ROSANGELA APARECIDA MENDES SILVA
TERAPIA DE INDUÇÃO DA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA:
FATORES DE RISCO E INCIDÊNCIA DE INFECÇÕES
DA CORRENTE SANGUÍNEA
CAMPINAS
2019
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
ROSANGELA APARECIDA MENDES SILVA
TERAPIA DE INDUÇÃO DA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA:
FATORES DE RISCO E INCIDÊNCIA DE INFECÇÕES
DA CORRENTE SANGUÍNEA
Dissertação apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências na área de concentração em Saúde da Criança e do adolescente.
Orientador: PROF. DR. CARLOS EMÍLIO LEVY
Coorientadora: PROF. DRA REGINA MARIA HOLANDA DE MENDONÇA
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA ROSANGELA APARECIDA MENDES SILVA E ORIENTADA PELO PROF. DR. CARLOS EMÍLIO LEVY.
CAMPINAS 2019
Ficha catalográfica
Universidade Estadual de Campinas Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas
Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Acute lymphoid leukemia induction therapy: risk factors and incidence of bloodstream infection
Palavras-chave em inglês: Pediatric oncology, Infections, Neoplasms, Treatments Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente
Titulação: Mestra em Ciências Banca examinadora:
Carlos Emílio Levy [Orientador] Ricardo Mendes Pereira
Célia Beatriz Gianotti Antoneli Data de defesa: 29-08-2019
Programa de Pós-Graduação: Saúde da Criança e do Adolescente
Identificação e informações acadêmicas do(a) aluno(a) - ORCID do autor: https://orcid.org/0000-0002-7613-6110 - Currículo Lattes do autor: http://lattes.cnpq.br/0274563927413399
Silva, Rosangela Aparecida Mendes, 1972-
Si38t Terapia de indução da leucemia linfóide aguda: fatores de risco e incidência de infecções da corrente sanguínea / Rosangela Aparecida Mendes Silva. – Campinas, SP: [s.n.], 2019.
Orientador: Carlos Emílio Levy.
Coorientador: Regina Maria Holanda de Mendonça.
Dissertação (mestrado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
1. Oncologia pediátrica. 2. Infecções. 3. Neoplasias - Tratamento. I. Levy, Carlos Emílio, 1949-. II. Mendonça, Regina Maria Holanda. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
ROSANGELA APARECIDA MENDES SILVA
ORIENTADOR: PROF. DR. CARLOS EMÍLIO LEVY
COORIENTADOR: PROF. DRA. REGINA MARIA HOLANDA DE MENDONÇA
MEMBROS:
1. PROF. DR. CARLOS EMÍLIO LEVY
2. PROF. DR. RICARDO MENDES PEREIRA
3. PROFA. DRA. CÉLIA BEATRIZ GIANOTTI ANTONELI
Programa de Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
Ata da Defesa, assinada pelos membros da Comissão Examinadora, consta no SIGA/Sistema de Fluxo de Dissertação/Tese e na Secretaria do Programa da Unidade.
DEDICATÓRIA
Aos meus pais, Teresa e Manuel (
in memoriam
), alicerces da minha vida pessoal e profissional.
A minha amada e amiga mãe Teresa, presente em todos os momentos da minha jornada; nem com
todas as adversidades com as quais passou, deixou de ser o que é: a guerreira que me fortalece com sua
singeleza e bravura.
Ao meu filho Felipe, razão da minha vida, que se reinventa a cada dia na minha alma, por me
ensinar o amor incondicional.
Ao meu esposo Adilson, por dividir comigo a cumplicidade da vida.
As minhas irmãs, Teresa, Cássia e Fátima, por me impulsionarem a lutar pelos meus sonhos, por
serem exemplos de integridade e competência, pessoal e profissional.
A cada paciente, pais e acompanhantes, que caminham nesta amarga, longa e nem sempre feliz
jornada do câncer infantil.
AGRADECIMENTOS
A Deus, por me permitir o sopro da vida, por me sustentar e me direcionar. A Ele toda Honra, toda Glória e toda Adoração.
Ao meu Orientador, Prof. Dr. Carlos Emílio Levy, incansável mestre e amigo, a quem tive a honra e privilégio de aprender e compartilhar a magnífica Microbiologia, por confiar no meu trabalho.
A minha Coorientadora, Profa. Dra. Regina Maria Holanda de Mendonça, por ser um modelo de persistência e competência, por me ensinar a focar, sem perder a noção do contexto da vida, por me ensinar que, “amizades genuínas são capazes de respeitar as opiniões diferentes e ainda se quererem bem”.
A Profa. Dra. Silvia Brandalise, pela confiança, nestes quase 20 anos de caminhada na Microbiologia aplicada à Oncologia, exemplo de comprometimento e maestria.
A Profa. Dra. Simone dos Santos Aguiar, profissional lídima que tive a oportunidade de conhecer, pelo apoio, orientações e correções deste trabalho.
Ao Dr. Fernando Augusto de Lima Marson e Profa. Dra. Karina de Cássia Braga Ribeiro, pela análise estatística.
À Ana Maria Rodrigues Alves Kuninari, pela correção.
Aos Doutores Flávio Henrique Gilli, Amilcar Cardoso de Azevedo, Júlia Cervellini Yajima e Cristiane Omae, pela doação de seu precioso tempo.
Aos Professores Doutores: Simone dos Santos Aguiar e Erich de Paula, por participarem da Banca de Qualificação; Ricardo Mendes Pereira e Célia Beatriz Gianotti Antoneli, por participarem da Banca de Defesa, com valiosas contribuições que aprimoraram este trabalho.
À Enfermeira Hellen Caroline Alves Caldeira da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar, sempre disposta e atenciosa na busca de dados e orientação de leitura de prontuários.
À Secretária Elizette Feliciano Secco do Centro Infantil Boldrini pela atenção.
Aos Professores Doutores da Faculdade de Ciências Médicas: André Morcillo, Antônio de Azevedo Barros Filho, Maria Marluce dos Santos Vilela, Sérgio Marba e Simone Appenzeller, que tanto agregaram no meu conhecimento acadêmico.
À secretária da Pós-graduação em Saúde da Criança e do Adolescente, Márcia de Britto, pela paciência e presteza.
À Maria Alessandra Silva Salgado e Eduardo William Rodrigues Amâncio do Setor de Gerência de Dados do Centro Infantil Boldrini, pela disponibilidade dos levantamentos estatísticos dos pacientes.
Aos incansáveis profissionais do Setor de Arquivo Médico e Estatístico (SAME), do Centro Infantil Boldrini, pelo levantamento de prontuários, que permitem a continuidade trabalho de pesquisa e do trabalho científico.
Aos profissionais, médicos e equipe multiprofissional do Centro Infantil Boldrini, pelo envolvimento e dedicação, tornando a vida destes pequenos mais digna e devolvendo-lhes o sorriso e a esperança.
“Porventura, sabes tu como Deus opera e faz resplandecer a luz da sua nuvem?”
Jó 37: 15
RESUMO
Introdução: O diagnóstico e tratamento precoce das leucemias são essenciais para o aumento
da sobrevida e cura dos pacientes. O período de indução da remissão é a primeira fase do tratamento, período no qual a toxicidade é maior frente à falta de reserva medular. A neutropenia, efeitos tóxicos da quimioterapia, assim como a presença de dispositivos invasivos, podem ser fatores predisponentes para a infecção de corrente sanguínea.
Objetivos: (1) avaliar a incidência de infecção de corrente sanguínea, (2) analisar a associação
entre variáveis clínicas e presença de infecções, (3) determinar os fatores de risco para infecção de corrente sanguínea, no período de indução da remissão do tratamento e (4) identificar os microrganismos relacionados com essas infecções e o perfil de sensibilidade.
Métodos: Estudo de coorte retrospectivo, com uma amostra de 259 crianças e adolescentes que
realizaram tratamento oncológico para Leucemia Linfóide Aguda, no Centro Infantil Boldrini, no período de 07 de dezembro de 2009 a 30 de março de 2017, tratadas de acordo com o protocolo GBTLI LLA – 2009. Variáveis analisadas: idade, gênero, presença de infecção de corrente sanguínea, microrganismos isolados, perfil de sensibilidade, infecção de corrente sanguínea, uso de cateter venoso central e cateter vesical, neutropenia febril e óbito. Para todos os testes estatísticos foi adotado um erro alfa de 5%.
