastrointestinal e a exposição às equinocandinas5.
como fazer o seguimento do paciente?
Os consensos de manejo das infecções invasivas por espécies de Candida não são unânimes quando alguns tópicos são discutidos, como a remoção do cateter vascular central. Porém, algumas práticas são consideradas fundamentais no manejo da infecção:
a) Controle de negativação das hemoculturas: na ausência de métodos moleculares ou de marcadores substitutos, a hemocultura positiva continua sendo a ferramenta de diagnóstico da candidemia. O painel de especialistas da IDSA recomenda coleta de hemocul-turas de controle de tratamento diariamente ou a cada dois dias, enquanto o ESCMID recomenda a coleta di-ária de hemocultura de controle. O consenso brasileiro sugere coleta a cada 48-72 horas. De qualquer forma, a negativação da hemocultura é fundamental para deter-minar o tempo de uso de terapia antifúngica1,2.
b) Fundoscopia para descartar endoftalmite por Candida: o painel de especialistas da IDSA recomen-da realizar esse exame dentro recomen-da primeira semana de tratamento. O ESCMID define apenas que esse exa-me é necessário, sem fazer exigência do moexa-mento de sua realização. O consenso brasileiro recomenda que o exame fundoscópico deve ser realizado em todos os pacientes com candidemia com sintomas visuais. Em doentes com candidemia, sem sintomas visuais, recomenda-se realizar fundoscopia uma semana após o início da terapia para aumentar a sensibilidade da detecção de lesão ocular1-3,16,17.
c) Ecocardiograma ou rastreio de coleções vis-cerais: dada a baixa frequência da ocorrência de le-sões valvares ou coleções abdominais na maioria dos pacientes adultos com candidemia, a investigação de endocardite fúngica (ecocardiografia) e de lesões em outros órgãos (imagem abdominal) devem ser reser-vada para pacientes que persistem com o isolamento de Candida em hemoculturas apesar de terapia anti-fúngica apropriada ou que apresentem sinais de dete-rioração clínica e sinais/sintomas sugestivos de infec-ção na cavidade abdominal e/ou endocardite1-,3,16,17.
como detectar ou suspeitar de falha clínica? A questão da falência terapêutica no contexto da candidaemia é pouco abordada nos documentos de consenso da IDSA, ESCMID e até mesmo no Brasilei-ro. Outros consensos locais, como da Sociedade Alemã de Micologia, este manejo é parcialmente abordado. Porém, de uma forma geral, critérios clínicos e micro-biológicos devem ser levados em consideração nesse contexto: a avaliação ideal deve ser feita três a cinco dias após o início da terapia antifúngica para que seja ponderada qualquer modificação da droga. Os clínicos devem levar em consideração as seguintes perguntas: a droga escolhida é considerada a primeira escolha pelos documentos de consenso? A dose utilizada está corre-ta? Existem interações medicamentosas que interfiram com a metabolização dessa droga e provoque alteração do seu nível sérico? Dispositivos invasivos (cateter vas-cular central) foram removidos no contexto de hemo-culturas persistentemente positivas? Foram descartadas coleções intracavitárias ou endocardite no contexto de persistência de hemoculturas positivas? Existe alguma possibilidade de tromboflebite superficial ou profunda que justifique a falha?1-3,16,17.
Finalmente, existe falha clínica ou microbiológica após cinco dias de terapia antifúngica adequada? Ou existe exposição prévia a azólicos e/ou equinocandinas
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AMB007 – ABR/2017
RefeRênciAs:
1. Pappas PG, Kauffman cA, Andes D et al. clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the infectious Diseases society of America. clin infect Dis. 2009;48:503–35.
2. cornely OA, Bassetti M, calandra T, Garbino J, Kullberg BJ, Lortholary O et al. escMiD* guideline for the diagnosis and management of candida diseases 2012: non-neu-tropenic adult patients. clin Microbiol infect. 2012;18suppl7:19–37.
3. Ruhnke M, Rickerts V, cornely OA et al. Diagnosis and therapy of candida infections: joint recommendations of the German speaking Mycological society and the Paul -ehrlich-society for chemotherapy. Mycoses. 2011;54:279–310.
4. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer cD, Jimenez-Ortigosa c, catania J, Booker R et al. increasing echinocandin resistance in candida glabrata: clinical failure correlates with presence of fKs mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. clin infect Dis. 2013;56:1724–32.
