DISPOSITIVO ELLIPTA...

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Monografia

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Size: 210 x 280 mm Pages: 28, Colors: C M Y K(4 Colors), Native File: Indesign CC Windows, Generated in: Acrobat Distiller 11

Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 1

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3 Sumário

RESUMO EXECUTIVO

DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA – CONCEITO ... 4

Prevalência ... 4

Sintomas ... 4

Exacerbações ... 5

Impacto na qualidade de vida ... 5

Morbidade ... 5 Mortalidade ... 5 Ônus econômico ... 5 Ônus social ... 5 Manutenção do controle ... 5 Adesão ao tratamento ... 6 ANORO™_ELLIPTA® _{... 6} Indicação ... 6

Apresentação química e farmacológica ... 6

Combinação entre agonistas beta2 e antagonistas muscarínicos ... 7

DISPOSITIVO ELLIPTA®_{... 7}

Modo de usar ... 8

Preparo da dose ... 8

Inalação do medicamento ... 8

PROGRAMA DE DESENVOLVIMENTO CLÍNICO Anoro™_Ellipta®_{vs. monoterapias de UMEC e VI ... 9}

Objetivo ... 9

Desenho do estudo ... 9

Desfechos de eficácia ... 9

Resultados ... 9

Desfecho primário de eficácia ... 9

Desfecho secundário de eficácia ... 10

Outros desfechos de eficácia ... 10

Segurança ... 10

Anoro™_Ellipta®_{vs. tiotrópio} Estudo clínico – MALEKI-YAZDI, MR. et al. Respir Med, 108(12): 1752-60, 2014 ... 11

Objetivo ... 11

Resultados ... 11

Segurança ... 12

Estudo clínico – DECRAMER, M. et al. Lancet Respir Med, 2(6):472-86, 2014 ... 12

Objetivo ... 12

Resultados ... 12

Segurança ... 14

ANORO™_ELLIPTA®_{na tolerância ao exercício ... ... 14}

Testes de caminhada ... 14

Estudo clínico – MALTAIS, F. et al. Ther Adv Respir Dis, 8(6):169-81, 2014 ... 15

Objetivo ... 15

Resultados ... 15

Desfecho coprimário de eficácia ... 15

Desfechos secundários de eficácia ... 16

Segurança ... 17

Segurança de ANORO™_ELLIPTA® _...₁₈

Informações de segurança da bula ... 19

Referências bibliográficas ... 20

Bula Anoro™_Ellipta® _{... 21}

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4 RESUMO EXECUTIVO

DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA – CONCEITO

A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), a quarta principal causa de óbito no mundo, representa um importante desaﬁ o para a saúde pública e é considerada uma das principais causas de mortalidade e morbidade. Muitas pessoas sofrem por anos com a doença e morrem prematuramente ou por suas complicações.1

É caracterizada pela limitação persistente do fl uxo de ar, normalmente progressiva e associada ao aumento da resposta infl amatória crônica nas vias aéreas e pulmões, causada por exposição a gases ou partículas nocivas. Os principais componentes fi siopatológicos são: doença das pequenas vias aéreas, infl amação brônquica (bronquite crônica) e destruição parenquimatosa (enfi sema).2_{As alterações estruturais e o estreitamento das}

pequenas vias aéreas são causados pela inﬂ amação crônica. A destruição do parênquima pulmonar, também por processos inﬂ amatórios, leva à perda de ligação alveolar e à diminuição da retração elástica pulmonar. Por sua vez, essas alterações diminuem a capacidade das vias aéreas de permanecerem abertas durante a expiração.1

É esperado que a função pulmonar se deteriore com o passar do tempo, mesmo sob tratamento. Sintomas e medidas objetivas de limitação do fl uxo de ar devem ser monitorados para determinar quando fazer alguma modifi cação no tratamento e para identifi car qualquer complicação. Dose do medicamento, aderência ao tratamento, técnica de inalação, efi ciência do regime vigente em controlar os sintomas e eventos adversos também devem ser monitorados.1

Apesar de o tabagismo ser o fator de risco mais estudado, não tabagistas também podem desenvolver limitação crônica do ﬂ uxo de ar, pois a DPOC é o resultado de uma interação genética e ambiental. Entre pessoas com o mesmo histórico de tabagismo, não serão todas que desenvolverão a doença, pois existem diferentes predisposições genéticas. Idade, gênero, crescimento e desenvolvimento pulmonar, exposição a partículas nocivas, status socioeconômico, asma/hiperatividade brônquica, histórico de bronquite crônica e infecções podem ser fatores de risco para a DPOC.1

Prevalência

Os dados de prevalência da DPOC apresentam variações em razão da diferença nos métodos dos questionários aplicados, critérios de diagnóstico e abordagens analíticas. Apesar disso, novos dados estão sendo apresentados e nos permitem tirar algumas conclusões sobre o assunto, como o fato de a prevalência

da DPOC em tabagistas e ex-tabagistas ser maior do que em não tabagistas, assim como em pacientes do sexo masculino com mais de 40 anos. O Projeto Latino-Americano de Investigação em Obstrução Pulmonar (PLATINO) avaliou a prevalência da limitação de ﬂ uxo de ar pós-broncodilatador em pessoas com mais de 40 anos em cinco cidades na América Latina, incluindo São Paulo (Figura 1).1,3_{A espirometria pré e pós-broncodilatador foi realizada}

em todos os pacientes e o diagnóstico de DPOC foi conﬁ rmado quando a relação VEF1/CVF (volume expiratório forçado no primeiro

segundo/capacidade vital forçada) pós-broncodilatador foi menor que 0,70. Outros critérios espirométricos também foram usados para diagnosticar a DPOC. Na cidade de São Paulo, a prevalência foi de 15,8% e estava relacionada à idade e ao tabagismo.4

O estudo BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease), por outro lado, documentou aumento na prevalência em não tabagistas, além de maior prevalência da forma mais grave da doença.1,3

7,8% México Cidade do México 12,1% Venezuela Caracas 15,8% Brasil São Paulo 8,9% Colômbia 19,7% Uruguai Montevideo 15,9% Chile Santiago do Chile PLATINO PREPOCOL

Figura 1. Prevalência da DPOC na América Latina. Adaptada da referência 5.

Sintomas

Dispneia é o sintoma mais presente e signiﬁ cante nos pacientes com DPOC, contribuindo enormemente para o ônus social e o impacto na qualidade de vida.6,7_{Está normalmente associada ao}

aumento da limitação do ﬂ uxo de ar, mas já foi evidenciado que pacientes com obstrução leve do ﬂ uxo de ar apresentavam grau de dispneia de moderado a grave.7 _{Pacientes dispneicos tendem,}

inconscientemente, a diminuir suas atividades físicas para reduzir os sintomas, mas essa ação leva a um descondicionamento físico

(5)

5

* DALYs para uma condição específica é a soma de anos perdidos por causa da mortalidade prematura e anos de vida vividos com incapacidade, ajustados para a gravidade da doença.1

capaz de aumentar a dispneia.8,9_{Estudos recentes mostram que,}

apesar da variedade de tratamentos disponíveis, aproximadamente 50% dos pacientes com DPOC continuam dispneicos ao realizar suas atividades diárias.10-13

Exacerbações

A exacerbação da DPOC é deﬁ nida como um evento agudo, caracterizado por piora nos sintomas respiratórios, maior que a variação diária desses sintomas, que levam à alteração na medicação do paciente. O melhor preditor de exacerbações futuras é o próprio histórico de exacerbações do paciente. Adicionalmente, o agravamento da limitação do ﬂ uxo de ar está associado a aumento do número de exacerbações e risco de morte. O inverso também é verdadeiro; pacientes exacerbadores frequentes apresentam declínio da função pulmonar mais rápido, além de pior qualidade de vida e menor tolerância a exercícios. Logo, a presença de exacerbações está associada a pior prognóstico da doença.1