Resultados: Dos 259 pacientes analisados, foram observadas infecções de corrente sanguínea
laboratoriais em 50 (19,3%) pacientes, destes, 8 tiveram até 4 episódios distintos de positividade de hemocultura, com microrganismos diferentes e 3 tiveram hemocultura com crescimento misto, totalizando 64 microrganismos isolados, com incidência em 18,4% dos pacientes do sexo masculino, 20,7% no sexo feminino. As ICS clínicas foram observadas em 8 (3,9%) pacientes. Os microrganismos isolados nestas infecções foram: 39 bactérias Gram negativas, 21 bactérias Gram positivas e 4 fungos. Houve risco de infecção de corrente sanguínea estatisticamente significativa para as variáveis: Protocolo T derivada (p=0,020), manifestações orais (p=0,015), cateter venoso central (p=0,008) e cateter vesical (p=0,004).
Conclusões: A infecção de corrente sanguínea é um evento frequente no paciente portador de
LLA no período de indução da remissão. Os fatores de risco independentes para a ocorrência de infecção de corrente sanguínea foram o protocolo de tratamento, presença de manifestações orais, uso de cateter venoso central e cateter vesical. A identificação desses fatores pode permitir a elaboração e aprimoramento de estratégias para a intensificação dos cuidados de suporte, de prevenção e rápido tratamento das infecções.
ABSTRACT
Introduction: The early diagnosis and treatment of leukemias is essential to increase patient
survival and cure. The induction period of remission is the first phase of treatment, period in which the toxicity is greater in the absence of spinal reserve. Neutropenia, toxic effects of chemotherapy, such as the presence of invasive devices, may be predisposing factors for bloodstream infection.
Objectives: (1) to evaluate the incidence of bloodstream infection, (2) to analyze the
association between clinical variables and the presence of infections, (3) to determine the risk factors for bloodstream infection in the induction period of treatment remission and (4) to identify the microorganisms associated with these infections and the sensitivity profile.
Methods: a retrospective cohort study with a sample of 259 children and adolescents who
underwent oncologic treatment for acute lymphoid leukemia at the Boldrini Children’s Center from December 7, 2009 to March 30, 2017, treated according to the protocol GBTLI LLA -2009. Variables analyzed: age, sex, presence of bloodstream infection, isolated microorganisms, sensitivity profile, bloodstream infection, use of invasive devices, febrile neutropenia and death. For all the statistical tests an alpha error of 5% was adopted.
Results: Of the 259 patients, laboratory bloodstream infection were observed in 50 (19.3%)
patients, 8 people up to 4 years of age with positive blood culture with different microorganisms and 3 had blood culture with growth, totaling 64 microorganisms, with incidence in 18.4% of male patients, 20.7% in female. As ICS, associations were observed in 8 (3.9%) patients. The consistent microorganisms were: 39 Gram negative bacteria, 21 Gram positive bacteria and 4 fungi. There was a statistically significant risk of bloodstream infection for the variables: Derived T protocol (p = 0.020), oral manifestations (p = 0.015), central venous catheter (p = 0.008) and bladder catheter (p = 0.004).
Conclusions: Bloodstream infection is a frequent event in patients with ALL during the period
of induction of remission. The independent risk factors for the occurrence of bloodstream infection were treatment protocol, presence of oral manifestations, use of central venous catheter and bladder catheter. The identification of these factors can allow the elaboration and improvement of strategies for the intensification of support care, prevention and rapid treatment of infections.
LISTA DE FIGURASE QUADROS
FIGURAS:
FIGURA 1.DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS SANGUÍNEAS.UMA CÉLULA-TRONCO DO SANGUE PASSA POR VÁRIAS
ETAPAS PARA SE TORNAR GLÓBULOS VERMELHOS, PLAQUETAS OU GLÓBULOS BRANCOS. ...19
FIGURA 2.DURAÇÃO DO PERÍODO DE INDUÇÃO DA REMISSÃO, PACIENTES COM LLA,CENTRO INFANTIL
BOLDRINI. ...43
FIGURA 3.TEMPO DE POSITIVIDADE DOS HEMOCULTIVOS EM PACIENTES COM LLA, NO PERÍODO DE INDUÇÃO DA
REMISSÃO,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...49
QUADROS:
QUADRO 1.CLASSIFICAÇÃO DOS GRUPOS DE RISCO,LEUCEMIA B DERIVADA, SEGUNDO O PROTOCOLO GBTLI LLA–2009 ...21
QUADRO 2.SUBDIVISÃO DO GRUPO DE BAIXO RISCO,LEUCEMIA B DERIVADA, SEGUNDO O PROTOCOLO GBTLI LLA–2009 ...22
QUADRO 3.SUBDIVISÃO DO GRUPO DE ALTO RISCO,LEUCEMIA B DERIVADA, SEGUNDO O PROTOCOLO GBTLI LLA–2009 ...22
QUADRO 4.SUBGRUPOS DA LEUCEMIA T DERIVADA, DE ACORDO COM O PROTOCOLO GBTLILLA–2009...23
QUADRO 5.SUBGRUPOS DA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA DO LACTENTE, DE ACORDO COM O PROTOCOLO GBTLI LLA–2009 ...23
QUADRO 6.SUBGRUPOS DA LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA PH+, DE ACORDO COM O PROTOCOLO GBTLILLA– 2009 ...24
QUADRO 7.GRAUS DE MIELOSSUPRESSÃO, DE ACORDO COM COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR EVENTS ...25
QUADRO 8.TEMPO DE NADIR E RECUPERAÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS ...26
QUADRO 9.EFEITOS TÓXICOS DOS QUIMIOTERÁPICOS APÓS APLICAÇÃO, DE ACORDO COMMON TERMINOLOGY
CRITERIA FOR EVENTS ...26
QUADRO 10.CLASSIFICAÇÃO DE RISCO DA NEUTROPENIA, DE ACORDO COM O PROTOCOLO GBTLILLA–2009 .28
QUADRO 11.CLASSIFICAÇÃO DOS GRAUS DE NEUTROPENIA, DE ACORDO COM O COMMON TERMINOLOGY CRITERIA
FOR EVENTS ...28
QUADRO 12.USO DE ANTIBIÓTICOS E ANTIFÚNGICOS EMPÍRICOS ...28
QUADRO 13.CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES DE MUCOSITE ORAL, DE ACORDO COM O COMMON TERMINOLOGY
LISTA DE TABELAS
TABELA 1.NÚMERO E PORCENTAGEM DE PACIENTES COM LLA, SEGUNDO VARIÁVEIS DEMOGRÁFICAS E CLÍNICAS,
CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...44
TABELA 2.NÚMERO E PORCENTAGEM DE PACIENTES COM LLA, SEGUNDO AS MANIFESTAÇÕES ORAIS,
GASTROINTESTINAIS E OUTRAS,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...45
TABELA 3.INCIDÊNCIA ACUMULADA DE INFECÇÃO DE CORRENTE SANGUÍNEA (IC95%) ENTRE PACIENTES COM
LLA, SEGUNDO VARIÁVEIS DEMOGRÁFICAS E CLÍNICAS,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...46
TABELA 4.RISCO DE INFECÇÃO DE CORRENTE SANGUÍNEA (“HAZARDRATIO” E IC95%) ENTRE PACIENTES COM
LLA, SEGUNDO VARIÁVEIS DEMOGRÁFICAS E CLÍNICAS,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...47
TABELA 5.FATORES DE RISCO INDEPENDENTES PARA A OCORRÊNCIA DE INFECÇÃO DE CORRENTE SANGUÍNEA EM
PACIENTES COM LLA,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...47
TABELA 6.DISTRIBUIÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA, POR PACIENTES, EM
NÚMEROS ABSOLUTOS, SEGUNDO VARIÁVEIS DEMOGRÁFICAS, CLÍNICAS,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...48
TABELA 7.DISTRIBUIÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA, POR NÚMERO DE
EPISÓDIOS DE HEMOCULTIVOS POSITIVOS, EM NÚMEROS ABSOLUTOS, SEGUNDO MICRORGANISMOS ISOLADOS
EM TODOS OS EVENTOS,CENTRO INFANTIL BOLDRINI...48
TABELA 8.DISTRIBUIÇÃO DA CLASSIFICAÇÃO DAS LLA, MICRORGANISMOS ISOLADOS E EVOLUÇÃO CLÍNICA EM
TODOS OS EPISÓDIOS DE HEMOCULTIVOS DE PACIENTES COM LLA,CENTRO INFANTIL BOLDRINI. ...50
TABELA 9. DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ISOLADOS DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA,
