Neuroendokrinologija
reprodukcije
Neuroendokrinologija se bavi specifičnom grupom neurona koja se nalazi u hipotalamusu. Produkti lučenja ovih neurona krvotokom se prenose u udaljena tkiva i utiču na njihovu funkciju, što je osnovna odlika endokrine ćelije, a sa neuronima centralnog nervnog sistema komuniciraju putem nervnih nastavaka odnosno putem električnih impulsa što je osnovna odlika nervne ćelije.
Prema tome ovo su neuroni sa dvojnom, odnosno neuroendokrinom funkcijom i praktično vrlo su važni jer povezuju nervni i endokrini sistem u kontroli osnovnih životnih funkcija, kao što su rastenje, razvoj, ponašanje, reprodukcija, kontrola metabolizma i kontrola komunikacije jedinke.
Hormoni neuroendokrinih ćelija izlučuju se u portalnu cirkulaciju i utiču na funkciju prednjeg režnja hipofize, samim tim i na funkciju ostalih perifernih endokrinih žlezda.
Neuron koji izlučuje oslobađajući hormon za gonadotropine ili gonadotropni rilizing hormon ili GnRH, je neuroendokrina ćelija i praktično je važan jer je centar integrativne kontrole funkcije jajnika.
Promene iz spoljašnje srednine i promene iz unutrašnje srednine prenose se do GnRH neurona i utiču na izlučivanje gonadotropin rilizing hormona i samim tim na funkciju gonadne osovine.
Kakav je odnos CNS i gonadne osovine? Eksperimentalno kada je odvojen mediobazalni hipotalamus od ostalih delova CNS-a, viđeno je da se menstrualni ciklus potpuno ne ometano nastavlja. Prema tome, CNS nije neophodan da bi se menstrualni ciklus odvijao, ali ono što se zaista dešava u fiziološkim uslovima jeste, da mnogi neuronski impulsi dolaze do GnRH neurona i utiču na njegovu funkciju.
Koji su vezni putevi? Najbolje proučeni dovodni uzlazni putevi idu iz moždanog stabla i obrazuju ih aksoni serotoninskih i noradrinergičnih neurona. Najgušća projekcija što se tiče dovodnih silaznih puteva, ide iz limbičkog sistema i pošto znamo da je limbički sistem odgovoran za formiranje naših emocija i za ispoljavanje naših emocija, ovo je u stvari anatomska baza za dobro poznati podatak da su psihogeni među najjačim stimulusima koji utiču na funkciju endokrinog sistema uopšte, a posebno na funkciju gonadne osovine. Takođe postoje neuroni koji iz neposredne blizine utiču na funkciju GnRH neurona. Ti neuroni imaju kratke neuronske nastavke i praktično deluju iz neposredne okoline i nalaze se u mediobazalnom hipotalamusu. U takav neuronski sistem spadaju GABA neuroni.
U svim tim nervnim putevima izlučuju se određeni neurotransmiteri. Postoje oprečni podaci u literaturi o dejstvu tih neurotransmitera. Neka saglasnost je danas postignuta da recimo, serotonin, GABA, opioidni peptidi VIP (vazoaktivni intestinalni polipeptid), kortikotropni oslobađajući hormon i prolaktin, smanjuju izlučivanje rilizing hormona, da noradrenalin i neuropeptid Y, povećavaju, a da dopamin se smatra da i povećava i smanjuje oslobađanje GnRH. U stvari, ako se dopamin daje in vitro, znači ako deluje direktno na GnRH neuron on će povećati oslobađanje, međutim, ako ga date in vivo, onda će smanjiti.
Objašnjenje je sledeće, da kada se da dopamin in vivo, aktiviraju se okolni neuroni i da onda ti lokalni neuroni imaju mnogo jače dejstvo na GnRH neuron, nego sam dopamin koji je primarno dat i koji je primarno delovao.
Većina neurotransmitera deluje na neuron koji luči oslobađajući hormon za gonadotropine posredstvom svojih receptora. Na GnRH neuronu postoje receptori sledećeg tipa: b 1 adrinergički, dopaminski D - 1, receptori za prolaktin, receptori za GABA - u i b tipa, za glutamat i za fibroblastni faktor rasta. Estrogeni i opioidi nemaju svojih receptora na GnRH neuronu.