Impacto na qualidade de vida

As avaliações de gravidade da DPOC têm como foco a limitação do fl uxo de ar, o que não captura o impacto real da doença e não está relacionado com a percepção de sintomas e qualidade de vida dos pacientes. Normalmente, os pacientes apresentam difi culdade em expressar o impacto da doença no seu dia a dia, e os médicos geralmente não têm tempo sufi ciente para coletar esse tipo de informação.13_{Os questionários que avaliam qualidade}

de vida foram desenvolvidos para mensurar o impacto psicológico e a experiência subjetiva dos pacientes, incorporando um componente relacionado a sintomas.14_{Pacientes com DPOC têm}

piores resultados nos questionários de qualidade de vida quando apresentam maior declínio do VEF1 e, consequentemente, maior

gravidade da doença.15

Morbidade

A morbidade é mensurada por meio de consultas médicas, visitas à emergência e internações hospitalares. Apesar de não serem tão disponíveis e conﬁ áveis quanto os dados referentes à mortalidade, os registros existentes indicam que a morbidade referente à DPOC aumenta com a idade. Podemos relacioná-la a outras doenças crônicas, por exemplo, doença cardiovascular, comprometimento musculoesquelético e diabetes mellitus, que impactam o estado de saúde do paciente, bem como o manejo da doença.1

Mortalidade

O subdiagnóstico e a falta de reconhecimento da doença ainda afetam a acuracidade dos dados sobre a mortalidade. Apesar de a DPOC ser a causa primária de óbitos, é mais comum ser listada

como causa contributiva ou ser omitida do atestado de óbito. Entretanto, a DPOC é uma das mais importantes causas de mortes na maioria dos países. Prevê-se que seja a quarta principal causa de óbito por doença crônica em todo o mundo em 2030. Esse aumento na mortalidade é impulsionado principalmente pelo aumento do tabagismo, redução da mortalidade por outras doenças (por exemplo: doença cardíaca isquêmica, doenças infecciosas) e envelhecimento da população mundial.1

Ônus econômico

A DPOC está associada com um signiﬁ cante ônus econômico. Os custos estão diretamente relacionados com a gravidade da doença, ou seja, aumentam de acordo com sua progressão. Em países em desenvolvimento, como no caso do Brasil, os custos médicos diretos podem ser menos importantes do que o impacto no ambiente de trabalho e na produtividade dos pacientes. Como a saúde pública pode não prover suporte a longo prazo, esses pacientes e, na maioria das vezes, um familiar são forçados a deixar os seus empregos. Uma vez que a mão de obra é normalmente o bem mais importante dos países em desenvolvimento, os custos indiretos da DPOC podem representar uma grande ameaça para a economia.1

Ônus social

Em 1990, a DPOC foi a 12ª principal causa de DALYs* perdidos no mundo, representando 2,1% do total. Em 2030, espera-se que a DPOC passe a ocupar o sétimo lugar.1

Manutenção do controle

O regime de tratamento deve ser especíﬁ co para cada paciente, baseando-se em sintomas, risco de exacerbação, disponibilidade do medicamento e resposta do paciente. A terapia farmacológica apropriada deve ser capaz de melhorar sintomas, reduzir a frequência e a gravidade das exacerbações, melhorar a qualidade de vida e aumentar a tolerância ao exercício dos pacientes.1

Para a escolha da terapia mais apropriada, é necessário avaliar os níveis atuais dos sintomas dos pacientes, a limitação do ﬂ uxo de ar (avaliado por meio da espirometria), o risco de exacerbação e as comorbidades, conforme as recomendações da Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT) (Tabelas 1 e 2).5

Tabela 1. Gravidade da obstrução do ﬂ uxo de ar (VEF1/CVF <0,70

pós-BD). Adaptada da referência 5.

Gravidade VEF1 (% do esperado)

Leve >80% Moderada 50 – 80% Grave 30 – 49% Muito grave <30% Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 5 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 5 8/31/2016 8:52:22 PM8/31/2016 8:52:22 PM

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6

Passos Evolução Variáveis

Classiﬁ cação da gravidade

Leve Moderada Grave Muito grave

Passo 1 Gravidade Impacto clínico e funcional Dispneia (mMRC) Grau de obstrução (% FEV, pós-BD) 0/1 >80 2 80-50 3 50-30 4 <30 Passo 2 Exacerbações ou hospitalizações (últimos 12 meses)

Histórico de exacerbações ≥2 exacerbações ou ≥1 hospitalização por

exacerbação*

Passo 3 Comorbidade Insuﬁ ciência cardíaca congestiva, arritmias, doença coronariana isquêmica, diabetes, ansiedade, câncer, cirrose, úlcera-péptica, ﬁ brose pulmonar

Passo 4 Prognóstico Índice BODE 0-6 7-10

Tabela 2. Estratificação da gravidade da DPOC, avaliação de comorbidade e prognóstico. Adaptada da referência 5.

*Exacerbações moderadas/graves (requerem o uso de corticoides orais e/ou antibióticos sistêmicos).

Adesão ao tratamento

A adesão ao tratamento da DPOC é essencial para o manejo ideal da doença. Assim como acontece com outras doenças crônicas, a baixa adesão é comum e contribui para o aumento das taxas de morbidade, despesas com a saúde, hospitalizações, mortes, bem como gera prejuízos para a qualidade de vida. Embora as taxas de adesão sejam altas nos estudos clínicos de DPOC, variando de 70% a 90%, esses números não se refl etem na prática clínica, na qual as taxas de adesão fi cam em torno de 10% a 40%. A simplifi cação do esquema posológico, com redução de frequência de tomada diária, tem sido associada a aumento na adesão aos medicamentos em doenças crônicas.16

ANORO

™

_ELLIPTA

®

Anoro™_{é resultado da combinação entre um antagonista}

muscarínico de longa duração (umeclidínio – UMEC) e um agonista seletivo do receptor beta2-adrenérgico de ação prolongada

(vilanterol – VI).17

Figura 2. Figura ilustrativa do produto Anoro™ Ellipta®_.

Indicação

Tratamento de manutenção da broncodilatação a longo prazo, aliviando os sintomas de pacientes com DPOC, incluindo bronquite crônica e enﬁ sema.17

Para mais informações, favor consultar a bula completa do produto no ﬁ nal do material.

Apresentação química e farmacológica

HO OH OH CI CI O O N H trifenatato de vilanterol

Figura 3. Estrutura do trifenatato de vilanterol. Adaptada da referência 19.

Pertencente à classe dos agonistas beta2 de ação prolongada,

o trifenatato de vilanterol (VI) possui alta potência e seletividade pelos receptores beta2.18,19 Após a ligação ao receptor beta2

acoplado à proteína Gs, há o estímulo da adenilato ciclase

intracelular, enzima que catalisa a conversão da adenosina trifosfato (ATP) em adenosina monofosfato cíclica-3’,5’ (AMPc). Este último se liga à subunidade regulatória da proteína quinase A, promovendo a liberação da sua unidade catalítica, que fosforila proteínas-alvo, relaxando a musculatura lisa. Além disso, a AMPc inibe a liberação de cálcio dos depósitos intracelulares e reduz o inﬂ uxo dele através da membrana, auxiliando o relaxamento da musculatura lisa e a broncodilatação.20

(7)

7

dentro fora Agonista β2 ATP cAMP PK (inativa) PK (ativa) Relaxamento β2R Gs Gs AC MLC MLC-IP3 Ca2+ cADPR MR MR RhoA RhoK CPI-17 PKC PLC MLCK MLCP Contração CD38 P

Figura 4. Mecanismo de ação do trifenatato de vilanterol (agonista 2).

Adaptada da referência 20. OH O Br – N+ brometo de umeclidínio

Figura 5. Estrutura do brometo de umeclidínio. Adaptada da referência 21.