5. Beyda nD, John J, Kilic A, Alam MJ, Lasco TM, Garey KW. fKs mutant candida glabrata: risk factors and outcomes in patients with candidemia. clin infect Dis. 2014;59:819–25.
6. shields RK, nguyen MH, Press eG, Updike cL, clancy cJ. caspofungin Mics correlate with treatment outcomes among patients with candida glabrata invasive candidiasis and prior echinocandin exposure. Antimicrob Agents chemother. 2013;57:3528–35.
7. Baixench MT, Aoun n, Desnos-Ollivier M, Garcia-Hermoso D, Bretagne s, Ramires s et al. Acquired resistance to echinocandins in candida albicans: case report and review. J Antimicrob chemother. 2007;59:1076–83.
8. Thompson 3rd GR, Wiederhold nP, Vallor Ac, Villareal nc, Lewis 2nd Js, Patterson Tf. Development of caspofungin resistance following prolonged therapy for invasive candidiasis secondary to candida glabrata infection. Antimicrob Agents chemother. 2008;52:3783–5.
9. Dannaoui e, Desnos-Ollivier M, Garcia-Hermoso D, Grenouillet f, cassaing s, Baixench MT et al. candida spp. with acquired echinocandin resistance, france, 2004-2010. emerg infect Dis. 2012;18:86–90.
10. fekkar A, Meyer i, Brossas JY, Dannaoui e, PalousM, Uzunov M et al. Rapid emergence of echinocandin resistance during candida kefyr fungemia treatment with caspo-fungin. Antimicrob Agents chemother. 2013;57:2380–2.
11. Lewis Js, 2nd, Wiederhold nP, Wickes BL, Patterson Tf, Jorgensen JH. 2013. Rapid emergence of echinocandin resistance in candida glabrata resulting in clinical and microbiologic failure. Antimicrob Agents chemother. 57:4559-4561.
12. Malani A, Hmoud J, chiu L, carver PL, Bielaczyc A, Kauffman cA. candida glabrata fungemia: experience in a tertiary care center clin infect Dis. 2005;41:975–81.
13. Pappas PG, Rex JH, Lee J, Hamill RJ, Larsen RA, Powderly W et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. clin infect Dis. 2003;37:634–43.
14. shields RK, nguyenMH, Press eG, Kwa AL, cheng s, Du c et al. The presence of an fKs mutation rather than Mic is an independente risk factor for failure of echinocandin therapy among patients with invasive candidiasis due to candida glabrata. Antimicrob Agents chemother. 2012;56:4862–9.
15. shields RK, nguyen MH, Press eG, Updike cL, clancy cJ. Anidulafungin and micafungin Mic breakpoints are superior to that of caspofungin for identifying fKs mutant candida glabrata strains and echinocandin resistance. Antimicrob Agents chemother. 2013;57:6361–5.
16. colombo AL, cortes JA, Zurita J, Guzman-Blanco M, Alvarado Matute T, de Queiroz Telles f, santolaya Me, Tiraboschi in, echevarría J, sifuentes J, Thompson-Moya L, nucci M. Latin America invasive Mycosis network. Recommendations for the diagnosis of candidemia in Latin America. Latin America invasive Mycosis network. Rev iberoam Micol. 2013;30(3):150-7.
17. colombo AL, Guimarães T, camargo Lf, Richtmann R, Queiroz-Telles fd, salles MJ, cunha cA, Yasuda MA, Moretti ML, nucci M. Brazilian guidelines for the management of candidiasis - a joint meeting report of three medical societies: sociedade Brasileira de infectologia, sociedade Paulista de infectologia and sociedade Brasileira de Medicina Tropical. Braz J infect Dis. 2013;17(3):283-312.
que configurem fator de risco para resistência a essas classes? Existe infecção documentada de SNC ou en-docardite? Nesse contexto, considerar a troca de me-dicação para outra classe como os poliênicos1,2,17.
Anfotericina B tem ampla atividade contra to-das as espécies de Candida, com exceção C. lusita-niae, que é frequentemente resistente. As formula-ções lipídicas de AmB, especialmente a formulação
lipossomal, são preferidas ao desoxicolato e devem ser consideradas quando houver história de intole-rância às equinocandinas e/ou azólicos, ou infecção refratária a outra terapia, ou espécie com resistên-cia documentada in vitro às equinocandinas ou sus-peita de infecção por leveduras não Candida, tais como Cryptococcus neoformans ou Histoplasma capsulatum1,2,16,17.
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