‘ Putem krvotoka, periferne endokrine žlezde deluju na izlučivanje GnRH. Od toga su najvažniji uticaji iz gonadne osovine (hipotalamus - hipofiza - ovarijumi), koja je složenija od drugih sistema hipofiza - ciljna žlezda, zbog toga što ima više tropnih hormona i ima više hormona ciljne žlezde. Ima više tropnih hormona (FSH, LH i prolaktin) i više hormona ciljne žlezde, (estradiol, progesteron i inhibin, koji je nesteroidni hormon jajnika). Unutar gonadne osovine ima više tipova povratnih dejstava, povratnih sprega.
Deluju ultrakratka, kratka i duga povratna sprega.
Ultrakratkom - povratnom spregom GnRH iz krvotoka deluje na sopstveno oslobađanje, ali nije potvrđeno da ovakav tip dejstva postoji i kod primata.
Kratka povratna sprega. - Gonadotropini FSH i LH retrogradnim tokom krvi dospevaju do GnRH neurona i mogu smanjiti oslobađanje rilizing hormona.
Najvažniji je uticaj
Dugih povratnih sprega: negativne i pozitivne
- Negativna povratna sprega. - Ako se ukloni jajnik, unutar dva dana će doći do porasta gonadotropina i taj porast će se nastaviti tokom naredne 3 - 4 nedelje posle čega prestaje. Ovo ima kliničku primenu. Kad se uključi estrogen -progesteronska terapija aktivira se negativna povratna sprega. Potrebno je mesec dana, po prekidanju terapije da hormoni dođu na sopstvene tipične vrednosti. Hormonska dozaža može da se radi ili pre uvođenja terapije, što je najbolje, ili ako je već uvedena terapija, mora se sačekati mesec dana po završetku terapije da hormoni dođu na svoje vrednosti.
- Pozitivna povratna sprega. - Estradiol može i smanjiti i povećati oslobađanje gonadotropina. Da bi delovala pozitivna povratna sprega, neophodno je da prethodno deluje negativna povratna sprega.
Oslobađanje rilizing hormona dešava se u intervalima, epizodično i praktično oslobađanje rilizing hormona u vidu pulseva određene frekvence i određene amplitude je jedan od ključnih fenomena u regulisanju reprodukcije. Pulsevi oslobađanja rilizing hormona se kod primata ponavljaju na 60 - 120 minuta. Znači, gonadotropna ćelija zahteva signal tačno određenih osobina. Ako frekvenca pulseva padne na ispod 3 sata imaće se veće oslobađanje FSH, a manje oslobađanje LH. Ako je ta frekvenca češća, kada je jedan puls u vremenu manjem od 20 minuta, pašće vrednost oba gonadotropina.
Rilizing hormon stimuliše sintezu sopstvenih receptora na gonadotropnoj ćeliji. Ukoliko nema rilizing hormona u nekom periodu, neće biti ni receptora na gonadotropnoj ćeliji, tako da ako se ćelija izlaže rilizing
hormonima, ona neće odgovoriti, već je treba izlagati nekoliko dana da bi se sintetisali receptori i da bi ćelija postala responzivna.
Sa rođenjem, gonadna osovina je potpuno sposobna za funkciju. Međutim neposredno po rođenju snažni inhibicijski mehanizmi onemogućavaju funkciju odnosno, potpuno blokiraju funkciju gondne osovine do puberteta. Za sada se ne zna odakle je ta inhibicija, odnosno koji su neurotransmiteri odgovorni. Inhibicija ide iz zadnjeg hipotalamusa, jer će tumori zadnjeg hipotalamusa i lezije zadnjeg hipotalamusa prouzrokovati prevremeni pubertet. Potrebna je težina od 48 kg. da bi se javila menarha.
Prvi
endokrinološki događaj u početku puberteta je lučenje rilizing hormona i to se dešava i počinje u toku noći. U drugoj fazi puberteta je pojava pulseva manje frekvence i niže amplitude i u dnevnom periodu, da bi se u trećoj fazi javljali u toku celog 24 - h perioda, pulsevi ravnomerni, ujednačena frekvencija i amplituda i u toj fazi se javlja i menarha.