O brometo de umeclidínio pertence à classe dos antagonistas dos receptores muscarínicos de ação prolongada, que, por sua vez, são ativados pela acetilcolina. Uma vez que a acetilcolina se liga ao receptor M3,o complexo da proteína Gq é ativado, aumentando a

atividade da fosfolipase C (PLC). Essa enzima catalisa a produção de mensageiros secundários, inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG), a partir da hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2). A DAG ativa a proteína quinase C (PKC), enquanto o IP3, por interação com receptores específicos do retículo endoplasmático, mobiliza íons de cálcio (Ca2+_{) das vesículas intracelulares para o}

citoplasma. Ambos os eventos facilitam a interação actina-miosina, com consequente contração da musculatura lisa das vias aéreas.22

Ao se ligar ao receptor muscarínico, o brometo de umeclidínio inibe essa via, impedindo a broncoconstrição.17

Figura 6. Mecanismo de ação do brometo de umeclidínio (antagonista muscarínico). Adaptada da referência 23.

Combinação entre agonistas beta

2

e antagonistas

muscarínicos

Estudos pré-clínicos recentes demonstraram que a combinação de agonistas beta2 de longa ação (LABA) com antagonistas muscarínicos

de longa ação (LAMA) proporciona efeitos sinérgicos benéfi cos no relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias. O uso de combinações pode diminuir a dose dos medicamentos isolados, reduzir os eventos adversos, simplifi car a posologia e aumentar a adesão. A combinação LABA/LAMA não somente induz uma broncodilatação maior do que a obtida com a monoterapia com LAMA, como apresenta melhoras signifi cativas na qualidade de vida dos pacientes.24

A natureza da sinergia dos dois mecanismos de ação ainda não foi totalmente elucidada, mas acredita-se que a inibição dos receptores muscarínicos M3presentes na musculatura lisa das vias aéreas, por meio da ação dos antagonistas muscarínicos, pode induzir a fosforilação dos receptores beta2,aumentando a sua

atividade. Por outro lado, os agonistas beta2 diminuem a liberação

de acetilcolina, mediante a modulação da neurotransmissão colinérgica por intermédio dos receptores beta2 pós-juncionais,

ampliﬁ cando o relaxamento da musculatura lisa brônquica induzida pelo antagonista muscarínico.25

DISPOSITIVO ELLIPTA

®

• O Ellipta®_{foi desenvolvido para melhorar o padrão dos dispositivos}

atuais disponíveis no mercado, sendo um inalador fácil de usar.26

• Promove liberação consistente do medicamento nos pulmões, independente da gravidade da doença.27

• Os pacientes preferiram o Ellipta®_{em comparação aos outros}

dispositivos usados por eles anteriormente (inalador dosimetrado [MDI], HandiHaler®_{, Diskus}®_{e outros inaladores de pó seco [DPIs]).}28

• Entre 98% e 99% dos pacientes com DPOC (n=655) avaliaram o

Ellipta®_{como “fácil ou muito fácil de usar”.}29

• Um total de 98% dos pacientes com DPOC (n=655) usou o Ellipta®

corretamente na primeira vez, após uma única demonstração.29

(8)

8

• Em relação ao contador de dose, 99% dos pacientes com DPOC (n=655) avaliaram como “fácil ou muito fácil de ler”.29

Modo de usar

O inalador Ellipta®_{está disponível em uma bandeja com tampa}

laminada contendo dessecante. A bandeja é necessária para proteção contra umidade e só deve ser aberta quando se for utilizar o dispositivo. Após abertura, a bandeja e o dessecante devem ser descartados. Não há necessidade de veriﬁ car o funcionamento do dispositivo ou de prepará-lo para o uso.17

A tampa do inalador Ellipta®_{só deve ser aberta quando o}

paciente estiver pronto para administrar a dose. Caso a tampa seja aberta e não haja inalação, a dose será perdida. A dose será mantida no inalador, mas não estará mais disponível.17

O dispositivo Ellipta®_{não permite administrar uma dose extra do}

medicamento acidentalmente em uma inalação.17

Bocal Tampa Durante a abertura, uma dose do medicamento é preparada.17 Contador de doses • Indica quantas doses do medicamento restam no

inalador.17 • A cada abertura da

tampa, uma dose é descontada.17 • O lado esquerdo do contador ﬁ cará vermelho quando houver menos de 10 doses no dispositivo.17

Entrada de ar

Figura 7. Estrutura do dispositivo Ellipta®_{. Adaptada da referência 17.}

Preparo da dose

1. Quando retirado da caixa, o inalador Ellipta®_{estará fechado.}17

2. A tampa somente deve ser aberta quando o paciente estiver pronto para inalar a dose. O inalador não deve ser agitado.17

3. O paciente deve deslizar a tampa para baixo até ouvir um clique.17

4. O medicamento estará pronto para ser inalado e o contador de dose

contará com um número a menos, para conﬁ rmação.17

Se o contador de dose não realizar a contagem regressiva ao se ouvir o clique, o inalador Ellipta®_{não liberará o medicamento.}17

Figura 8. Forma de preparo da dose no Ellipta®_{. Adaptada da referência 17}

Inalação do medicamento

5. O paciente deve sentar-se ou permanecer em uma posição confortável.17

6. Segurando o inalador Ellipta®_{longe da boca, ele deve expirar o ar}

confortavelmente, e não expirar sobre o inalador.17

7. O paciente deve colocar o bocal entre os lábios e fechá-los ﬁ rmemente ao redor dele. Deve-se ter cuidado para que a entrada de ar não seja bloqueada com os dedos.17

Figura 9. Forma de inalação da medicação no dispositivo Ellipta®_.

Adaptada da referência 17.

8. O paciente deve inspirar longa, constante e profundamente e segurar a inspiração por pelo menos 3 a 4 segundos, retirar o inalador da boca e expirar lenta e cuidadosamente.17

O paciente poderá não sentir o gosto ou perceber o uso do medicamento, mesmo quando usar o inalador Ellipta®_{corretamente.}17

Figura 10. Forma de expiração após processo de inalação no dispositivo Ellipta®_{. Adaptada da referência 17.}

9. Para fechar o inalador, deslizar a tampa para cima.17

10. O paciente deve enxaguar a boca com água, sem engolir, depois de usar o inalador Ellipta®_{. Dessa forma, a propensão de}

desenvolvimento de candidíase oral como evento adverso pode ser menor.

Caso o paciente queira limpar o bocal antes do fechamento, deve utilizar um pano seco.17

Para mais informações, favor consultar a bula completa do produto no ﬁ nal do material.

(9)

9 Objetivo

Avaliar a eficácia e a segurança da combinação umeclidínio/ vilanterol (UMEC/VI) uma vez ao dia quando comparada com as monoterapias com UMEC e VI em pacientes com DPOC.30

Desenho do estudo

Estudo de 24 semanas, randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos e controlado por placebo. Os pacientes elegíveis foram randomizados numa proporção 3:3:3:2 para um dos seguintes tratamentos: UMEC/VI 62,5/25 mcg, UMEC 62,5 mcg, VI 25 mcg ou placebo.30

Pacientes elegíveis eram tabagistas atuais ou prévios, com idade ≥40 anos e história clínica estabelecida de DPOC caracterizada por limitação de fluxo de ar não totalmente reversível e histórico documentado ≥10 maços/ano, apresentavam relação de VEF1

pós-broncodilatador/CVF <0,70, VEF1 pós-broncodilatador <70% do

previsto (calculado usando o National Health and Nutrition Examination

Survey III – NHANES III) e escore mMRC (modified Medical Research

Council Dyspnoea scale) ≥2.30

Desfechos de eficácia

Desfecho primário

VEF1 pré-dose no dia 169, definido como a média dos VEF1

obtidos nas horas 23 e 24 do dia 168.30

Desfechos secundários

Média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose no dia 168; VEF1 pré-dose

e média do VEF1 seriado 0-6 horas em outras visitas; medições seriadas

de VEF1; tempo para o início de ação durante 0-6 horas pós-dose no dia

1; proporção de pacientes atingindo aumento de VEF1 ≥12% e ≥200 mL

acima do valor basal durante 0-6 horas pós-dose no dia 1; proporção de pacientes atingindo aumento ≥100 mL acima do valor basal no VEF1

pré-dose, pico de VEF1 e CVF seriada e pré-dose.30

Outros desfechos

Outros desfechos incluíram: escore TDI (Transition

Dyspnoea Index); escore SOBDA (Shortness of Breath with Daily

Activity); uso de resgate (salbutamol); tempo para a primeira

exacerbação e o questionário SGRQ (St. George’s Respiratory

Questionnaire) para avaliação do impacto na qualidade de

vida.30

Resultados

Um total de 1.532 pacientes foi incluído na população ITT (intention to treat) de acordo com a Tabela 3. Desses, 413 receberam uma dose diária de UMEC/VI 62,5/25 mcg; 421 receberam uma dose diária de VI 25 mcg; 418 receberam uma dose diária de UMEC 62,5 mcg e 280 receberam placebo. Todas as medicações foram administradas por meio do inalador de pó seco Ellipta®_.30