CLASSIFICAÇÃO E PERFIL DE SENSIBILIDADE: NÃO FERMENTADORES DA GLICOSE ...51
TABELA 10.DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ISOLADOS DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA,
CLASSIFICAÇÃO E PERFIL DE SENSIBILIDADE: ENTEROBACTÉRIAS ...52
TABELA 11.DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ISOLADOS DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA,
CLASSIFICAÇÃO E PERFIL DE SENSIBILIDADE:STAPHYLOCOCCUS ...53
TABELA 12. DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ISOLADOS DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA,
CLASSIFICAÇÃO E PERFIL DE SENSIBILIDADE:STREPTOCOCCUS ...53
TABELA 13.DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ISOLADOS DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA,
CLASSIFICAÇÃO E PERFIL DE SENSIBILIDADE:ENTEROCOCCUS ...54
TABELA 14. DISTRIBUIÇÃO DOS MICRORGANISMOS ISOLADOS DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGUÍNEA,
LISTA DE ANEXOS
ANEXO 1.REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA GLOBAL DO PROTOCOLO GBTLILLA-2009, PARA A LEUCEMIA B
DERIVADA,BAIXO RISCO E ALTO RISCO ... 85
ANEXO 2.ESQUEMA TERAPÊUTICO DO GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA B DERIVADA,GRUPO BAIXO RISCO, SUBGRUPO BAIXO RISCO VERDADEIRO ... 86
ANEXO 3.ESQUEMA TERAPÊUTICO DO GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA B DERIVADA,GRUPO BAIXO RISCO, SUBGRUPO BAIXO RISCO INTERMEDIÁRIO ... 87
ANEXO 4.PLANEJAMENTO GLOBALGBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA B DERIVADA,GRUPO ALTO RISCO ... 88
ANEXO 5.ESQUEMA TERAPÊUTICO DO GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA B DERIVADA,GRUPO ALTO RISCO, SUBGRUPO RESPONDEDOR RÁPIDO... 89
ANEXO 6.ESQUEMA TERAPÊUTICO DO GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA B DERIVADA,GRUPO ALTO RISCO, SUBGRUPO RESPONDEDOR LENTO ... 90
ANEXO 7.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA T DERIVADA ... 91
ANEXO 8.ESQUEMA TERAPÊUTICO DO GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA T DERIVADA, SUBGRUPO RESPONDEDOR RÁPIDO ... 92
ANEXO 9.ESQUEMA TERAPÊUTICO DO GBTLILLA–2009 PARA LEUCEMIA T DERIVADA, SUBGRUPO RESPONDEDOR LENTO ... 93
ANEXO 10.PROTOCOLO GBTLILLA–2009LLAPH+ ... 94
ANEXO 11.PROTOCOLO GBTLILLA–2009LLAPH+, SUBGRUPO RESPONDEDOR RÁPIDO ... 95
ANEXO 12.PROTOCOLO GBTLILLA–2009LLAPH+, SUBGRUPO RESPONDEDOR LENTO... 96
ANEXO 13.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES)... 97
ANEXO 14.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES), COM REARRANJO (MLL+) ... 98
ANEXO 15.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES), COM REARRANJO (MLL+)–SUBGRUPO RESPONDEDOR RÁPIDO... 99
ANEXO 16.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES), COM REARRANJO (MLL+)–SUBGRUPO RESPONDEDOR LENTO ... 100
ANEXO 17.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES), SEM REARRANJO (MLL+) ... 101
ANEXO 18.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES), SEM REARRANJO (MLL+),SUBGRUPO RESPONDEDOR RÁPIDO ... 102
ANEXO 19.PLANEJAMENTO GLOBAL GBTLILLA–2009,GRUPO LACTENTE (<12 MESES), SEM REARRANJO (MLL+),SUBGRUPO RESPONDEDOR LENTO ... 103
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ATB Antibiótico
BRI Baixo Risco Intermediário
BRV Baixo Risco Verdadeiro
CCIH Comissão de Controle de Infecção Hospitalar
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CF Citometria de Fluxo
CIB Centro Infantil Boldrini
CID Classificação Internacional da Doença
CLSI Clinical & Laboratory Standards Institute
DNA Ácido Desoxirribonucleico
DRM Doença Residual Mínima
ESBL Beta Lactamase de Espetro Ampliado
GBTLI Grupo Brasileiro de Tratamento de Leucemia da Infância
HM Hemograma
IPCSC Infecção Primária de Corrente Sanguínea Clínica
ICSS Infecção de Corrente Sanguínea Secundária
IPCRC Infecção Primária de Corrente Sanguínea, relacionada a cateter vascular
IPCS Infecção Primária de Corrente Sanguínea
IPCSBM Infecção Primária de Corrente Sanguínea associada a dano de barreira mucosa
IPCSL Infecção primária de Corrente Sanguínea Laboratorial
LLA Leucemia Linfóide Aguda
LMA Leucemia Mielóide Aguda
MADIT Metotrexato, Citarabina e Dexametasona
MLL Mixed Lineage Leukemia
MTX Metotrexate
MO Medula óssea
NF Neutropênico Febril
OMS Organização Mundial da Saúde
PCR Polymerase Chain Reaction
RL Respondedor Lento
RR Respondedor Rápido
LISTA DE SIGLAS DE ANTIBIÓTICOS E ANTIFÚNGICOS
AMC Amoxacilina/ Ácido Clavulânico
AMI Amicacina AMP Ampicilina ANF Anfotericina B ATM Aztreonam CAZ Ceftazidima CFL Cefalotina CIP Ciprofloxacina CLI Clindamicina CPM Cefepime CRO Ceftriaxona ERI Eritromicina EST HL Estreptomicina HL FLUC Fluconazol GEN Gentamicina GEN HL Gentamicina HL IMP Imipenem LEV Levofloxacina LZN Linezolide MER Meropenem MIN Minociclina OFX Ofloxacina OXA Oxacilina PEN Penicilina POL Polimixina B PPT Piperacilina/ Tazobactam RIF Rifampicina
SBA Ampicilina/ Sulbactam
SUT Sulfametoxazol/ Trimetoprima
TEI Teicoplanina
TET Tetraciclina
SUMÁRIO
1. Introdução ... 18
1.1 Leucemia Linfóide Aguda ... 18
1.2 Protocolo GBTLI LLA – 2009 ... 20
1.3 Período de indução ... 24
1.4 Fatores de risco: complicações do tratamento antineoplásico ... 25
1.4.1 Toxicidade dos quimioterápicos ... 25
1.4.2 Febre... 27
1.4.3 Neutropenia febril ... 27
1.4.4 Mucosite ... 29
1.4.5 Colite ... 30
1.5 Uso de dispositivos invasivos ... 31
1.5.1 Cateter venoso central ... 31
1.5.2 Cateter vesical ... 31
1.6 Infecções de corrente sanguínea ... 32
1.6.1Infecção Primária de Corrente Sanguínea Laboratorial (IPCSL) ... 32
1.6.2 Infecção Primária de Corrente Sanguínea Clínica (IPCSC) ... 32
1.6.3 Infecção de Corrente Sanguínea Secundária (ICSS) ... 32
1.6.4 Infecção primária de Corrente Sanguínea, relacionada a cateter vascular (IPCRC)... 32
1.6.5 Infecção primária de Corrente Sanguínea associada a dano de barreira mucosa (IPCSBM) ... 33
1.7 Infecções bacterianas ... 34
1.7.1 Staphylococcus ... 34
1.7.2 Streptococcus e Enterococcus ... 35
1.7.3 Enterobactérias ... 36
1.7.4 Bacilos Gram negativos não fermentadores da glicose ... 37
1.8 Infecções fúngicas ... 37
1.8.2 Infecções por fungos filamentosos ... 39 2. JUSTIFICATIVA... 39 3. OBJETIVO ... 39 Geral... 39 Específico ... 39 4. MATERIAL E MÉTODOS ... 40
4.1 Desenho, população de estudo e elegibilidade ... 40
4.2 Critérios de inclusão ... 40
4.3 Critério de exclusão ... 41
4.4 Variáveis do estudo ... 41
4.5 Análise estatística ... 41
4.6 Cultivo dos hemocultivos, identificação de microrganismos e teste de sensibilidade ... 42
4.7 Aspectos éticos ... 42 5. RESULTADOS... 43 6. DISCUSSÃO ... 55 7. CONCLUSÃO ... 69 8. REFERÊNCIAS ... 70 9. ANEXOS ... 85
1. INTRODUÇÃO
1.1 Leucemia Linfóide Aguda
A Leucemia Linfóide Aguda é um tipo agressivo de câncer, que ocorre no sistema hematopoiético, caracterizado pela transformação maligna das células progenitoras linfóide (1), aumento descontrolado, acúmulo e infiltração de células imaturas bloqueadas nos primeiros estágios de diferenciação. Tem progressão rápida, afetando a linhagem linfóide ou mieloide da medula óssea, ou seja, células que ainda não estão funcionalmente diferenciadas (2), podendo acometer órgãos como baço, fígado, gânglios linfáticos, sistema nervoso central e testículos (1). Com a infiltração na medula óssea e início da terapia oncológica pode desencadear a pancitopenia, óbito por hemorragia ou infecção (3).