Regulacija menstrualnog ciklusa
Estradiol stimuliše sintezu gonadotropina, ali sprečava njihovo oslobađanje. U toku folikularne faze, dejstvom rilizing hormona i estradiola povećava se sinteza gonadotropina, ali dejstvom inhibina i estradiola sprečava se oslobađanje sintetisanih gonadotorpina. Prema tome u folikularnoj fazi gonadotropini se nagomilavaju u ćeliji. U momentu kada koncentracija estradiola dostigne visoke vrednosti i ostaje u tako visokim vrednostima tokom perioda 2 - 3 dana, količina sintetisanih gonadotropina dostitiže maksimum, ne može se više deponovati u gonadotrpnoj ćeliji i dolazi do akutnog oslobađanja sve količine sintetisanih gonadotorpina u vidu preovulacijskog pika. Negativna povratna sprega omogućava nagomilavanje gonadotorpina koji će se kasnije osloboditi u preovulacijskom piku.
Poremećaj gonadne osovine koji nastaju zbog poremećenog lućenja rilizing hormona Amenoreje se mogu svrstati u 5 grupa.
hipotalamo - hipofizne insuficijencije
hipotalamo - hipofizne disfunkcije
hiperprolaktinemija
insuficijencija jajnika
poremećaji genitalnog trakta
Disfunkcijske hipotalamičke amenoreje. - Mogu nastati zbog stresa, napornih treninga, posle uzimanja medikamenata, zbog promene težine (gubitka), hiperprolaktinemije i sindroma policističnih jajnika i drugih endokrinih poremećaja, i iz idiopatskih razloga.
U stresu blokiraju se adaptacioni mehanizmi. U kom pravcu će krenuti patofiziološki mehanizmi zavisi od individualne vulnerabilnosti. Na primer, ako je preosetljiv autonomni nervni sistem koji kontroliše krvne sudove male karlice, onda će zbog stresa doći do hiperemije u maloj karlici, do kongestije, do nekroze endometrijuma i do krvarenja.
Ako je osetljiva gonadna osovina, izostaće menstruacija u vreme očekivanog perioda, i ta amenoreja može trajati mesecima pošto je kriza prošla, jer su reakcije endokrinog sistema spore i dugotrajne. Ako su vrednosti hormona normalne, ako je vrednost prolaktina normalna, onda ima mesta da se sačeka da se ciklus spontano uspostavi. Što se tiče fizičkog napora , poznato je da atletičarke kasno ulaze u pubertet, da se periodi amenoreje podudaraju sa periodima napornih treninga, i da je povećanje koncentracije opioida odgovorno za amenoreju. Ako amenoreja traje manje od 6 meseci ne mora se uključivati terapija, međutim ako su duži nego 6 meseci godišnje, treba uključiti estrogen-progesteronsku terapiju, jer je osteoporoza zapažena kod atletičarki npr.
Amenoreja posle medikamenta. Neurotransmiteri imaju nespecifično delovanje. Jedan neurotransmiter se može nalaziti u više delova mozga. Neki lekovi menjaju koncentraciju neurotransmitera u svim delovima mozga gde se on nalazi i zato potiču neželjena dejstva tih medikamenta. Većina medikamenata menja koncentraciju prolaktina - npr. Obedial se koristio u dijetama i on deluje direktno na centar za glad jer povećava koncentraciju serotonina i može da da depresiju i amenoreju.
Posle upotrebe “kontraceptiva” može da dođe do hipotalamičke disfunkcije. Smatra se da bi ciklus posle tableta trebalo da se uspostavi za 6 meseci. Ako se ne uspostavi u tom intervalu, treba videti da se nije razvila insuficijencija jajnika u međuvremenu, znači odrediti FSH i treba proveriti da nije došlo do hiperprolaktinemije.
Estradiol iz kontraceptiva menja i povećava izlučivanje prolaktina, a može izazvati pojavu mikroprolaktinoma koji je ranije bio latentan i nije dao kliničke znake. Idealno bi bilo dati kontraceptive ženama koje imaju stabilan ciklus i odrediti dozu prolaktina pre uključivanja kontracepcije. Hipotalamičke disfunkcije i uopšte poremećaji ciklusa se ne leče oralnim kontraceptivima pre nego što se zna šta se leči, odnosno pre nego što se uradi hormonski status, jer će se neke hioptalamičke disfunkcije same restituisati bez terapije i davanjem estrogen-progesteron terapije može se odložiti spontano uspostavljanje koordinacije između žlezda do koje bi ranije došlo bez primene te terapije.
Promena težine. Ako je do 25% gubitak od idealne telesne težine, neće se bitno poremetiti koncentracija gonadotropina. Anorexia nervosa je psihijatrijski poremećaj uz hipotermiju, hipotenziju, bradikardiju. Pacijent ima izmenjen odnos prema sopstvenom izgledu. Amenoreja se može javiti pre, za vreme, i posle redukcione dijete. U većini slučajeva se javlja kada pacijentkinja odluči da krene sa redukcionom dijetom. Tako se smatra da isti neurotransmiterski poremećaj uslovljava odnos prema telesnom izgledu i pojavu amenoreje.