Tabela 3. Características demográficas e de referência (população ITT). Adaptada da referência 30. Placebo (n=280) UMEC 62,5 (n=418) VI 25 (n=421) UMEC/VI 62,5/25 (n=413) Idade (anos) Média (SD) 62,2 (9,04) 64,0 (9,16) 62,7 (8,52) 63,1 (8,71) Sexo Masculino n (%) 195 (70) 298 (71) 285 (68) 305 (74) Tabagismo maços/ano Média (SD) 47,2 (27,21) 46,8 (27,03) 44,7 (23,16) 46,5 (25,80) % prevista VEF1 pós-salbutamol Média (SD) 46,7 (12,71) 46,8 (13,39) 48,2 (13,27) 47,8 (13,19) VEF1/CVF pós-salbutamol Média (SD) 47,1 (11,47) 46,8 (11,07) 47,4 (11,49) 48,0 (11,42)

Desfecho primário de eficácia

Melhorias estatisticamente significativas no VEF1 pré-dose

no dia 169 foram observadas com UMEC/VI 62,5/25 mcg, UMEC 62,5 mcg, VI 25 mcg em comparação ao placebo [(diferença; p-valor) 167 mL, 115 mL e 72 mL; p<0,001, respectivamente]. Quando comparado às monoterapias, UMEC/VI 62,5/25 mcg também apresentou melhoras estatisticamente significativas, 52 mL (p=0,004) em relação a UMEC 62,5 mcg e 95 mL (p<0,001) em relação a VI 25 mcg30_{(Gráfico 1).}

Programa de desenvolvimento clínico

Anoro

™

_Ellipta

®

_{vs. monoterapias de UMEC e VI}

Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD.

DONOHUE, JF. et al. Respir Med, 107(10): 1538-46, 2013.

(10)

10

Gráfico 1. Variação média dos valores de VEF1 pré-dose. Adaptado da

referência 30.

Desfecho secundário de eficácia

Aumentos significativos também foram observados na média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose no dia 168 com UMEC/VI

62,5/25 mcg, UMEC 62,5 mcg e VI 25 mcg em relação ao placebo (242 mL, 150 mL e 122 mL; p<0,001), assim como na comparação com as monoterapias de UMEC 62,5 mcg (92 mL; p<0,001) e VI 25 mcg (120 mL; p<0,001) (Gráfico 2). Uma melhora de 112 mL (p<0,001), em relação ao placebo, foi observada 15 minutos após a administração da dose.30

Gráfico 2. Variação média dos valores iniciais de VEF1 em 24 horas.

Adaptado da referência 30.

Outros desfechos de eficácia

Todos os tratamentos ativos obtiveram melhora no escore TDI (definido como melhora mínima ≥1 unidade) durante o estudo e no dia 168. UMEC/VI 62,5/25 mcg apresentou aumento de 1,2 unidade (p<0,001) em relação ao placebo30 _{(Gráfico 3).}

Gráfico 3. Escore TDI (Mean Transition Dyspnoea Index). Adaptado da referência 30.

Quando avaliados os resultados do SGRQ, todos os tratamentos ativos apresentaram melhora no escore (definido como diminuição mínima de 4 unidades). UMEC/VI 62,5/25 mcg apresentou um resultado de -8,07 unidades, com uma diferença em comparação ao placebo de -5,51 unidades (p<0,001)**30_{(Gráfico 4).}

Gráfico 4. Variação média na pontuação total do SGRQ. Adaptado da referência 30.

Segurança

UMEC/VI 62,5/25 mcg foi bem tolerado e não apresentou nenhuma mudança clinicamente significativa nos sinais vitais, eletrocardiograma ou parâmetros laboratoriais.30

**Resultado submetido à análise hierárquica.

Alteração da média dos mínimos quadrados

(CI 95%) a partir do baseline (mL) Dias do estudo 250 200 150 100 50 0 –50 2 28 56 84 112 168 169 Placebo UMEC 62,5 mcg VI 25 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg

Alteração da média dos mínimos quadrados (CI

95%) a partir do

baseline

(mL)

Tempo após a dose (horas) 400 300 200 100 0 –100 –200 –300_{0,25 1} ₃ ₆ ₁₂ ₁₅ ₂₁ _{23 24} Placebo (n=280) UMEC 62,5 mcg VI 25 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg

Média dos mínimos quadrados (CI

95%) Dias do estudo 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 28 84 168 Placebo UMEC 62,5 mcg VI 25 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg

Placebo AnoroTM_Ellipta®_{62,5/25 mcg} LS média (unidades) -5,51 unidades

0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 n=280 n=413 -2,56 -8,07 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 10 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 10 8/31/2016 8:52:24 PM8/31/2016 8:52:24 PM

(11)

11 Objetivo

Comparar se a combinação de broncodilatadores de longa ação, como os antagonistas muscarínicos e agonistas beta2, pode ser mais

efetiva do que a monoterapia no tratamento de DPOC.31

Desenho do estudo

Estudo de 24 semanas, fase 3, multicêntrico, randomizado,

double-dummy, de grupos paralelos. Os pacientes elegíveis foram

randomizados numa proporção de 1:1 para: UMEC/VI 62,5/25 mcg uma vez ao dia via inalador Ellipta®_{ou tiotrópio (TIO) 18 mcg uma}

vez ao dia via HandiHaler®_.31

Pacientes elegíveis eram aqueles ≥40 anos com DPOC de moderada a muito grave e histórico clínico da doença estabelecido pelas diretrizes da American Thoracic Society/European Respiratory

Society (ATS-ERS).31

Desfechos de eficácia

Desfecho primário

VEF1 pré-dose no dia 169, definido como a média dos VEF1

obtidos nas horas 23 e 24 do dia 168.31

Desfecho secundário

Média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose no dia 168.31

Outros desfechos

Outros desfechos de eficácia incluíram: VEF1 pré-dose nos dias 2,

28, 56, 84, 112, 140 e 168; média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose

nos dias 1 e 84; tempo para o início de ação (definido como aumento de 100 mL do valor basal do VEF1) durante 0-6 horas pós-dose no

dia 1; CVF pré-dose no dia 169; proporção de pacientes atingindo aumento de VEF1 ≥12% e ≥200 mL acima do valor basal entre

0-6 horas pós-dose no dia 1; proporção de pacientes atingindo aumento ≥100 mL acima do valor basal no VEF1 pré-dose, pico de

VEF1 (definido como o VEF1 pós-dose máximo obtido durante medições

entre 0-6 horas) no dia 168.31

Resultados

Novecentos e cinco pacientes foram incluídos na população ITT; 454 receberam uma dose diária de UMEC/VI 62,5/25 mcg

via inalador Ellipta®_{e 451 receberam uma dose diária de TIO}

18 mcg via HandiHaler®_{(Tabela 4).}

Tabela 4. Características demográficas e de referência (população ITT). Adaptada da referência 31. UMEC/VI 62,5/25 (n=454) TIO 18 (n=451) Idade (anos) Média (SD) 61,9 (8,41) 62,7 (8,50) Sexo Masculino n (%) 310 (68) 303 (67) Tabagismo maços/ano Média (SD) 44,1 (24,44) 44,4 (25,03)

% prevista VEF1 pós-salbutamol

Média (SD) 46,2 (13,02) 46,5 (12,76)

VEF1/CVF pós-salbutamol

Média (SD) 47,82 (10,78) 47,40 (10,92)

Desfecho primário de eficácia

Uma melhora clínica e estatisticamente significativa de 112 mL (IC 95%: 0,081, 0,144) foi observada no VEF1 pré-dose no dia 169 com

UMEC/VI 62,5/25 mcg versus TIO 18 mcg31_{(Gráfico 5).}

Gráfico 5. Variação média dos valores de VEF1 pré-dose. Adaptado da

referência 31.