As estimativas para o biênio 2018-2019, é que ocorrerão cerca de 12.500 casos novos de câncer em crianças e adolescentes no Brasil (1). A LLA é uma neoplasia maligna comum na infância, sendo responsável por cerca de 25% de todos os cânceres em crianças e 72% de todos os casos de leucemia pediátrica (4). A LLA corresponde a 33% dentre todas as neoplasias na faixa etária de 0 a 14 anos, considerada a principal causa de óbitos relacionada à oncologia pediátrica.
Com a causa desconhecida, acredita-se que a transformação leucêmica não seja resultante de evento único. O conceito mais favorável é que leucemogênese reflete uma interação complexa entre vários fatores genéticos, como: Síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, Ataxia Telangectasia e Síndrome de Klinefelter; e ambientais, como: exposição a radiações, agrotóxicos e produtos químicos (5).
O diagnóstico e tratamento precoce das leucemias são essenciais para o aumento da sobrevida e cura dos pacientes. Nos últimos 40 anos, houve progresso importante no tratamento da LLA com a cura, podendo chegar em 70 – 90%, quando diagnosticados precocemente e melhor terapia dirigida aos riscos, com ajuste da quimioterapia de acordo com cada grupo (6). Este sucesso terapêutico tem sido associado à combinação da melhora na estratificação de risco e aperfeiçoamento na terapia de suporte. No entanto, apesar dos avanços nos resultados terapêuticos, os efeitos tóxicos agudos e tardios relacionados ao tratamento permanecem altos (7).
Todos os protocolos de tratamento em utilização, atualmente, consistem em cinco fases principais: indução da remissão, intensificação - consolidação, re-indução, prevenção da leucemia no sistema nervoso central e continuação ou manutenção da remissão (5,8,9).
A LLA é uma doença heterogênea, cuja classificação depende das características dos linfoblastos leucêmicos para determinar a morfologia, imunofenótipo, características genéticas, moleculares e citogenética. O estudo das características imunológicas das células blásticas é importante para a resposta ao tratamento quimioterápico. As Leucemias Linfóides Agudas são originárias dos linfócitos T (LLA-T) ou B (LLA-B) e se desenvolvem a partir de linfócitos primitivos que estão em vários estágios de desenvolvimento (10).
Figura 1. Desenvolvimento de células sanguíneas. Uma célula-tronco do sangue passa por
várias etapas para se tornar glóbulos vermelhos, plaquetas ou glóbulos brancos.
Fonte: World Health Organization, 2008 (10)
A classificação das leucemias, a partir do diagnóstico e diferenciação das leucemias B e T, são baseadas em: resultados das análises morfológicas da medula óssea, extremamente úteis ao diagnóstico, mas pouco precisos e com sensibilidade reduzida na resposta precoce ao tratamento da LLA (11); imunofenotipagem por Citometria de Fluxo, usando anticorpos monoclonais, que são marcadores específicos para cada antígeno expressado, sendo usados para a LLA os marcadores das células T: CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CDw29; para as células B: CD19, CD20, CD21, CD24 (10); citogenética, que avalia a presença de anormalidades cromossômicas e hemograma para contagem inicial do número de leucócitos e células blásticas (12). O diagnóstico e classificação são importantes na decisão do tratamento e prognóstico (10);
O cromossomo Philadelphia (Ph+), detectado nos exames de citogenética, é uma anormalidade do DNA, é resultante da translocação entre os cromossomos 9 e 22, levando à formação do novo gene: o BCR-ABL. Embora considerada alteração cromossômica rara, ocorre em 3% das crianças. A presença desta mutação é um fator de risco para o tratamento, já que não respondem bem à terapia de indução, sendo necessária uma quimioterapia mais intensiva (12).
A LLA em lactentes tem características epidemiológicas, biológicas e clínicas distintas. Um dos marcadores importantes, detectados na citogenética, é a detecção da translocação MLL (Mixed Lineage Leukemia), localizado no cromossomo 11, na região q23, associada a um pior prognóstico. A identificação do gene MLL é importante para instituir regimes terapêuticos específicos (13).
Na fase da indução da remissão, fase que será abordada neste trabalho, são usados quatro medicamentos para tratamento: Corticóide, Vincristina, Asparaginase, Daunoblastina e a administração intra tecal com Metotrexato/Citarabina e dexametasona. Teoricamente considera-se que a terapia da leucemia seja curativa, se o tratamento precoce fosse suficiente para erradicar as células malignas, antes que elas se tornassem resistentes às drogas. Esse conceito levou ao desenvolvimento de protocolos progressivamente mais intensivos com o aumento do número de drogas, especialmente para pacientes com alto risco de recaída. Os protocolos atuais apresentam percentuais de remissão completa de 98% a 99% (14).
A intensificação desses regimes quimioterápicos pode resultar em toxicidades graves, principalmente em trato gastrointestinal (15), no período de grande imunossupressão, com a presença de infecções com ou sem o isolamento de agentes bacterianos, fúngicos ou virais na corrente sanguínea, principalmente na fase de tratamento indução da remissão da leucemia, primeira fase do tratamento quimioterápico, em que a imunossupressão é maior à custa de altas doses de esteroides e da intensidade da poli quimioterapia, além do comprometimento da medula óssea pelas células leucêmicas (16).
1.2 Protocolos GBTLI LLA – 2009
O protocolo Grupo Brasileiro de Tratamento da Leucemia na Infância, GBTLI – LLA 2009 foi definido por um grupo brasileiro e, atualizado em 12 de dezembro de 2001, baseado nos resultados dos estudos GBTLI LLA-93 e LLA-99, que adotaram como critério de risco, dados clínico-laboratoriais ao diagnóstico e a resposta precoce à terapia de indução da remissão, permitindo o tratamento quimioterápico diferenciado para cada grupo de risco. Este protocolo utiliza uma classificação de pacientes baseada no risco de recidiva da doença,
avaliando parâmetros hematológicos ao diagnóstico, fatores genéticos, prognóstico e Doença Residual Mínima.
As células residuais leucêmicas, chamada de Doença Residual Mínima, podem ocorrer em pacientes que, mesmo após o tratamento de quatro semanas do período de indução da remissão, podem apresentar um grande número de células cancerosas (17).
O exame para a detecção da DRM tem como objetivo estratificar e monitorar os grupos de risco, uma vez que, consegue-se avaliar a resposta pregressa do tratamento, apoiado na rapidez com a qual as células leucêmicas desaparecem da medula óssea, bem como a determinação do tratamento, sendo realizadas as coletas em três momentos até o final do período de indução da remissão: ao diagnóstico, no 15º e 35º dia de tratamento, sendo a última coleta imprescindível para avaliar o fator prognóstico da doença (11).
Os pacientes são classificados de acordo com a origem dos linfócitos, B ou T e de grupos de risco, podendo ser: LLA B derivada, LLA T derivada, LLA do Lactente e LLA Ph+.Para a LLA B derivada, o grupo Baixo Risco, todos os critérios deverão ser preenchidos para a classificação, já para o Alto Risco, um único critério é suficiente para a classificação, descritos no quadro 1 (11).
Quadro 1. Classificação dos Grupos de Risco, Leucemia B derivada, segundo o Protocolo
GBTLI LLA – 2009
Critérios Grupos
Baixo Risco (BR) Alto Risco (AR)
Idade >= 1 ano e < 9 anos >= 9 anos< 18 anos
Contagem de leucócitos ao diagnóstico < 50.000/ mm3 > 50.000/ mm3
Exames citogenéticos de risco t(9;22) e t(4;11) Ausente Presentes
Acometimento leucêmico em SNC Ausente Presente
D8: Blastos em sangue periférico < 1.000/ mm3 ≥1.000/mm3
D15: CF - DRM < 10% >10%
D35: Blastos na medula óssea Ausentes Presentes
D35: PCR - DRM < 10-3 > 10-3
Fonte: Protocolo Brasileiro de tratamento da leucemia linfóide aguda na infância GBTLI LLA-2009 (11) Anexo: 1
Para os pacientes incluídos no Grupo de Baixo Risco, há uma subdivisão para outros dois subgrupos, baseados nos achados citomorfológicos e avaliação da CF – DRM no 15o dia de tratamento da indução da remissão. O propósito desta subdivisão é a redução da
quimioterapia para os pacientes que apresentam eminente resposta nas primeiras semanas do tratamento. A subdivisão do Grupo Baixo Risco pode ser observada no quadro 2.