Hiperprolaktinemija - je najčešće uzrok amenoreje i to sama hiperprolaktinemija izaziva disfunkciju i onda kada je mikroadenom veoma mali, kada ne može da ošteti gonadotropnu rezervu, kada praktično ne postoji nikakvo dejstvo na hipofizu, sama hiperprolaktinemija smanjuje frekvencu pulseva rilizing hormona i dovodi do amenoreje.
U sindromu policističnih jajanika - postoji hipotalamička disfunkcija, ali se ne zna šta je primarno. Danas se misli da je primarni poremećaj u jajniku.
Idiopatske amenoreje - kod kojih nema ni jednog od gore navedenih razloga.
Mehanizam disfunkcijskih amenoreja pojednostavljeno bi izgledao, da promena iz okoline ili iz unutrašnjosti organizma se prenosi do centralnog nervnog sistema, menja električni potencijal u neuronima, menja, znači izlučivanje određenih neurotransmitera, menja frekvencu pulseva rilizing hormona, što isto tako može uraditi i neka supstanca iz krvotoka.
Tipično je da kod disfunkcijskih hipotalamičkih amenoreja ne postoji značajan pad gonadotropina. Postoji relativno normalna endokrinološka slika. Normalni gonadotropini, relativno normalan estradiol i jedino što izostaje je pozitivna povratna sprega , odnosno uspostavljanje fine koordinacije između žlezda koja je potrebna za ritmičnost. Za razliku od njih, kod amenoreja “organskog” porekla, dolazi do hipogonadotropnog hipogonadizma, tu postoji pad vrednosti gonadotropina i pad vrednosti estradiola i kod takvih pacijenata treba insistirati na radiološkoj dijagnostici - CT, MRI, da se vidi šta je uzrok - tumor, zapaljenja itd.
Postoji i stanje koje se naziva idiopatski nedostatak rilizing hormona , koje je urođeno, retko se javlja i ide udruženo sa anosmijom (Kalmanov sindrom) zato što neuron koji luči gonadotropina rilizing hormon se primarno nalazi u blizini olfaktivnih bulbusa. U toku embionalnog života migrira duž olfaktivnih traktusa do mediobazalnog hipotalamusa. Pošto ovde kongenitalno nedostaju olfaktivni bulbusi i traktusi nema migracije neurona niti lućenja rilizing hormona.
Analozi i antagonisti
Izmenom na poziciji 3, 4 i 7 u dekapeptidu (GnRH) su sintetisani analozi koji se dugotrajno vezuju zasintetisani analozi receptor na gonadotropnoj ćeliji. Viđeno je da 5 - 6 dana stimulišu oslobađanje gonadotropina, ali posle toga je došlo do blokiranja gonadne osovine. Pale su vrednosti gonadotropina, pao je estradiol, što pokazuje da samo stimulus određenih osobina stimuliše oslobađanje gonadotropina. Ako se rilizing hormon daje pulsno, onda se stimuliše gonadotropna ćelija. Ako se rilizing hormon trajno vezao za receptore na gonadotropnoj ćeliji, rezultat je blokiranje gonadne osovine.
Analozi se primenjuju u onim stanjima gde je potrebno blokirati gonadnu osovinu, a to su stanja stimulacije ovulacije kad se želi imati kontrola nad endogenim LH, odnosno kada se želi da se on blokira, zatim kod endometrioze, fibromioma, karcinoma dojke.
Logičnije bi bilo koristiti antagoniste za blokadu gonadne osovine, ali je za njihovu sintezu je potrebna sinteza oko 2.000 jedinjenja što je skuplje, tako da se koriste kada je potrebna kratkotrajna primena, za stimulaciju ovulacije kod postupaka van telesne oplodnje, ICSI, ili sindroma policističnih jajnika.
Komercijalni preparati analoga su Suprefakt, Dekapeptil depo, Zoladex koji ide kao implantat ili kao depo.
Neuroendokrina kontrola prolaktina
Što se tiče neuroendokrine kontrole prolaktina, on je hormon koji se nalazi pod neuroendokrinom kontrolom, što znači da faktori spoljnje i unutrašnje sredine bitno utiču na njegovo izlučivanje.