Desfecho secundário de eficácia

UMEC/VI 62,5/25 mcg apresentou melhora clínica e estatisticamente significativa de 105 mL na média do VEF1

seriado 0-6 horas pós-dose no dia 168, quando comparado ao TIO 18 mcg.31

Anoro

™

_Ellipta

®

_{vs. tiotrópio}

Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: results of a 24-week, randomized, controlled trial.

MALEKI-YAZDI, MR. et al. Respir Med, 108(12): 1752-60, 2014.

Alteração da média dos mínimos quadrados (CI

95%) a partir do baseline (mL) Dia 350 300 250 200 150 100 50 0 2 28 56 84 112 140 168 169 TIO 18 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 11 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 11 8/31/2016 8:52:24 PM8/31/2016 8:52:24 PM

(12)

12 Outros desfechos de eficácia

Após análise dos resultados do SGRQ, foi observada no grupo de UMEC/VI 62,5/25 mcg uma melhora de -7,27 unidades, resultando numa diferença estatisticamente significativa de -2,1 unidades (p=0,006) em comparação à monoterapia de TIO 18 mcg31

(Gráfico 6).

Gráfico 6. Variação média na pontuação total do SGRQ. Adaptado da referência 31.

Segurança

UMEC/VI 62,5/25 mcg foi bem tolerado e apresentou perfil de segurança similar ao da monoterapia com TIO 18 mcg.31

Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials.

DECRAMER, M. et al. Lancet Respir Med, 2(6): 472-86, 2014.

Objetivo

Comparar a eficácia e a segurança de UMEC/VI em relação às monoterapias de TIO, UMEC e VI em pacientes com DPOC moderada a grave.32

Desenho do estudo

Foram realizados dois estudos de 24 semanas, multicêntricos, randomizados, cegos, double-dummy e de grupos paralelos.32

Pacientes elegíveis eram aqueles ≥40 anos com DPOC de moderada a muito grave definida pelas diretrizes da ATS-ERS. Foram considerados critérios de inclusão histórico clínico da doença

estabelecido pelas diretrizes da ATS-ERS, tabagistas atuais ou prévios com histórico de ≥10 maços/ano que apresentavam relação VEF1 pós-broncodilatador/CVF <0,70, VEF1 pós-broncodilatador

<70% do previsto (calculado usando o National Health and Nutrition

Examination Survey III – NHANES III) e escore mMRC ≥2.32

Desfechos de eficácia

Desfecho primário

Para ambos os estudos, o desfecho primário foi VEF1 pré-dose no

dia 169, definido como a média dos VEF1 obtidos nas horas 23 e

24 do dia 168.32

Desfecho secundário

Média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose no dia 168.32

Outros desfechos

Outros desfechos de eficácia incluíram: VEF1 pré-dose e média

do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose em outras visitas; pico de

VEF1 entre 0-6 horas pós-dose no dia 168; CVF pré-dose no dia

169; proporção de pacientes atingindo aumento de VEF1 ≥12% e

≥200 mL acima do valor basal entre 0-6 horas pós-dose no dia 1; proporção de pacientes atingindo aumento ≥100 mL acima do valor basal no VEF1 pré-dose no dia 169.32

Adicionalmente, foram avaliados escore TDI (pacientes respondedores apresentavam melhora mínima ≥1 unidade); escore SOBDA (pacientes respondedores apresentavam redução ≥0,1 unidade em relação ao valor basal); SGRQ (pacientes respondedores apresentavam diminuição mínima de 4 unidades); uso de resgate com salbutamol (porcentagem de dias livres de resgate e média de inalações por dia); tempo para a primeira exacerbação e preferência em relação ao dispositivo (medido através do COPD Device Preference Questionnaire).32

Resultados

Um total de 843 pacientes foi incluído na população ITT e randomizado numa proporção 1:1:1:1 para um dos seguintes tratamentos: UMEC/VI 125/25 mcg; UMEC/VI 62,5/25 mcg; TIO 18 mcg e VI 25 mcg (estudo 1) ou UMEC 125 mcg (estudo 2), todos administrados por meio de inaladores de pó seco.32

No estudo 1, 208 pacientes receberam TIO 18 mcg, 209 receberam VI 25 mcg, 214 receberam UMEC/VI 125/25 mcg e 212 receberam UMEC/VI 62,5/25 mcg. Já no estudo 2, 215 pacientes receberam TIO 18 mcg, 222 receberam UMEC 125 mcg, 215 receberam UMEC/VI 125/25 mcg e 217 pacientes receberam UMEC/VI 62,5/25 mcg32 _{(Tabelas 5 e 6).}

(CI 95%) a partir do baseline (mL) Dia do estudo 0 –2 –4 –6 –8 –10 28 84 168 TIO 18 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 12 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 12 8/31/2016 8:52:25 PM8/31/2016 8:52:25 PM

(13)

13

Tabela 5. Características demográficas e de referência (população ITT) no estudo 1. Adaptada da referência 32.

TIO (n=208) VI 25 (n=209) UMEC/VI 125/25 (n=214) UMEC/VI 62,5/25 (n=212) Idade (anos) Média (SD) 62,6 (9,4) 63,2 (9,1) 62,9 (8,9) 63,0 (8,7) Sexo Masculino n (%) 140 (67) 143 (68) 151 (71) 148 (70) Tabagismo maços/ ano Média (SD) 41,9 (24,4) 41,6 (25,4) 43,5 (25,0) 44,8 (27,7) % prevista VEF1 pós-salbutamol Média (SD) 47,8 (13,4) 47,7 (12,7) 47,2 (12,8) 48,0 (12,9) VEF1/CVF pós-salbutamol Média (SD) 48,342 (11,868) 48,173 (10,942) 47,917 (11,496) 47,673 (11,059)

Tabela 6. Características demográficas e de referência (população ITT) no estudo 2. Adaptada da referência 32.

TIO (n=215) UMEC 125 (n=222) UMEC/VI 125/25 (n=215) UMEC/VI 62,5/25 (n=217) Idade (anos) Média (SD) 65,2 (8,3) 64,5 (8,3) 63,8 (8,5) 65,0 (8,6) Sexo Masculino n (%) 153 (71) 148 (67) 148 (69) 140 (65) Tabagismo maços/ ano Média (SD) 54,0 (31,6) 47,6 (27,6) 46,9 (24,9) 47,8 (26,1) % prevista VEF1 pós-salbutamol Média (SD) 47,4 (13,1) 46,2 (13,0) 47,1 (12,9) 47,7 (13,5) VEF1/CVF pós-salbutamol Média (SD) 45,804 (11,654) 45,290 (11,372) 45,938 (10,395) 46,232 (11,859)

Desfecho primário de eficácia

No estudo 1, ambas as doses da combinação obtiveram melhora significativa no VEF1 pré-dose em relação às monoterapias

(Gráfico 7). UMEC/VI 62,5/25 mcg apresentou melhora de 90 mL (p=0,0006) em relação ao TIO 18 mg e 90 mL (p=0,0006) em relação ao VI 25 mcg.32

Gráfico 7. Variação média dos valores de VEF1 pré-dose no estudo 1.

No estudo 2, UMEC/VI 62,5/25 mcg, apresentou melhora de 60 mL (p=0,018)*** em relação ao TIO 18 mcg. Entretanto, a diferença entre as combinações e a monoterapia de UMEC 125 mcg foi apenas clinicamente significativa.32

Gráfico 8. Variação média dos valores de VEF1 pré-dose no estudo 2.

