Equivalência Farmacêutica e Bioequivalência de Medicamentos Destinados à Aplicação Nasal e Respiratória

Equivalência Farmacêutica e

Bioequivalência de

Medicamentos Destinados à

Aplicação Nasal e Respiratória

Encontro Nacional dos Centros de

Bioequivalência e Equivalência Farmacêutica

14/11/2007

Formas Farmacêuticas (CP n˚50)

• Via Respiratória:

– Emulsão Aerosol para Inalação

– Emulsão para Inalação

– Pó para Inalação Nasal

– Pó para Inalação

– Suspensão Aerosol para

Inalação

– Suspensão para Inalação

– Pó para Solução para Inalação;

– Solução Aerosol para Inalação

– Solução para Inalação

– Gel para Inalação

– Comprimido para Inalação

– Gás para Inalação

Formas Farmacêuticas (CP n˚50)

• Via Nasal:

– Emulsão Aerosol Nasal

– Emulsão Nasal

– Pó Nasal

– Pó para Inalação Nasal

– Pomada Nasal

– Solução Aerosol Nasal

– Solução Nasal

– Suspensão Aerosol Nasal

– Suspensão Nasal

– Solução Nasal Spray

– Suspensão Nasal Spray

Foco das Discussões – Justificativas

Clínicas

• Classe Terapêutica:

– Medicamentos para tratamento da asma e rinite alérgica

(ação local – nasal ou pulmonar)

• Corticosteróides (atividade anti-inflamatória)

• B

-Adrenérgicos (broncodilatação)

Segurança: Efeitos Sistêmicos

x y

Importância Clínica

Efeito Sistêmico

Dose

Figura 1: Curva Dose-Resposta para efeitos sistêmicos de um corticosteróide inalado. A dose x representa o início da observação de efeitos sistêmicos detectáveis, porém sem relevância clínica. A partir da dose y, os efeitos mensuráveis são clinicamente importantes, pois a redução da produção de cortisol endógeno pode não compensar

Efeitos Sistêmicos Indesejáveis

• Barnes et al (1998):

– Inibição do Eixo HPA (alterações dos níveis de

cortisol);

– Alterações no Metabolismo Ósseo (osteoporose e

inibição do crescimento em crianças);

– Catarata e Glaucoma

– Candidíase Oral

Principais Formas Farmacêuticas dos

Medicamentos para Asma e Rinite

• Soluções:

– Sprays Nasais

– Aerosóis Nasais

– Aerosóis Pulmonares

• Suspensões:

– Sprays Nasais

– Aerosóis Nasais

– Aerosóis Pulmonares

• Pós para Inalação Nasal

• Pós para Inalação

Bases Legais

• Lei nº 9787/99: estabelece os medicamentos

genéricos

– Provas de intercambialidade

através da

equivalência farmacêutica e bioequivalência;

• Resolução nº 897/03 (481/02) : isenção de

estudos de bioequivalência.

Bases Legais

• Resoluções nº

894/03, 895/03, 896/03

(1170/06), 898/03, 899/03, 397/04: condução

de estudos de bioequivalência

– Não aplicáveis a sprays nasais e aerosóis;

• Resolução nº 134/03: adequação de registro

Justificativas

• A biodisponibilidade depende da liberação da

droga (substância, formulação, características da

embalagem primária) e da disponibilidade no

local de ação (tamanho de partículas, dissolução e

parâmetros de distribuição)

• “Somente estudos de eficácia não garantem

bioequivalência, por não estabelecer a segurança

contra a exposição sistêmica” (Daley-Yates et al.