Quadro 2. Subdivisão do Grupo de Baixo Risco, Leucemia B derivada, segundo o
Protocolo GBTLI LLA – 2009
Critérios
Subgrupos Baixo Risco Verdadeiro
(BRV)
Baixo Risco Intermediário (BRI)
D8: Blastos no sangue periférico < 1.000/ mm3 > 1.000/ mm3
D15: CF – DRM (MO M1) < 0,01% (MO M1/2) ≥0,01% <10%
D35: PCR– DRM (MO M1) Negativo (MO M1) Positivo
Fonte: Protocolo Brasileiro de tratamento da leucemia linfóide aguda na infância GBTLI LLA-2009 (11) Anexos: 2 e 3
Da mesma maneira, há subdivisão para os pacientes do Grupo Alto Risco, dependendo das respostas nos 8º, 15º e 35º dias de tratamento, em dois subgrupos, que podem ser observados no quadro 3.
Quadro 3.Subdivisão do Grupo de Alto Risco, Leucemia B derivada, segundo o Protocolo
GBTLI LLA – 2009 Critérios Subgrupos Respondedor Rápido (RR) Respondedor Lento (RL)
D8: Blastos no sangue periférico < 1.000/ mm3 ≥ 1.000/ mm3
D15: CF – DRM (MO M1/2)< 10% (MO M3)>10%
D35: PCR– DRM (MO M1) Negativo (MO M2/3) Positivo
Fonte: Protocolo Brasileiro de tratamento da leucemia linfóide aguda na infância GBTLI LLA-2009 (11) Anexos: 4, 5 e 6
Para a LLA T derivada, a classificação é feita em dois Subgrupos:
Respondedor Rápido e Respondedor Lento, de acordo com a presença de blastos no 8º dia de tratamento, estado leucêmico no 15º e na fase final da indução da remissão. Para a LLA T derivada, o grupo RR, todos os critérios deverão ser preenchidos para a classificação, já para o grupo RL, um único critério é suficiente para a classificação neste grupo, descritos no quadro 4(11).
Quadro 4. Subgrupos da Leucemia T derivada, de acordo com o Protocolo GBTLI LLA – 2009 Critérios Subgrupos Respondedor Rápido (RR) Respondedor Lento (RL)
D8: Blastos no sangue periférico < 1.000/ mm3 ≥ 1.000/ mm3
D15: CF – DRM (MO M1/2)< 10% (MO M3)>10%
D35: PCR– DRM (MO M1) Negativo (MO M2/3) Positivo
Fonte: Protocolo Brasileiro de tratamento da leucemia linfóide aguda na infância GBTLI LLA-2009 (11) Anexos: 7, 8 e 9
Quando crianças menores de 12 meses, a divisão é feita no grupo dos lactentes, em dois subgrupos, de acordo com a presença ou não do rearranjo MLL, também avaliando a presença de blastos do 8 º dia de tratamento, estado leucêmico no 15º e 35º do período de indução da remissão, descritos no quadro 5.
Quadro 5. Subgrupos da Leucemia Linfóide Aguda do Lactente, de acordo com o Protocolo
GBTLI LLA – 2009 Critérios Subgrupos Respondedor Rápido (RR) Respondedor Lento (RL)
D8: Blastos no sangue periférico < 1.000/ mm3 ≥ 1.000/ mm3
D15: CF – DRM (MO M1/2)< 10% (MO M3)>10%
D35: PCR– DRM (MO M1) Negativo (MO M2/3) Positivo
Fonte: Protocolo Brasileiro de tratamento da leucemia linfóide aguda na infância GBTLI LLA-2009 (11) Anexos: 13 e 14
Os pacientes que apresentam alteração cromossômica Ph+, uma vez que
necessitam de quimioterapia mais intensiva, são distribuídos em dois subgrupos, de acordo com a resposta terapêutica nas primeiras semanas, conforme quadro 6.
Quadro 6. Subgrupos da Leucemia Linfóide Aguda Ph+, de acordo com o Protocolo GBTLI LLA – 2009 Critérios Subgrupos Respondedor Rápido (RR) Respondedor Lento (RL)
D8: Blastos no sangue periférico < 1.000/ mm3 ≥ 1.000/ mm3
D15: CF – DRM (MO M1/2)< 10% (MO M3)>10%
D35: PCR– DRM (MO M1) Negativo (MO M2/3) Positivo
Fonte: Protocolo Brasileiro de tratamento da leucemia linfóide aguda na infância GBTLI LLA-2009 (11) Anexos: 10,11 e 12
O protocolo de tratamento GBTLI LLA – 2009 também tem a finalidade de estudar situações que possam contribuir para a melhora das chances de cura dos pacientes.
1.3 Período de indução
O período de indução da remissão é a primeira fase do tratamento e tem o objetivo da obtenção da remissão, definida como a eliminação de mais de 99% das células leucêmicas, restituindo a formação normal das células sanguíneas (18),diminuição da doença no sistema nervoso central ou testicular e mielograma, com contagem inferior a 5% de blastos (19).
A intensificação terapêutica no período de indução se justifica, por serem a cada semana da fase do tratamento, de fundamental importância para o prognóstico do paciente, relacionados com fatores como o número de leucócitos, características dos exames de imunofenotipagem, citogenética e moleculares, bem como a resposta ao tratamento, sendo analisadas as respostas tanto morfológicas como moleculares (11).
Este período tem a duração de 4 semanas e são administradas 4 drogas: Vincristina, L-asparaginase, Daunoblastina, Metotrexato e Corticóide, período no qual a toxicidade é maior frente a falta de reserva medular (19).
Nesta fase inicial de tratamento deve incluir o tratamento ou prevenção da doença no sistema nervoso central que inclui a quimioterapia intratecal (20). A quimioterapia intratecal com Metotrexato é padrão para todos os pacientes, pelo menos durante os primeiros 6 a 12 meses de tratamento (21). A irradiação do SNC é utilizada em alguns protocolos, mas geralmente é restrita à terapia de alto risco e a pacientes com doença no SNC, devido às significativas sequelas neurotóxicas (19).
1.4 Fatores de risco: complicações do tratamento antineoplásico 1.4.1 Toxicidade dos quimioterápicos
Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais, pois não possuem especificidade. A agressividade às células normais incide, particularmente, sobre o tecido hematopoiético (medula óssea), germinativo, folículo piloso e aparelho gastrointestinal, pois são tecidos que apresentam alta atividade mitótica. Em função desta agressão às células normais se dá a toxicidade ou efeitos colaterais dos quimioterápicos. As atuações dos quimioterápicos ocorrem em cinco fases: G0: fase de repouso no qual as células ainda não são atingidas pelo quimioterápico; G1: fase pré sintética, na qual ocorre a captação de nutrientes e inicia a síntese proteica, fase na qual as células são facilmente atingidas pela droga; S: fase da síntese celular na qual ocorre grande síntese proteica e ocorre atuação de todas as drogas; G2: fase pós síntese preparatória para a mitose, na qual a ação do quimioterápico é menos intensa, havendo menor morte celular; M: fase da mitose na qual atuam as drogas derivadas da Vinca que param a mitose (22).
Os efeitos terapêuticos e tóxicos dos quimioterápicos, designados como mielossupressores, trazem como principal efeito a incapacidade da medula óssea restituir os leucócitos, hemácias e plaquetas, ocasionando leucopenia, maior risco de sangramento e anemia (23). A intensidade destes efeitos tóxicos e o período de restauração hematológica dependem: do metabolismo de cada paciente; do tempo de exposição; da concentração plasmática da droga; do tecido atingido e da droga utilizada (23,24). Em função destas variações, a mielossupressão é classificada em graus, conforme quadro 7, de acordo com critérios do NCI- Instituto Nacional do Câncer, EUA (25).
Quadro 7. Graus de mielossupressão, de acordo com Common Terminology Criteria for
Events Toxicidade 0 1 2 3 4 Leucócitos (103/mm3) >ou = 4 3 a 3,9 2 a 2,9 1 a 1,9 < 1 Plaquetas (103/mm3) > 100 75 a 99 50 a 74,9 25 a 49,9 < 25 Hb (g/dL) > 11 9,5 a 10,9 8 a 9,4 6,5 a 7,9 < 6,5 Granulócitos (103/mm3) >ou = 2 1,5 a 1,9 1 a 1,4 0,5 a 0,9 < 0,5
Há outras manifestações tóxicas: correlacionadas à irritação do sistema nervoso central, que estimulam náuseas e vômitos; associadas à irritação de tecidos por contato durante a administração dos quimioterápicos; toxicidade específica, como a cistite hemorrágica relacionada ao uso de ciclofosfamida, íleo paralítico associado ao uso dos alcaloides da vinca, lesão do miocárdio associada ao uso da doxorrubicina (23, 24). A toxicidade gastrointestinal pode ser observada com os sinais secundários, como dor abdominal, vômitos e mucosite (27). Para acompanhar a mielossupressão apresentada pelo paciente durante a quimioterapia há a monitorização da imunidade, utilizando o conceito de nadir, que é o período em que houve a administração do quimioterápico e o menor valor hematológico, conforme quadro 8, isto porque, neste período o paciente estará mais suscetível às complicações, como infecções (16).