Desfecho secundário de eficácia

No estudo 1, houve melhora significativa na média do VEF1

seriado 0-6 horas pós-dose no dia 168 para UMEC/VI 62,5/25 mcg em relação ao TIO 18 mcg e ao VI 25 mcg.32

No estudo 2, UMEC/VI 62,5/25 mcg também apresentou melhora na média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose em relação

ao TIO 18 mcg****.32

Em uma análise agrupada de dados da média do VEF1 seriado

0-6 horas pós-dose de ambos os estudos, foi observada melhora para UMEC/VI 62,5/25 mcg em relação ao TIO 18 mcg [0,084 (0,049-0,118; p<0,0001)].32

Outros desfechos de eficácia

A avaliação do SGRQ em ambos os estudos apresentou resultados superiores ao MCID (Minimal Clinically Important Difference) para todos os grupos de tratamento, apesar de a diferença entre eles não apresentar significância estatística32 _{(Tabela 7).}

***Devido à análise hierárquica, a melhora no VEF1 pré-dose não pode ser descrita como estatisticamente significativa apesar do valor de p.

****Devido à análise hierárquica, a melhora na média do VEF1 seriado 0-6 horas pós-dose não pode ser descrita como estatisticamente significativa apesar do valor de p.

(CI 95%) a partir do baseline (mL) Dias do estudo 300 250 200 150 100 50 0 2 28 56 84 112 168 169 TIO 18 mcg VI 25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg UMEC/VI 62,5 mcg/25 mcg TIO 18 mcg UMEC 125 mcg UMEC/VI 125/25 mcg UMEC/VI 62,5 mcg/25 mcg

(CI 95%) a partir do baseline (mL) 300 250 200 150 100 50 0 2 28 56 84 112 168169 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 13 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 13 8/31/2016 8:52:25 PM8/31/2016 8:52:25 PM

(14)

14 Segurança

UMEC/VI 62,5/25 mcg apresentou um perfil de segurança similar ao do TIO 18 mcg. Nenhuma mudança clinicamente significativa nos sinais vitais, eletrocardiograma ou parâmetros laboratoriais foi encontrada nos grupos de tratamento.32

Anoro

™

_Ellipta

®

_na

tolerância ao exercício

Para mensurar a tolerância ao exercício, foi realizado o Teste de Caminhada de Shuttle Endurance (Endurance Shutle Walk Test – ESWT) nos estudos de Anoro™_{. Melhoras nas medidas de volume}

pulmonar podem permitir ao paciente respirar melhor, o que pode resultar em aumento da tolerância ao exercício. Nos mesmos estudos, além das medidas de volume pulmonar, foi avaliado o tempo de exercício de endurance (Excercise Endurance Time – EET), como desfecho primário.

Testes de caminhada

ISWT (Incremental Shutle Walk Test) – Teste de

Caminhada Incremental

O teste de caminhada de shuttle incremental (ISWT) foi desenvolvido por Singh e cols33_{. É realizado em um corredor, onde uma distância de}

10m é demarcada por dois cones inseridos a 0,5m antes da marca em cada extremidade. O paciente é orientado a caminhar nesse trajeto predeterminado de acordo com o ritmo imposto por estímulos sonoros padronizados e previamente gravados em um CD. O teste se inicia e informa as mudanças de níveis ao som de bip triplo, enquanto a velocidade, dentro um nível, é controlada ao som de bip único. O teste total é composto por 12 níveis com duração de 1 minuto cada, e o primeiro nível impõe uma caminhada com velocidade de 1,8 km/h, que aumenta 0,17 m/s a cada minuto, atingindo uma velocidade máxima de 8,53 km/h. O ISWT apresenta boa correlação com o consumo máximo de oxigênio (VO2 max).33

A diferença mínima clinicamente importante (MCID) do ISWT é de 47,5m para pacientes que referiram ligeira melhora na tolerância ao exercício e de 78,7m para os que referiram melhora na tolerância ao exercício após um programa de reabilitação pulmonar.34

ESWT – Teste de Caminhada de Shuttle

Endurance

O teste de caminhada de Shuttle endurance (ESWT) é derivado do teste incremental. Assim como o teste incremental, o teste de

endurance é um teste de caminhada com velocidade controlada.

Foi descrito e validado por Revill e cols.35_{A velocidade que cada}

indivíduo deve realizar no ESWT correspondente a 80%-85% do consumo de oxigênio pico (VO2 pico) previsto, obtido pela seguinte

equação de regressão36_{: VO}

2 pico=4,19 + 0,025 x distância

percorrida no ISWT. Outra forma de determinar a velocidade do ESWT é seguindo as velocidades constantes dos estímulos sonoros padronizados por Revill e cols.35

Inicialmente o indivíduo realiza o aquecimento caminhando por 100 segundos na velocidade de aquecimento. Ao término dos 100 segundos, um bip triplo indicará que a velocidade será aumentada, e essa velocidade será mantida durante todo o teste, controlada por bips únicos, momentos nos quais o paciente deverá estar nas extremidades do circuito, ou seja, nos cones. A duração máxima da caminhada com a velocidade específica de endurance é de 20 minutos, totalizando, no máximo, 21 minutos e 40 segundos de teste. Assim como o ISWT, o ESWT é interrompido pelo examinador quando o paciente não atinge o cone da extremidade no momento do estímulo sonoro, ou seja, quando ele estiver a mais de 0,5 m distante do cone ou, ainda, na presença de mal-estar, lipotimias, náuseas, dispneia importante, fadiga extrema ou precordialgia relatada pelo paciente.35

A diferença mínima clinicamente importante (MCID) do ESWT é entre 45 e 85 segundos (ou entre 60 e 115 metros) para detecção de pequena e grande melhoria, respectivamente, percebida pelo paciente, após intervenção broncodilatadora.37

Tabela 7. Resultados do SGRQ nos estudos 1 e 2. Adaptada da referência 32.

Estudo 1 Estudo 2 TIO 18 mcg VI 25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg TIO 18 mcg UMEC 125 mcg UMEC/VI 125/25 mcg UMEC/VI 62,5/25 mcg

Variação média na pontuação total do SGRQ

em relação ao basal no dia 168 -7,62 -8,29 -9,03 -6,87 -9,78 -8,40 -10,52 - 9,95

(15)

15

Effects of a combination of umeclidinium/vilanterol on exercise endurance in patients with chronic obstructive pulmonary disease: two randomized, double-blind clinical trials.

MALTAIS, F. et al. Ther Adv Respir Dis, 8(6): 169-81, 2014.

Objetivo

Avaliar o efeito da combinação UMEC/VI 62,5/25 mcg ao exercício, fluxo expiratório e volumes pulmonares em pacientes com DPOC.38

Desenho do estudo

Foram realizados dois estudos (estudo 418 e estudo 417) de 12 semanas, multicêntricos, duplo-cegos, randomizados e cruzados.38

Pacientes elegíveis eram tabagistas atuais ou prévios com idade ≥40 anos, histórico documentado ≥10 maços/ano, diagnóstico clínico de DPOC moderada a grave (VEF1/CVF <0,70 e VEF1 ≥35% e

≤70% do previsto), escore mMRC ≥2 na visita 1 e CRF (capacidade residual funcional) em repouso ≥120% do predito (para garantir que os pacientes apresentavam hiperinsuflação, já que esta está associada à intolerância ao exercício).38

Desfechos de eficácia

Desfecho primário

O desfecho coprimário de ambos os estudos foi EET (Excercise Endurance Time) medido através do ESWT (Endurance Shutle Walk Test) 3 horas pós-dose e VEF1 pré-dose na semana 12 de cada período

de tratamento, obtido 24 horas após a dose no dia 84.38

Desfechos secundários

Os desfechos secundários incluíram outras medidas de volumes pulmonares (capacidade inspiratória – CI, volume residual – VR e CRF) na semana 12 de cada período de tratamento (pré-dose e 3 horas pós-dose) e VEF1 3 horas pós-dose na semana 12.38

Outros desfechos

Uso de resgate (salbutamol) e facilidade de uso do dispositivo DPI também foram avaliados.38

Resultados

Pacientes elegíveis na triagem completaram um período de

run-in de 12 a 21 dias, seguido de dois períodos de 12 semanas de

tratamento, separados por um washout de 14 dias.38

Um total de 307 pacientes foi incluído na população ITT no estudo 418, enquanto 348 foram incluídos no estudo 417. A randomização aconteceu numa proporção de 7:2:2:3:6:6, e os pacientes receberam, via dispositivo Ellipta®_{, dois dos seis tratamentos na sequência: placebo,}

UMEC 62,5 mcg, UMEC 125 mcg, VI 25 mcg, UMEC/VI 62,5/25 mcg e UMEC/VI 125/25 mcg.38

Tabela 8. Características demográficas e de referência (população ITT) nos estudos 418 e 417. Adaptada da referência 38.