2001);

Histórico das Discussões

– 2005-06: Começaram a ser submetidos protocolos

de estudos de bioequivalência para sprays nasais e

aerosóis pulmonares;

– Assunto incluído no Termo de Cooperação - 37

com a OPAS;

– Discussões internas (consulta a Guias

Internacionais) ;

Histórico das Discussões

• Primeiro Encontro;

• Brasília, 24 e 25 de agosto de 2006;

• Presença de Centros de Bioequivalência e Professores

Universitários;

• Base: Guidance for Industry - Bioavaliability and

Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal

Sprays for Local Action

Guia do FDA – Informações Gerais

• Igualdade qualitativa e quantitativa na

formulação;

• Comparabilidade dos dispositivos de liberação;

• Equivalência in vitro;

• Equivalência da exposição e absorção

sistêmica;

Conclusões sobre o 1º Encontro

• Principais Problemas Identificados:

– Q

₁

e Q

₂

;

– Equipamentos para estudos in vitro e PK;

– Estudo Clínico muito caro e de difícil condução;

– Proposta da Rinomanometria.

• Foram estabelecidos 3 grupos de trabalho:

– Clínica e Estatística

– Farmacocinética

– Equivalência Farmacêutica

• Discussão e Elaboração de uma Proposta Alternativa

ao Guia.

2º Encontro do Grupo Técnico de

Discussão para EF e BE de Sprays e

Aerosóis Nasais (out/2006)

• Chris Hendy (Novum) e Günter Hochhaus

(University of Florida);

• Participação de 50 convidados, entre

professores, pesquisadores e servidores da

ANVISA.

Atividades Realizadas

• Estabelecimento do Grupo Técnico de Discussão para

Elaboração do Guia;

• Videoconferência com o FDA;

• Criação do Grupo de Discussão por e-mail;

• 6 Reuniões do Grupo Técnico

Proposta de Guia do GT

• Método Científico;

• Viabilidade;

• Registros e Rastreabilidade;

• Boas Práticas em BD/BE.

Proposta Atual

• Estudo de Equivalência Farmacêutica;

• Estudo Farmacocinético para Estabelecimento

da Bioequivalência ou

• Estudo

Farmacodinâmico

para

PROPOSTA ATUAL PARA

EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

Forma Farmacêutica Ensaios a serem realizados

Sprays e Aerosóis Nasais i.Uniformidade de Dose Liberada;

ii.Distribuição do Tamanho de Partículas por Difração a Laser; iii.Carga e Recarga;

iv.Padrão de Spray;

v.NºAtuações/Dose por frasco; vi.Testes Farmacopéicos

Aerosóis Pulmonares i.Uniformidade de Dose Liberada;

ii.Distribuição Aerodinâmica de Partículas por Impacto em Cascata;

iii.Carga e Recarga; iv.Padrão de Spray;

v.NºAtuações/Dose por frasco; vi.Testes Farmacopéicos

Pós para Inalação e Cápsula com Pó para Inalação i.Uniformidade de Dose Liberada;

1.Uniformidade de Dose Liberada

<601> USP

• Liberação da mesma quantidade de princípio ativos

para testes e referência em todas as doses rotuladas.

– Aerosóis Pulmonares (I, M, F – 10 frascos);

– Sprays Nasais e Aerosóis Nasais (I, F – 10 frascos)

– Cápsulas e Pós para Inalação (I, F – 10 dispositivos)

• Soluções: Diferença de Peso

1.Uniformidade de Dose Liberada

<601> USP

• Critérios de Aceitação:

– Sprays Nasais e Aerosóis Nasais

• 1˚ Estágio: 2 de 20 fora de 80% a 120% , nenhuma fora de 75% a

125% do VR e média entre 85% a 115%

• 2˚ Estágio: Se 3 a 6 doses das 20 doses analisadas estiverem fora

do intervalo de 80 a 120%, nenhuma fora do intervalo de 75% a

125% e a média das atuações iniciais e a média das atuações finais

estiverem entre 85 a 115% do VR, poderá proceder nova análise de

20 frascos adicionais. O teste cumpre as especificações se não

mais que 6 das 60 doses estiverem fora do intervalo de 80 a 120%

do VR, nenhuma fora do intervalo de 75 a 125% do VR e a média

das 30 atuações iniciais e a média das 30 atuações finais

1.Uniformidade de Dose Liberada

<601> USP

• Critérios de Aceitação:

– Aerosóis Pulmonares

• 1˚ Estágio:1 das 10 doses estiverem fora do intervalo de

75 a 125% e nenhuma fora do intervalo de 65 a 135%

do VR.