Najjači stimulus je dojenje. Psihički stres i endokrina oboljenja takođe utiču na lučenje prolaktina. Prolaktin je jedini hormon hipofize koji se nalazi pod inhibicijskom kontrolom hipotalamusa. Svi ostali hormoni hipofize se nalaze pod stimulacijom hipotalamusa. Praktično sva inhibicijska dejstva hipotalamusa na prolaktin mogu se objasniti samo dejstvom dopamina. On je glavni inhibicijski faktor lučenja prolaktina. Dopaminski neuroni se nalaze u tuberoinfundibularnom dopaminskom sistemu u hipotalamusu i luče u portnu cirkulaciju hipofize i vezuju za receptore na prolaktinskoj ćeliji. U toku dojenja se povećava koncentracija serotonina koji stimuliše lučenje prolaktina. Opioidi se povećavaju u fizičkom naporu i smanjuju frekvenciju rilizing hormona i povećavaju lučenje prolaktina. U stresu se povećano izlučuju ADH supstanca fi i opioidi i oni pojačavaju lučenje prolaktina. Sama prolaktinska ćelija ima receptore za TRH. Mada se misli da TRH nije fiziološki regulator oslobađanja prolaktina.
Kod hipotireoze gde se povećava lučenje TRH, on može stimulisati svoje receptore na prolaktinskoj ćeliji i dovesti do hiperprolaktinemije. Znači ako postoji hiperprolaktinemija, treba isključiti primarnu hipotireozu. U bubrežnoj insuficijenciji povećan je angiotenzin II i on stimuliše prolaktinsku ćeliju.
Estrogeni stimulišu oslobađanje prolaktina. Oni deluju i na dopamin i direktno na prolaktinsku ćeliju i dugotrajna su dejstva na nju. Kada je estrogen visok kao kod sindroma policističnih jajnika, postoji hiperprolaktinemija. Pojedini lekovi blokiraju receptor za dopamin na prolaktinskoj ćeliji i tu spadaju neuroleptici, metoklopramid i sulpirid. Neki lekovi smanjuju centralnu koncentraciju dopamina - Methyl-dopa, Reserpin, Cimetidin i opioidi.
Prolaktin se izlučuje u vidu pulseva, koji se pojavljuju na 2,5 sati i velika je amplituda, a sekrecija varira tako da nije dovoljno dijagnostički uzeti jednu vrednost prolaktina, treba uzeti najmanje 3 vrednosti u vidu dnevnog profila sa rastojanjem 2-3 sata.
Ergot - alakloidi su agonisti dopamina. Kontrolišu izlučivanje prolaktina, smanjuju ga i isto tako kontrolišu veličinu tumora. Kod makroprolaktinoma (tumori veći od 1 cm), dolazi do smanjenja zapremine tumora za nekih 80% a, 90% žena dobro odgovaraju na terapiju ergot - alkaloidima.
Kao što nervni sistem utiče na endokrini sistem, dešava se i obratno. Progesteron se vezuje za svoje receptore u moždanoj kori i da zbog njegovog depresivnog dejstva, nastaje pospanost trudnica, usporenost i dobro raspoloženje. Tako prolaktin vezujući se za CNS prouzrokuje razražljivost i plačljivost koja se vidi kod tek porođenih žena. Oksitocin briše pamćenje tako da se žene ne sećaju u tolikoj meri koliko ih je boleo porođaj.
Pitanje: inhibin
Inhibin deluje negativnom povratnom spregom, selektivno na FSH isključivo u hipofizi i nesteroidni je hormon. Izolovan je iz jajnika krvi i hipofize. Postoje receptori na hipofizi za inhibin. Može se meriti inhibin kod stimulacije ovulacije. Koncentracija inhibina zavisi od broja i razvoja folikula u jajniku. Kako raste folikul raste i koncentracija inhibina. Kada se preperimenopauzalno smanjuje broj folikula, smanjuje se koncentracija inhibina (koncentracija inhibina je srazmerna broju folikula) i javlja se porast FSH. Kada se radi procena rezerve jajnika kod steriliteta kada se želi stimulisati ovulacija, npr. nekog 3. dana kada je minimalna koncentracija estradiola, odredi se koncentracija FSH i ona pokazuje kakva je rezerva jajnika - procenu preostalog broja folikula.