Estudo 418 (n=307) Estudo 417 (n=348) Total (n=655) Idade (anos) Média (SD) 62,6 (7,9) 61,6 (8,3) 62,0 (8,1) Sexo Masculino n (%) 168 (54,7) 195 (56,1) 363 (55,4) Tabagismo maços/ano Média (SD) 47,4 (24,7) 48,7 (25,3) 48,1 (25,0)

% prevista VEF1 pós-salbutamol

Média (SD) 51,3 (10) 51,3 (9,7) 51,3 (9,8) VEF1/CVF pós-salbutamol Média (SD) 47,9 (10,2) 49,3 (10,2) 48,6 (10,2) EET (segundos) Média (SD) 312,1 (164,40) 302,6 (157,69) -ISWT (segundos) Média (SD) 443,2 (153,86) 384,0 (138,41)

-Desfecho coprimário de eficácia

Tolerância ao exercício

No estudo 418, ambas as doses de UMEC/VI foram associadas a uma melhora estatisticamente significativa no EET em comparação ao placebo (UMEC/VI 125/25 mcg – 65,8s,

p<0,01; UMEC/VI 62,5/25 mcg – 69,4s, p<0,01). Além disso,

essas melhoras foram clinicamente significativas, alcançando o MCID38_{(Tabela 9).}

No estudo 417, UMEC/VI 62,5/25 mcg mostrou melhora clínica de 21,9s em relação ao placebo na semana 12.38

Tabela 9. Variação média em relação ao placebo do EET nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

Diferença em relação ao basal em segundos (SE)

Estudos Placebo UMEC/VI

62,5/25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg DB2114417 36,7 (13,2) 58,6 (13,8) 69,1 (14,0) DB2114418 0,1 (16,7) 69,5 (17,1) 65,9 (17,5) Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 15 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 15 8/31/2016 8:52:25 PM8/31/2016 8:52:25 PM

(16)

16 VEF

1

pré-dose

No estudo 418, melhoras estatisticamente significativas no VEF1 pré-dose no dia 2, que se mantiveram até a

semana 12, foram demonstradas para ambas as doses de UMEC/VI, quando comparadas com placebo (p<0,001). No estudo 417, UMEC/VI 125/5 mcg e UMEC/VI 62,5/25 mcg também apresentaram melhoras numéricas no VEF1 pré-dose

em relação ao placebo*****.38

Tabela 10. Variação média em relação ao placebo do VEF1 pré-dose nos

estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

Diferença em relação ao basal em mL (SE)

Estudos Placebo UMEC/VI 62,5/25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg

DB2114417 -32 (0,0149) 178 (0,0156) 136 (0,0158) DB2114418 -43 (0,0156) 200 (0,0156) 218 (0,0159)

Desfechos secundários de eficácia

Capacidade inspiratória

UMEC/VI 62,5/25 mcg demonstrou aumento clinicamente significativo, quando comparado ao placebo, na capacidade inspiratória 3 horas pós-dose na semana 12 (estudo 418; 316 mL; estudo 417; 238 mL; p<0,001)38_{(Tabela 11).}

Tabela 11. Variação em relação ao basal da capacidade inspiratória 3 horas pós-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

DB2114417 28 (0,0259) 267 (0,0274) 250 (0,0275) DB2114418 -21 (0,0273) 295 (0,0276) 312 (0,083)

Ao se avaliarem os valores de capacidade inspiratória pré-dose (Tabela 12), UMEC/VI 62,5/25 mcg também apresentou melhoras clinicamente significativas na semana 12, quando comparado ao placebo (estudo 418; 237 mL; estudo 417; 198 mL; p<0,001).38

Tabela 12. Variação em relação ao basal da capacidade inspiratória pré-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

DB2114417 -2 (0,0255) 196 (0,0269) 168 (0,0270) DB2114418 -21 (0,0271) 216 (0,0274) 204 (0,0281)

Volume residual

UMEC/VI 62,5/25 mcg demonstrou redução clinicamente significativa, quando comparado ao placebo, no volume residual 3 horas pós-dose na semana 12 (estudo 418; 643 mL; estudo 417; 351 mL; p<0,001)38_{(Tabela 13).}

Tabela 13. Variação em relação ao basal no volume residual 3 horas pós-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

62,5/25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg DB2114417 -86 (0,0526) 437 (0,0556) 625 (0,0560) DB2114418 -71 (0,0495) 714 (0,0505) 566 (0,0516)

Quando se avaliaram os valores de volume residual pré-dose (Tabela 14), UMEC/VI 62,5/25 mcg também apresentou melhoras clinicamente significativas na semana 12, quando comparado ao placebo (estudo 418; 466 mL; estudo 417; 295 mL;

p<0,001).38

Tabela 14. Variação em relação ao basal no volume residual pré-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

62,5/25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg DB2114417 39 (0,0521) 255 (0,0552) 423 (0,0553) DB2114418 -49 (0,0491) 516 (0,0500) 421 (0,0511)

Capacidade residual funcional

UMEC/VI 62,5/25 mcg demonstrou redução clinicamente significativa, quando comparado ao placebo, na capacidade residual funcional 3 horas pós-dose na semana 12 (estudo 418; 522 mL; estudo 417; 302 mL; p<0,001)38_{(Tabela 15).}

***** Devido à análise hierárquica, a melhora do VEF1 pré-dose não pode ser descrita como estatisticamente significativa apesar do valor de p.

(17)

17

Tabela 15. Variação em relação ao basal da capacidade residual funcional 3 horas pós-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

62,5/25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg DB2114417 -81 (0,0495) 384 (0,0523) 548 (0,0526) DB2114418 -94 (0,0461) 616 (0,0471) 503 (0,0480)

UMEC/VI 62,5/25 mcg demonstrou redução clinicamente significativa, quando comparado ao placebo, na capacidade residual funcional pré-dose na semana 12 (estudo 418; 351 mL; estudo 417; 238 mL; p<0,001)38_{(Tabela 16).}

Tabela 16. Variação em relação ao basal da capacidade residual funcional pré-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

Capacidade vital forçada

UMEC/VI 62,5/25 mcg demonstrou aumento clinicamente significativo, quando comparado ao placebo, na capacidade vital forçada 3 horas pós-dose na semana 12 (estudo 418; 445 mL; estudo 417; 318 mL; p<0,001)38_{(Tabela 17).}

Tabela 17. Variação em relação ao basal da capacidade vital forçada 3 horas pós-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

62,5/25 mcg UMEC/VI 125/25 mcg DB2114417 -5 (0,0268) 313 (0,0280) 274 (0,0285) DB2114418 0 (0,0284) 445 (0,0286) 459 (0,0293)

UMEC/VI 62,5/25 mcg demonstrou aumento clinicamente significativo, quando comparado ao placebo, na capacidade vital forçada pré-dose na semana 12 (estudo 418; 393 mL; estudo 417; 293 mL; p<0,001)38_{(Tabela 18).}

Tabela 18. Variação em relação ao basal da capacidade vital forçada pré-dose nos estudos 418 e 417 na semana 12. Adaptada da referência 38.