Quadro 8. Tempo de nadir e recuperação dos quimioterápicos
Quimioterápico Nadir Recuperação
Asparaginase Citarabina Daunoblastina Metotrexate Vincristina 14 dias 12 dias 10 a 14 dias 5 a 13 dias 10 dias 21 dias 15 a 25 dias 21 dias 14 a 28 dias 21 dias
Fonte: Conceitos gerais em quimioterapia antineoplásica (23)
Quadro 9. Efeitos tóxicos dos quimioterápicos após aplicação, de acordo Common
Terminology Criteria for Events
Precoces 0 – 3 dias Imediatos 7 – 21 dias Tardios meses Ultra tardios Meses – anos Náusea Vômitos Mal-estar Agitação Flebite Exantema Mielossupressão Mucosite Cistite hemorrágica Imunossupressão Miocardiopatia Hiperpigmentação Alopécia Pneumonia Imunossupressão Neurotoxicidade Nefrotoxicidade Infertilidade Carcinogênese Mutagênese Distúrbios de crescimento Fibrose/ cirrose hepática
1.4.2 Febre
A febre é considerada como temperatura oral ou timpânica a partir de uma medida superior a 38,3°C ou a duração da temperatura ≥ 38ºC por mais de uma hora (28). A temperatura retal tem maior sensibilidade, no entanto, como há risco de translocação bacteriana (29), a temperatura aferida é axilar, que tem parâmetros inferiores à temperatura oral, assim definiu-se febre como temperatura axilar >= 38ºC (30). A febre pode estar relacionada a etiologias infecciosas ou não, uso de hemoderivados, febre aguda após transfusão, fatores estimuladores de colônias de granulócitos, doença tumoral ativa ou medicamentos.
1.4.3 Neutropenia febril
A neutropenia febril é caracterizada pelo número baixo de granulócitos, com contagem inferior a 500/μL ou 1.000/μL, considerada grave, pois com o número baixo das células de defesa, aumenta o risco de infecção (28).
No tratamento da LLA, a neutropenia febril decorrente da quimioterapia é habitual, podendo ser potencialmente fatal (31). A maioria dos casos é secundária a processos infecciosos, sejam virais, fúngicos ou bacterianos, sendo esta a complicação mais frequente, embora em apenas 30 a 50% dos casos são identificados os microrganismos causadores da infecção de origem (3). A probabilidade do desenvolvimento da infecção vai depender da intensidade e duração da neutropenia. Menos de 30% dos pacientes com neutropenia inferior a uma semana, desenvolvem febre ou outra evidência de infecção, já pacientes com neutropenia mais prolongada adquirem infecção. A bacteremia ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes com contagem de neutrófilos inferior a 100 células/mm3(33).
No quadro 10, segue classificação de risco da neutropenia, definidos pelo Infectious Diseases Working Party da German Society of Hematology and Oncology (34) que sugerem reavaliações da classificação de risco após 12 a 24 horas, podendo ser conveniente ou não, durante a evolução do quadro de neutropenia febril (28), seguido pelo Protocolo GBTLI LLA-2009.
Quadro 10. Classificação de risco da neutropenia, de acordo com o Protocolo GBTLI
LLA – 2009
Grupo Definição
Baixo risco Duração de neutropenia <= 5 dias Risco intermediário Duração de neutropenia entre 6 e 9 dias Alto risco Duração de neutropenia >= 10 dias
Fonte: Infectious Diseases Working Party da German Society of Hematology and Oncology (34)
Em relação ao número de neutrófilos, a neutropenia pode ser: leve, quando o número de neutrófilos estiver entre 1500-1000 /mm³; moderada, entre 1000-500/mm³; grave se inferior a 500/ mm³ e muito grave quando o número de neutrófilos estiver inferior a 100 /mm³, sendo necessários cuidados intensivos para os dois últimos (33). No Protocolo GBTLI LLA 2009, a classificação da neutropenia seguiu os critérios do NCI, conforme quadro 11.
Quadro 11.Classificação dos graus de neutropenia, de acordo com o Common Terminology
Criteria for Events
Neutrófilos Graus
1 2 3 4 5
Contagem (em mm3)
< 1.500 < 1.500 – 1.000 < 1.000 - 500 < 500 Óbito
Fonte: Common Terminology Criteria for Events, NCI, 1999, versão 2.0 (26)
No CIB, para os pacientes com neutropenia febril (< 500 células/ mm3), o uso empírico de antibióticos são administrados conforme quadro 12.
Quadro 12. Uso de antibióticos e antifúngicos empíricos
Grupo de pacientes Antimicrobiano
Disfunção renal e baixo risco de infecção grave Cefalotina e Amicacina ou Ceftriaxona
Febre não controlada após 3 dias e reavaliado Cefepime ou carbapenêmico, podendo ser associado Ciprofloxacina, Amicacina ou Vancomicina Suspeitas de infecção por
Stenotrophomonas maltophilia
Sulfametoxazol/Trimetropim e Ciprofloxacina
Infecções por bactérias Gram positivas Vancomicina Neutropenia e febre persistente há mais de 5 dias Anfotericina B
1.4.4 Mucosite
A mucosite quimio induzida é um processo complexo que deriva da reação da mucosa oral aos efeitos citotóxicos diretos e indiretos da quimioterapia. As células da mucosa oral apresentam ciclo de vida curto, de 7 a 14 dias, e rápida proliferação em virtude da alta taxa de atividade mitótica, tornando-as susceptíveis à ação dos quimioterápicos e levando à diminuição da capacidade de renovação celular (35). Ocorre em 5 fases: iniciação, regulação/ativação, amplificação, ulceração e cicatrização (36, 37, 38, 39).
Clinicamente, a mucosa pode se apresentar hipotrófica ou eritematosa, descamativa, ulcerada e eventualmente, com sangramento. Nos casos em que há a presença de úlceras, estas podem apresentar-se isoladas ou confluentes, recobertas por pseudomembrana e presença de exsudato. A perda da integridade da barreira mucosa facilita o desenvolvimento de infecções locais e a translocação de microrganismos, levando a infecções sistêmicas. Os efeitos tóxicos do quimioterápico podem levar ao desenvolvimento de ulcerações, sobretudo na mucosa oral, podendo se expandir pelo esôfago e por todo trato gastrintestinal até região retal. A dor e ardor podem se exacerbar no decorrer da alimentação ou higienização oral, provocando prejuízo à qualidade de vida do paciente (40,41).
O tipo de neoplasia, idade do paciente, presença de vírus, contagem de neutrófilos, uso de medidas de higiene bucal e o esquema quimioterápico são considerados fatores importantes relacionados ao desenvolvimento e intensidade de mucosite oral em pacientes com câncer (42, 43, 44, 45, 46, 47). No Protocolo GBTLI LLA 2009, para os critérios de avaliação e classificação da mucosite oral foram utilizados os critérios do NCI, observados no quadro 13, versão 2.0.
Quadro 13. Classificação das lesões de mucosite oral, de acordo com o Common
Terminology Criteria for Events
GRAUS 0 1 2 3 4 Critérios Nenhuma alteração Eritema Reação pseudo membranosa focal Reação pseudo membranosa confluente Necrose ou ulceração profunda
1.4.5 Colite
As alterações gastrointestinais são observadas pelos sinais e sintomas secundários, como dor abdominal, vômitos e mucosite.
A origem e patogênese da colite neutropênica está relacionada com eventos como: neutropenia, com contagem inferior a 1000/mm3, destruição da mucosa intestinal com perda do equilíbrio anatômico e funcional, havendo entrada facilitada e propagação de microrganismos enterais, como resposta inflamatória sistêmica (48, 49).
Além da neutropenia, a mielossupressão tem fatores associados a: lesão da mucosa, ulceração e isquemia (50, 51). O uso dos quimioterápicos citotóxicos e o aparecimento da colite neutropênica, indicam que há um papel importante no desenvolvimento da doença, mediados por estes agentes (49).
Os sintomas da toxicidade gastrointestinal dos quimioterápicos como enjoo, êmese, mucosite, anorexia, diarreia e constipação intestinal, podem ser classificados como leve, moderado e severo. O enjoo e êmese são mais frequentes e ocorrem devido ao estímulo do centro emético, no sistema nervoso central e a proporção está relacionada com o potencial emético do quimioterápico, dosagem, via de administração, rapidez na aplicação e agregação de drogas (23, 24, 25).
A mucosa intestinal descama com a ação dos quimioterápicos e como não há reposição apropriada do epitélio, as alterações funcionais, irritação e processo inflamatório, ocasionam diarreia, que dependendo intensidade e combinação com outros efeitos tóxicos, acentuam o estado geral do paciente, permitindo outros agravos como desidratação, redução da captação calórica, redução de peso, astenia e maior probabilidade de infecções sistêmicas via translocação enteral (23, 24, 25).