Estradiol deluje i na hipofizu i na hipotalamus. Inhibin deluje samo na hipofizu. Progesteron pretežno na hipotalamus. Estradiol povećava frekvencu pulseva rilizing hormona preovulatorno, što nije presudno za ovulaciju, jer je bitnije dejstvo na hipofizu. Progesteron deluje uglavnom pozitivnom i negativnom spregom na hipotalamus. Smanjuje pulseve LH i rilizing hormona dejstvom na hipotalamus. Merenjem pulsnosti LH određuje se i pulsnost rilizing hormona.
Polni centar, rilizing faktori, neurohumoralna kontrola
, FSH, LH i gonadotropni hormonŠto se tiče prolaktina on spada u grupu polipeptida. Što se tiče hemijske strukture onih glavnih tropnih hormona, oni se sastoje iz 2 subjedinice - alfa i beta. Alfa subjedinica je identična kod svih tropnih hormona. Fiziološka aktivnost ovih hormona zavisi od beta subjedinice. U pogledu hemijske strukture postoji niz aminokiselina koje su vezane, a na kojima su isto tako vezane ugljenohidratne komponente. Te ugljenohidratne komponente su bitne za vezivanje ovih hormona za receptore. Što se tiče mesta stvaranja ovih tropnih hormona, stvaraju se u prednjem režnju hipofize i za FSH i LH zadužene su bazofilne ćelije koje su locirane u distalnim delovima prednjeg režnja hipofize. To su male i srednje veličine bazofilne ćelije.
Prolaktin stvaraju acidofilne ćelije, koje su locirane u posterolateralnom delu prednjeg režnja hipofize. Prolaktin je veoma sličan hormonu rasta te je ranije bio često mešan sa njim. Prolaktin je polipeptidni hormon sastoji se od 198 aminokiselina. U najvećoj meri je zastupljen tvz. little prolaktin, prolaktin malih molekula čija je molekulska težina 22.000. Postoje i krupniji molekuli tvz. big prolaktin čija je molekulska težina 50.000 i big-big prolaktin čija je molekulska težina 100.000. Biološki najaktivniji je little prolaktin.
Molekulska težina LH je 28.000, FSH 33.000, a a subjedinice 14.000.
Što se tiče stvaranja ovih gonadotropnih hormona, ribozomi vrše sintezu. Posle završene sinteze, peptidi se glikozilišu. Misli se da unutrašnju manozu dobiju u cisternama rapavog endoplazmatskog retikuluma, odmah posle završene sinteze polipeptida. Terminalni šećeri (galaktoza, fruktoza, sijalinska kiselina) dodaju se u Goldži zoni, mada ima podataka da se mogu dodati i u endoplazmatskom retikulumu.
Izlučivanje ovih hormona regulisano je postojanjem oslobađajućeg faktora i inhibirajućeg faktora. Oslobađajući su rilizing hormoni. Postoje i inhibitorni hormoni, kao somatostatin.
GnRH - je dekapeptid, sastoji se od 10 aminokiselina. Njegovo stvaranje se vrši u hipotalamusu i to u predelu ventromedijalnog jedra hipotalamusa. Najveća koncentracija ovoga hormona nalazi se u aksonima u eminenciji medijani u neposrednom kontaktu sa portalnim sistemom hipofize. Izlučivanje ovog gonadotropnog rilizing hormona je pulzatilno. Izlučivanje GnRH je regulisano mehanizmima povratne sprege.
Dugi sistem povratne sprege - predstavlja relaciju između ovarijuma, hipofize i hipotalamusa. Pad koncentracije steroidnih hormona izaziva povećano lučenje gonadotropina, dok povećana koncentracija izaziva suprotan efekat.
Kratki sistem povratne sprege - predstavlja relaciju između hipofize i hipotalamusa, povećanje koncentracije jednih dovodi do smanjenja koncentracije drugih hormona.
Ultrakratki sistem povratne sprege - koji se odnosi na sam hipotalamus.
Preko eminencije medijane i portalnog hipofiznog krvotoka GnRH dolazi do ćelija hipofize i vezuje se za odgovarajuće receptore. Dolazi do povećane koncentracije kalcijuma u ćeliji i izbacivanja granula ovih hormona u cirkulaciju. Što se tiče regulacije sekrecije FSH hormona, ona je regulisana negativnim feedback mehanizmom estrogenih hormona, znači povećana koncentracija estradiola smanjuje lučenje FSH.