Capacidade inspiratória/capacidade pulmonar

total (CI/CPT)

A taxa CI/CPT é um preditor independente de mortalidade de pacientes com DPOC. UMEC/VI 62,5/25 mcg apresentou melhora de 3,2% na taxa de CI/CPT, quando comparado ao placebo, na semana 12. Na comparação com as monoterapias, UMEC 62,5 mcg e VI 25 mcg, a combinação também apresentou melhoras significativas na taxa CI/CPT39 _{(Gráfico 9).}

Gráfico 9. Avaliação da taxa CI/CPT para UMEC/VI 62,5/25 mcg, monoterapias e placebo. Adaptado da referência 39.

Segurança

A incidência de eventos adversos foi similar entre os grupos de tratamento em cada estudo.38

Capacidade inspiratória/capacidade

pulmonar total (IC/TLC) (média × 1.000)

5 4 3 2 1 0 n=268 n=81 n=120 p<0,001 p<0,001

AnoroTM_Ellipta®_{(UMEC/VI) 62,5 mcg/25mcg UMEC 62,5 mcg VI 25 mcg} 3,2

1,4

1,3

* Devido à análise hierárquica, as melhoras na capacidade inspiratória, volume residual e capacidade residual funcional não podem ser descritas como estatisticamente significativas apesar do valor de p.

(18)

18

Menos eventos adversos resultando em descontinuação ou suspensão do tratamento foram observados com UMEC/VI 125/25 mcg* (8%) e UMEC 125 mcg* (9%) em comparação ao placebo (12%).40

Segurança de Anoro

™

_Ellipta

®

Safety and tolerability of once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study.

DONOHUE, JF. et al. Respir Res, 15: 78, 2014.

*A dose licenciada para o AnoroTM_{é de 62,5/25mcg.}

**Dependendo da análise, considerou-se um total de 8 estudos ou de 4 estudos. # EA: evento adverso; EAG: evento adverso grave

Cardiovascular safety of umeclidinium/vilanterol in COPD: results from eight randomized clinical trials.

NACCARELLI et al. Poster 415, ATS 214.

Tabela 19. Eventos adversos reportados por ≥4% dos pacientes para EAs e ≥1% para EAGs em qualquer grupo de tratamento. Adaptada da referência 40.

Eventos Adversos n (%) Placebo_N=109 UMEC 125 mcg_N=227 UMEC/VI 125/25 mcg_N=226

Qualquer evento (EAS) 57 (52) 132 (58) 120 (53)

Cefaleia 9 (8) 25 (11) 20 (9) Nasofaringite 5 (5) 20 (9) 11 (5) Extrasístoles ventriculares 5 (5) 12 (5) 11 (5) Extrasístoles 4 (4) 10 (4) 10 (4) Lombalgia 3 (3) 9 (4) 10 (4) Hipertensão 5 (5) 4 (2) 8 (4) Sinusite 3 (3) 6 (3) 8 (4) Inﬂ uenza 5 (5) 5 (2) 6 (3)

Infecção do trato respiratório superior 3 (3) 8 (4) 2 (<1)

Taquicardia ventricular 4 (4) 3 (1) 4 (2)

Qualquer evento grave (EAG) 7 (6) 17 (7) 14 (6)

Doença pulmonar obstrutiva crônica 3 (6) 4 (2) 2(<1)

Pneumonia 0 3 0

No estudo de segurança de um ano, a incidência de eventos adversos cardiovasculares foi menor nos pacientes tratados com UMEC/VI 125/25 mcg (15%)* e UMEC 125 mcg (22%)* em comparação ao placebo (23%).40

Em uma análise combinada dos estudos de eﬁ cácia e segurança de fase III**, as duas doses de UMEC/VI (125/25 mcg e 62,5/25 mcg), as monoterapias (UMEC 125, UMEC 62,5, e VI 25 mcg) via Ellipta®_{e TIO 18 mcg via HandiHaler}®_foram

analisados quanto à segurança cardiovascular*. 41_Nenhum

risco aumentado para eventos adversos cardiovasculares foi observado para todos os tratamentos com ativos vs. placebo (Tabela 20).41_{Em relação a eventos adversos CV de interesse}

especial, a incidência de hipertensão, arritmia, falência e isquemia cardíaca foi baixa (Tabela 21).

(19)

19

# Estudos DB2113361; DB2113373; DB2113360; DB2113374; DB2114417; DB2114418; DB2113359; AC4115408

#Estudos DB2113361; DB2113373; DB2113360; DB2113374

Tabela 20. Eventos adversos cardiovasculares principais (MACE) em estudos de segurança a longo prazo. Adaptada da referência 41. Placebo N=1.053 UMEC/VI 62.5/25 N=1.124 UMEC/VI 125/25 mcsg N=1.330 UMEC 62.5 mcg N=576 UMEC 125 mcg N=1.016 VI 25 mcg N=1.174 TIO 18 mcg N=423 Categoria adjudicada, número de pacientes (%)

MACE amplo (planejado) 20(2) 15(1) 22(2) 9(2) 14(1) 17(1) 6(1)

MACE estreito (post hoc) 7(<1) 5(<1) 6(<1) 2(<1) 7(<1) 8(<1) 1(<1)

Morte adjudicada como CV 2(<1) 2(<1) 0 0 1(<1) 2(<1) 0

Derrame não fatal 4(<1) 0 3(<1) 1(<1) 2(<1) 4(<1) 1(<1)

Isquemia cardíaca não fatal 14(*1) 13(1) 19(1) 8(1) 11(1) 12(1) 5(1)

Infarto do miocárdio não fatal 1(<1) 3(<1) 3(<1) 1(<1) 4(<1) 2(<1) 0

MACE totais, número de eventos

Amplo (planejado) 22 16 22 11 15 18 6

Estreito (post hoc) 8 5 6 2 7 8 1

Informações de segurança da bula

• Reações adversas comuns (>1/100 e <1/10): infecção do trato

urinário, sinusite, nasofaringite, faringite, infecção do trato respiratório superior, tosse, dor orofaríngea, constipação, boca seca.17

• Reações adversas incomuns (>1/1.000 e <1/100): fibrilação

arterial, taquicardia supraventricular, taquicardia.17

Dados pós-comercialização

• Reações adversas comuns (>1/100 e <1/10): dor torácica.17

• Reações adversas incomuns (>1/1.000 e <1/100): reações de hipersensibilidade, incluindo rash, ansiedade, tremor, disgeusia, palpitações e espasmos musculares.17

• Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000): reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e urticária.17

Tabela 21. Eventos adversos cardiovasculares de interesse especial em estudos de segurança de 6 meses. Adaptada da referência 41.

Número de pacientes (%) Placebo_N=555

UMEC/VI 62,5/25 N=842 UMEC/VI 125/25 mcsg N=832 UMEC 62,5 mcg N=418 UMEC 125 mcg N=629 VI 25 mcg N=1034 TIO 18 mcg N=423 QUALQUER EVENTO CV 40(7) 70(8) 55(7) 41(10) 52(8) 96(9) 27(6) Síndrome do QT longo 0 0 2(<1) 1(<1) 0 0 0 Arritmias cardíacas 18(3) 24(3) 19(2) 20(5) 20(3) 46(4) 9(2) Falência cardíaca 6(1) 11(1) 11(1) 7(2) 7(1) 12(1) 5(1) Isquemia cardíaca 5(<1) 11(1) 12(1) 7(2) 5(<1) 12(1) 4(<1) Hipertensão 11(2) 25(3) 17(2) 12(3) 21(3) 29(3) 11(3) Morte súbita 0 0 0 0 0 1(<1) 0 Derrame 2(<1) 1(<1) 1(<1) 1(<1) 1(<1) 3(<1) 1(<1) Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 19 Anoro_GSKDC-PT-BRA-2016-12966_D2.indd 19 8/31/2016 8:52:26 PM8/31/2016 8:52:26 PM