A constipação intestinal está relacionada a vários fatores, como a ação de quimioterápicos com neurotoxicidade periférica, reduzindo a motilidade intestinal. Ocasiona inapetência, incômodo, dor e distensão abdominal (23, 24, 25). Outra complicação é a colite pseudomembranosa, causada por Clostridium difficile, relacionada com o uso de antibióticos por tempo prolongado e neutropenia (52, 53).
Entre os pacientes com câncer, os portadores de LLA são os que apresentam maior incidência de episódios de enterocolite, sendo a fase de indução a de maior ocorrência (15).
1.5 Uso de dispositivos invasivos 1.5.1 Cateter venoso central
O uso do cateter venoso central na oncologia promove conforto para o paciente, uma vez que os tratamentos são longos e com este recurso, todas as infusões são feitas por este dispositivo, evitando seguidas punções venosas (54).
Entretanto, quando não manipulados corretamente, tanto na inserção como na manutenção, podem ocorrer infecções relacionadas ao cateter, podendo ser agravadas com a imunossupressão. Outros fatores que predispõe a infecção de cateter: manipulação; pacientes com outro foco infeccioso; uso de hemoderivados; tipo e material de cateter; local de inserção; tipos de soluções infundidas (55).
A colocação e permanência do dispositivo podem ocasionar a colonização do cateter através do biofilme bacteriano, que adere e fixa-se de maneira irreversível. A infecção de corrente sanguínea ocorre por dois processos: colonização extraluminal, microrganismos da microbiota normal que permeiam a pele durante ou dias após a inserção; colonização intraluminal, translocação do microrganismo de infecções em outro sítio, infusão de soluções contaminadas e entrada do microrganismo durante manipulação do dispositivo (56).
1.5.2 Cateter vesical
Cateter vesical de demora é aquele que entra pelo orifício da uretra e permanece, exceto cateter duplo J, cistostomia, punção supra púbica e cateterização intermitente (45).
O cateter vesical agrega mais um fator predisponente ao paciente neutropênico, com potencial risco de infecção. Em condições normais, o trato urinário tem mecanismos de defesas para impossibilitar a colonização da bexiga, o que não ocorre com o uso do cateter, havendo sempre resíduo da urina e promovendo adesão de microrganismos, que chegam à bexiga por três mecanismos: durante a inserção do cateter; via intraluminal, por ruptura do dispositivo de drenagem; via exoluminal, quando há translocação enteral ou quando há colonização de microrganismos no períneo e entre o espaço do cateter e uretra (55). A infecção de trato urinário associada ao cateter vesical de demora se deve a dois fatores importantes: aderência e biofilme, tornando as bactérias mais resistentes à ação dos antibióticos, já que as bactérias agregadas no interior do biofilme estão em fase estacionária do ciclo, com isto, os antibióticos que agem na parede celular perdem a atividade, permitindo reincidência da infecção enquanto não houver troca do dispositivo (55). São consideradas infecções do trato urinário relacionada ao cateter vesical de demora, quando há qualquer
infecção sintomática de trato urinário em paciente portador de cateter vesical de demora há pelo menos 48 horas.
1.6 Infecções de corrente sanguínea
As infecções da corrente sanguínea são ocasionadas por diversas variáveis envolvidas, como internação hospitalar, uso prévio de antimicrobianos, doença de base, intensidade e tempo de neutropenia, uso de cateteres venosos centrais de longa permanência ou outros dispositivos invasivos. Os sítios mais comumente envolvidos são: infecções pulmonares, infecções de corrente sanguínea relacionada a cateteres, infecções de pele e partes moles (45).
As IPCS são divididas em laboratoriais e clínicas, classificadas em: (45, 56, 57).
1.6.1 Infecção Primária de Corrente Sanguínea Laboratorial (IPCSL)
É a ocorrência de hemocultura positiva, com uma ou mais amostras coletadas preferencialmente de sangue periférico, e o microrganismo não estar relacionado com infecção em outro sítio, com crescimento de patógenos ou pelo menos duas amostras com crescimento de microrganismos de microbiota de pele. São as infecções com consequências sistêmicas graves, bacteremia ou sepse, com alta morbidade e mortalidade.
1.6.2 Infecção Primária de Corrente Sanguínea Clínica (IPCSC)
São infecções em que não há microrganismo isolado e/ou não foram coletadas hemoculturas, mas paciente apresenta quadro clínico compatível com infecção, como febre, tremores, oligúria, hipotensão; não há outro foco infeccioso e paciente é tratado com terapia antimicrobiana para sepse.
1.6.3 Infecção de Corrente Sanguínea Secundária (ICSS)
É a ocorrência de hemocultura positiva, com uma ou mais amostras coletadas, com origem em algum outro sítio, como urinário ou cirúrgico, caso tenha havido translocação para a corrente sanguínea.
1.6.4 Infecção primária de Corrente Sanguínea, relacionada a cateter vascular (IPCRC)
São ICS em que o paciente estava com cateter central por um período maior que dois dias ou, na data da infecção ou que tenha sido removido no dia anterior; não há outro foco infeccioso secundário.
São consideradas IPCRC quando as hemoculturas colhidas no mesmo momento, cateter e periférica, tem crescimento do mesmo microrganismo (gênero e espécie)
e mesmo perfil de sensibilidade, com diferença de tempo de positividade da via do cateter maior que duas horas que a amostra periférica; quando a ponta do cateter é encaminhada para cultura e apresenta o mesmo microrganismo da amostra periférica, com crescimento >= a 15 Unidades Formadoras de Colônias pela técnica semi quantitativa de Maki ou quando houver IPCS e sinais flogísticos de infecção no sítio de inserção do cateter.
1.6.5 Infecção primária de Corrente Sanguínea associada a dano de barreira mucosa (IPCSBM)
Considerada a uma IPCSL, no entanto, é recomendável a vigilância destes hemocultivos separada (45). São consideradas IPCSBM:
▪ Paciente maior de 28 dias de idade, que preenche o critério para IPCS laboratorialmente confirmada com pelo menos 1 amostra de hemocultura com qualquer microrganismo intestinal (Bacteroides spp, Candida spp, Clostridium spp, Enterococcus spp, Fusobacterium spp, Peptostreptococcus spp, Prevotella spp, Veillonella spp, ou Enterobacteriaceae) ou Streptococcus do grupo viridans e nenhum outro que preencha o parâmetro:
Ser neutropênico, definido com pelo menos dois dias separados com valores de contagem absoluta de neutrófilos ou contagem de células brancas no sangue total menor que 500 células/mm3 dentro de um período de 7 dias que inclui a data da hemocultura positiva (Dia 1), e investigar 03 dias antes e três dias depois. ▪ Para crianças > 28 dias e < 1ano que preenchem o critério para IPCS laboratorialmente
confirmada com pelo menos 1 amostra de hemocultura com Streptococcus do grupo viridans e nenhum outro organismo.
Na suspeita de infecção, a coleta de hemocultura para bactérias e fungos deve ser realizada mais rápido possível. A sensibilidade para detecção de microrganismos depende: do método empregado, da intensidade da bacteremia, do volume de sangue enviado e do uso prévio de antimicrobianos.
Os microrganismos mais relacionados à ICS são as enterobactérias, que atingem corrente sanguínea pelo mecanismo de translocação e os Gram positivos, cujo aumento de incidência tem decorrido do progressivo uso de dispositivos invasivos, especialmente os cateteres de longa permanência e de antimicrobianos de amplo espectro (32).
Até o final da década de 1990, tanto as bactérias Gram negativas como as Gram positivas, dividiam a etiologia das ICS. No último Guideline da Infectious Diseases Society of America (IDSA), relata-se que os Gram positivos são responsáveis por 60-70% dos
episódios microbiologicamente documentados. Dentre eles, têm destaque especial Staphylococcus coagulase negativa, Enterococcus resistentes à Vancomicina e Corynebacterium spp. Outras bactérias, como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus do grupo viridans, podem causar infecções graves nestes pacientes. Quanto a estes últimos, diversos estudos têm mostrado aumento da sua incidência, principalmente em pacientes com mucosite grave e/ou com uso de quinolonas profilaticamente (58). Dentre os Gram negativos, destacam-se a Pseudomonas aeruginosa e as enterobactérias, especialmente Klebsiella spp e Escherichia coli, muitas das quais, dependendo da epidemiologia local, são produtoras de Beta Lactamase de Espectro Ampliado (ESBL). Estudos feitos no mesmo período em países orientais revelam a mesma tendência de aumento progressivo da incidência de bactérias Gram positivas (59, 60, 61).