Što se tiče LH hormona, njegovo je izlučivanje regulisano kako negativnim tako i pozitivnim sistemom. Za izlučivanje LH postoje dva centra. Jedan je u predelu ventromedijalnog jedra hipotalamusa. To je takozvani “tonični centar”. Za izlučivanje LH hormona postoji i “ ciklični centar ”, koji se nalazi u prednjem delu hipotalamusa, u predelu n. preopticus-a i n. suprachiasmaticus-a. U normalnim situacijama, nivo LH je regulisan iz toničkog centra. Međutim, kako dolazi do razvoja De Grafovog folikula i povećanja nivoa estrogena, taj estrogen počinje da deluje na prednji deo hipotalamusa, na ciklični centrar. Kao posledica delovanja estrogena na ciklični centrar, dolazi do povećanog izlučivanja LH hormona i do njegovog skoka sredinom ciklusa. Znači u početku folikularne faze kada postoje folikuli koji tek počinju da se razvijaju i vrednosti FSH koje su povišene. Kako raste folikul, u tom folikulu se stvara estrogen u većoj količini. On deluje na FSH hormon negativnom sistemom povratne sprege i kako raste estrogen, smanjuje se FSH, a delujući na ciklični centar, estrogen produkuje skok LH hormona sredinom ciklusa. Do ovulacije (rupture folikula) dolazi 34 - 36 sati po skoku LH. To se koristi kada se radi stimulacija ovulacije. Po datom Pregnyl-u aspiracija oocita se vrši posle 34 - 36 sati.
Corpus luteum stvara progesteron koji pokazuje isključivo negativni uticaj na vrednosti FSH i LH hormona. Ako nije došlo do oplodnje, corpus luteum regredira, smanjuje se nivo progesterona i zbog gubitka njegovo inhibitornog uticaja, povećavaju se vrednosti FSH i LH hormona.
Gonadotropni hormoni se metabolišu u jetri i bubrezima izlučuju se urinom, te je njihove vrednosti tokom ciklusa moguće meriti iz urina. Dozaža ovih hormona se radi iz krvi primenom radioimunološke metode, kao i imune metode.
Fiziologija ovarijuma (razvoj folikula, luteinizacija, ovulacija, luteoliza)
Funkcija ovarijuma je dvostruka. Reproduktivna i endokrina. I jedna i druga vezane su za proces folikulogeneze. Što se tiče ovulacije, tj. oslobađanja, za fertilizaciju sposobne, tvz. zrele jajne ćelije, je završna faza folikulogeneze rasta i razvoja folikula, kao i maturacije oocita.
Razvoj folikula (folikulogeneza)
Folikul je funkcionalna jedinica ovarijuma. Stvaranje kod nekih vrsta, uključujući i čoveka, započinje za vreme embrionalnog života. U ranoj fazi razvoja ovarijuma, jedra jajnih ćelija nalaze se zajedno u takozvanim gomilama, bez jasne ćelijske membrane koja ih odvaja.
Oocite se nalaze u istoj fazi prve mejotičke deobe - profazi. Transformacijom gomilica oocita u odvojene oocite, od kojih je svaka okružena ćelijama granuloze, zatim formiranjem bazalne membrane, započinje proces koji se naziva folikulogeneza. Glavni izvor ćelija granuloze je rete ovarii, sa promenljivim učešćem pokrovnog epitela. Uklanjanje rete ovarii pre početak folikulogeneze sprečava formiranje folikula, dok uklanjanje površinskog epitela nema uticaja na proces formiranja folikula. Proces folikulogeneze počinje u unutrašnjem delu korteksa ovarijuma i širi se ka njegovoj površini. Rezultirajući stvaranjem primordijalnih ili primarnih folikula, koji čine jedan skup iz koga će se regrutovati folikuli u svom rastu i razvoju, tokom fetalnog, prepubertetskog, pubertetskog i reproduktivnog života žene. Oocite koje nisu okružene ćelijama granuloze, obično degenerišu. Što se tiče klasifikacije folikula, postoje dve klasifikacije. Jedna, koja ih deli u 4 grupe, i druga (u odnosu na veličinu), deli ih u 10 klasa.
Prva klasifikacija:
primordijalni ili primarni
sekundarni ili preantralni
antralni folikul
veliki antralni folikul
Veličina folikula se kreće od 0,05 - 20 mm u prečniku najčešće. Da bi se primarni folikul povećao sa 0,05 mm do 4 mm, tokom procesa folikulogeneze, antralnom folikulu potrebno je približno 3 meseca. Od 4 mm u prečniku do 20 mm još dve nedelje, odnosno, da odabrani folikul naraste od 4 mm do 25 mm, da bi bio pripremljen, zreo za ovulaciju. Ovo je bitno za folikulometriju. Naime, prateći folikul za konkretan ciklus, mogu se videti folikuli i za neki naredni ciklus. Tako da nije iznenađujuće ako se u lutealnoj fazi vidi folikul, jer je on regrutovan za sledeći ciklus.