• 2˚ Estágio: 20 frascos adicionais, se não mais que 3 das

30 doses estiverem fora do intervalo de 75 a 125% do

VR, nenhuma fora do intervalo de 65 a 135% do VR.

1.Uniformidade de Dose Liberada

<601> USP

• Critérios de Aceitação:

– Cápsulas e Pós para Inalação

• 1˚ Estágio:1 das 10 doses estiverem fora do intervalo de

75 a 125% e nenhuma fora do intervalo de 65 a 135%

da média dos resultados.

• 2˚ Estágio: 20 frascos adicionais, se não mais que 3 das

30 doses estiverem fora do intervalo de 75 a 125% da

média dos resultados, nenhuma fora do intervalo de 65

a 135% da média dos resultados.

2. Distribuição do Tamanho de

Partículas por Difração a Laser

• D10, D50 e D90;

• I, F

• Parâmetros: Spam,

Velocidade de Atuação

e Distância de Atuação

3. Distribuição Aerodinâmica de

Partículas por Impacto em Cascata

• I

• Massa Recuperada deve

ser estar entre 85% e

115% da média liberada

na Uniformidade de

4. Padrão de Spray

5. Carga e Recarga

• Medição da Carga inicial;

• Período de 1 mês;

• Medição de Recarga;

• Considerações sobre a recomendação do

fabricante;

6. Número de Atuações por Frasco

• Igualdade entre 3 frascos, considerando as

instruções de uso do fabricante.

7. Testes Farmacopéicos

• Aspecto

• Peso Médio

• Volume Médio

• pH

• Identificação

• Doseamento

• Umidade

• Substâncias

Relacionadas

• Ensaios

Microbiológicos

Estudo Farmacocinético

• Lipworth (1996):

“A avaliação farmacocinética de medicamentos

inalatórios

fornece

um método

exato

e

reprodutível

para

comparação

de diferentes

sistemas de liberação da droga, assim como para

a avaliação da bioequivalência de medicamentos

genéricos.”

Estudo Farmacocinético - Fluticasona

Parameter

Least Squares Means ¹

Test

Reference

AUC 0-t

(pg-hr/ml) 63.85

59.15

AUCinf

(pg-hr/ml)

84.70

82.86

Cmax

(pg/ml)

9.75

8.65

Tmax

(hour)

1.65

1.77

Ke

(1/hour)

0.0845 0.0929

Estudo Farmacocinético - Fluticasona

• Média das

Concentrações

Plasmáticas de

Fluticasona

Estudo Farmacocinético

• Principais Considerações sobre a Etapa

Clínica:

– Máxima Dose Diária;

– Cuidados e Padronização na Administração;

– Critérios de Inclusão e Exclusão de Voluntários;

– Vestimentas Adequadas;

Estudo Farmacocinético

• Principais Considerações sobre a Etapa

Analítica:

– Equipamentos Adequados;

– Reagentes de Qualidade;

– Pessoal Treinado;

Estudo Farmacocinético

• Considerações sobre a Análise

Farmacocinética e Estatística:

– Pode não ser possível estimar o Kel e AUC

_0-∞

para

todos os voluntários. Isso não resultará na exclusão

do voluntário e não haverá exigência de AUC

_0-t

seja maior que 80% de AUC

_0-∞

.

– Deverão ser excluídos voluntários com menos de 4

pontos de coleta.

Estudos Farmacodinâmicos

• Capacidade de diferenciar formulações;

• Validação;

• Robustez;

• Correlação com Eficácia/Segurança;

• Poder Estatístico Adequado.

Estabelecimento de Curva

Dose-Resposta

Estudos Farmacodinâmicos

• Estudos Propostos:

– Rinomanometria;

– Volume de Expiração Forçada;

– Medição de Cortisol Plasmático e Urinário;

– Produção de Óxido Nítrico;

Outras Propostas

• Aplicação de Conceitos de Bioisenção

(Classificação Biofarmacêutica):

– Avaliação da Solubilidade

– Estudos de Permeabilidade;

Obrigado!!!

gustavo.santos@anvisa.gov.br