No Brasil, um estudo realizado em neutropênicos febris portadores de leucemia revelaram como patógenos mais frequentes as bactérias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), Staphylococcus aureus e enterobactérias. Outros agentes etiológicos, como fungos e micobactérias, acometem com menor frequência e estão relacionados a episódios mais graves e prolongados de neutropenia (neutrófilos < 500/μL e neutropenia por mais de 10 dias), ao uso prévio e prolongado de antimicrobiano de amplo espectro ou profilaxia antifúngica e transplante de medula óssea ou células-tronco hematopoiéticas (53).
1.7 Infecções bacterianas 1.7.1 Staphylococcus
Os Staphylococcus são cocos Gram positivos, membros da família Micrococcaceae, que inclui gêneros não patogênicos encontrados no solo, água, pele e espécies patogênicas. A espécie patogênica mais estudada é o Staphylococcus aureus, que causa várias doenças humanas e animais, em todo o mundo (62) com risco de vida, considerado um oportunista e frequentemente está associado a infecções adquiridas na comunidade e no ambiente hospitalar. As infecções mais comuns envolvem a pele (celulite, impetigo) e feridas em sítios diversos (45).
Algumas infecções por Staphylococcus aureus são agudas e podem disseminar para diferentes tecidos e provocar focos metastáticos. Episódios mais graves, como bacteremia, pneumonia, osteomielite, endocardite, miocardite, pericardite e meningite, também podem ocorrer.
O Staphylococcus aureus é conhecido por produzir muitas toxinas diferentes de proteínas envolvidas na patogênese, sobrevive em condições adversas no hospedeiro e usa vários fatores de virulência para promover a doença. Um grupo de toxinas, as entero toxinas estafilocócicas promovem cepas resistentes a antibióticos (comunitária e hospitalar) e são um problema na área da saúde (63). Algumas linhagens da bactéria tornaram-se variavelmente resistente a muitos antibióticos, incluindo a Meticilina e Vancomicina, chamados MRSA e VRSA (64).
1.7.2 Streptococcus e Enterococcus
Os Streptococcus pertencem à família Streptococcaceae são caracterizados como cocos Gram positivos, produzem hemolisinas e os tipos de reação hemolítica em meio sólido, contendo 5% de sangue de carneiro, hemólise α, ß ou δ, têm sido utilizados na classificação das espécies (45).
Streptococcus pneumoniae: é um patógeno respiratório extracelular típico, encapsulado, que coloniza o trato respiratório superior, pode disseminar para vários locais do organismo causando doenças, que podem ser invasivas, como bacteremia, meningite, sepse e não invasivas, como pneumonia adquirida na comunidade, otite média aguda, sinusite aguda. Para a doença invasiva, há fatores de risco predisponentes, entre eles a imunossupressão por deficiências congênitas, leucemias, linfomas, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo, vírus da imunodeficiência humana – HIV e outras condições malignas; transplantes de órgãos sólidos ou medula óssea; tratamento com agentes alquilantes, antimetabólicos ou corticosteroides sistêmicos (65).
Streptococcus do grupo viridans: não é apenas uma espécie de bactéria, mas sim um grupo de estreptococos alfa hemolíticos sem especificidade sorológica. As espécies mais relacionadas com infecções humanas são: S. sanguis, S. mitis, S. milleri, S. salivarius, S. mutans e S. morbillorum. Compõem 30% a 60% da microbiota oral e encontram-se na superfície dentária, no palato duro, na faringe e na língua, colonizam as mucosas respiratórias e intestinais, são patógenos oportunistas e de baixa virulência. Procedimentos cirúrgicos, manipulação dentária, doença gengival, que rompem a integridade dessas mucosas, predispõem à bacteremia por esses patógenos. Estão relacionados à endocardite, com capacidade de aderir às válvulas cardíacas, responsável por mais de 40% dos casos (66). Estudo com 71 pacientes de LLA identificou a presença de Streptococcus do grupo viridans em 100 % dos pacientes, no 14º dia da terapia de Indução e 56º dia, na fase de Intensificação (67).
Enterococcus: são bactérias Gram positivas, pertencem à família Enterococcaceae. Existem mais de 30 espécies de Enterococcus spp, sendo o E. faecalis e o E. faecium as duas que normalmente promovem colonização e infecções em humanos. A emergência desses patógenos nas últimas duas décadas, entre muitos fatores, se deve em parte à sua resistência intrínseca aos antimicrobianos comumente utilizados, como: aminoglicosídeos, aztreonam, cefalosporinas, clindamicina, oxacilina (45).
Os Enterococcus fazem parte da microbiota humana endógena normal e mostram pouco potencial patogênico no hospedeiro normal, mas torna-se potencial patógeno com fatores de risco como a presença de comorbidades (neoplasias, doenças hematológicas, SIDA), em pacientes transplantados, utilização de quimioterapia, neutropenia. Os mecanismos de virulência estão relacionados com: Citolisina/hemolisina, que promovem a toxicidade; substância de agregação (proteína de superfície), que facilita troca de plasmídeos; adesão e invasão, proteína de superfície extracelular; resistência antimicrobiana natural e adquirida (68, 69).
1.7.3 Enterobactérias
As enterobactérias são bacilos Gram negativos, pertencem à Família das Enterobacteriaceae, são universalmente distribuídas no solo, plantas, na água e no trato gastrointestinal de humanos e dos animais. Podem ser isoladas de vários sítios infecciosos e são responsáveis por: abscessos, pneumonia, meningites, septicemias, infecções de feridas, trato urinário e trato gastrintestinal (45).
Alguns fatores de virulência que podem ser encontrados, como a endotoxina: responsável pelo início de muitas manifestações sistêmicas como a liberação de citocinas, leucocitose, trombocitopenia, febre, diminuição da circulação periférica, choque e morte; cápsula: os antígenos capsulares hidrofílicos repelem a superfície celular hidrofóbica dos fagócitos, diminuindo o papel protetor da cápsula; captação dos fatores de crescimento: são nutrientes importantes para o metabolismo bacteriano in vivo; resistência a agentes antimicrobianos: os microrganismos podem desenvolver resistência aos antimicrobianos rapidamente, pode ser codificada por plasmídeos transferíveis entre espécies, gêneros e famílias diferentes (70,71).
Entre os principais mecanismos de resistência das enterobactérias, estão a produção de beta-lactamase: tipo AmpC, que são enzimas que catalisam a hidrólise de amidos, amidinas, separando a base do substrato; Beta Lactamase de Espectro Estendido (ESBL), que hidrolisa o anel beta lactâmico dos antibióticos, exceto carbapenêmicos;
Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC): confere resistência a todos os beta lactâmicos, incluindo carbapenêmicos (72,73).
1.7.4 Bacilos Gram negativos não fermentadores da glicose
Bacilos Gram negativos não fermentadores (BGN-NF) são microrganismos aeróbios e incapazes de utilizar carboidratos como fonte de energia através da fermentação, degradando-os pela via oxidativa. Estão amplamente distribuídos no meio ambiente, podendo ser encontrados na água, solo, peixes congelados e leite cru. No ambiente hospitalar, são mais frequentemente isolados em: água de torneira, respiradores, cateter de sucção, antissépticos, soros (45).
As bactérias que compõem o grupo de BGN-NF são consideradas oportunistas e os principais gêneros são: Acinetobacter, complexo Burkholderia cepacia, Pseudomonas e Stenotrophomonas (45). Têm grande importância clínica em casos de infecções relacionadas à assistência à saúde, principalmente em: unidades de terapia intensiva, pacientes submetidos a procedimentos invasivos, unidades de queimados, em infecções do trato respiratório de pacientes com fibrose cística.
Algumas espécies são conhecidas pela sua resistência a todas as classes de antimicrobianos e pela facilidade com a qual podem adquirir novos mecanismos de resistência. Possuem alta resistência aos carbapenêmicos e os mecanismos de resistência descritos são: Metalo-betalactamases, perda de porina, bomba de efluxo e resistência intrínseca (70, 71).
1.8 Infecções fúngicas
Os fungos estão dispersos no meio ambiente: vegetais, ar atmosférico, solo e água. São estimados em 250 mil espécies, no entanto menos de 150 foram descritos como patógenos aos seres humanos (45).
Os fungos de interesse médico podem ser leveduriformes: têm como estrutura primária, células que se reproduzem por brotamento, único ou múltiplo, em geral, de forma arredondada; filamentosos: possuem como elemento constituinte básico a hifa, que pode ser septada ou não, a partir da hifa formam-se esporos, para propagação das espécies ou dimórficos: sob influência do teor de CO2 e condições nutricionais, apresentam as duas características, leveduriformes e filamentosos (74).
Fungos que eram considerados como contaminantes e de pouca importância clínica, com o uso de antibióticos de largo espectro, o tratamento de pacientes