- Primordijalni ili primarni folikul - sastoji se od male oocite nekoliko pljosnatih ćelija granuloze i bazalne membrane. Oni su smešteni u spoljašnjem delu korteksa i predstavljaju pool iz kojih će se regrutovati folikuli. - Sekundarni (preantralni) folikul - ulazi u fazu rasta i razvoja. Njegova oocita počinje da raste, a ćelije granuloze se povećavaju i umnožavaju formirajući dva ili 3 sloja oko oocite. Tada se formira zona pelucida ćelije, a ćelije strome ovarijuma organizuju se u slojeve teke.
- Antralni folikul - sadrži potpuno razvijenu oocitu, nekoliko slojeva ćelije granuloze, antrum ispunjen tečnošću, spolja ima bazalnu membranu i dobro diferentovane slojeve teke.
- Veliki antralni folikul (Grafov folikul) - dostiže maksimalni promer u preovulatornom periodu i sposoban je da odgovori na preovulatorni skok gonadotropina.
Druga klasifikacija:
mali, ne rastući folikul, promera 0,03 - 0,06 mm i preantralni folikul promera 0,06 - 0,2. mali antralni folikul promera 0,2 - 0,4 mm
0,4 - 0,9 mm 0,09 - 2 mm
veliki antralni folikul promera 2 - 5 mm 5 - 10 mm
10 - 16 mm
preovulatorni folikul 16 - 20 mm preovulatorni folikul 16 - 20 mm preovulatorni folikul 16 - 20 mm
Folikularni razvoj u pojedinim periodima života
Fetalni period - Folikularni razvoj počinje tokom fetalnog života. Prvi mali folikuli pojavljuju se tokom 4. meseca trudnoće, a oko 6. meseca trudnoće mnogi preantralni folikuli smešteni su u unutrašnjem delu korteksa jajnika.
Antralni folikuli se često razvijaju tokom poslednja 2 meseca fetalnog života. Ovarijumi novorođenčeta sadrže veliki broj antralnih folikula. Međutim, ovi folikuli pokazuju znake degeneracije ili atrezije i iregularnog rasta. Tokom kasnog graviditeta fetalni ovarijumi sintetišu testosteron, inhibin i gonadalni glikoprotein, sa selektivnom supresivnom aktivnošću u odnosu na FSH. Anencefalični fetusi imaju veoma redukovanu hipofizu. Ovarijumi takvih fetusa u terminu su mali i sadrže samo nekoliko preantralnih folikula i ni jedan antralni. Ovo ukazuje da su gonadotropini fetalne hipofize uključeni u folikularni razvoj i da osovina hipofiza - ovarijum, mehanizam povratne sprege, je u funkciji tokom fetalnog života.
U pubertetu - kod primata, folikularni razvoj koji je počeo tokom fetalnog perioda, nastavlja se za vreme detinjstva. Svi folikuli koji su počeli da sazrevaju pre puberteta, osuđeni su na degeneraciju. Folikuli su podvrgnuti atreziji u različitim fazama svog razvoja, ali se procenat atretičnih folikula povećava sa napredovanjem folikularnog rasta. Smatra se da je UFSHU bitan za formiranje normalnih, preantralnih folikula, a oba, FSH i LH su potrebni za razvoj antralnih folikula.
Menstruacioni ciklus - kod domaćih životinja, ovce ili krave, veliki antralni folikuli su prisutni u svakom danu ciklusa, dok kod primata, veliki antralni folikuli klase od 6 - 8 su prisutni samo u toku folikularne faze. Ova razlika je izgleda povezana sa produkcijom, steroida u žutom telu. Naime, kod primata, žuto telo produkuje progesteron i estradiol, dok kod ovce ili krave luči progesteron, ali ne i estradiol. Povećanje nivoa FSH i LH, omogućava razvoj veliki antralnih folikula tokom lutealne faze u domaćih životinja, dok je kod primata FSH povezan samo tokom rane folikularne faze i u periovulatornom periodu. Tokom lutealne faze samo mali broj folikula je ne atretičan, a najveći od njih su manji od 5 mm u prečniku. Izgleda da su bazalni nivoi gonadotropina tokom lutealne faze, nedovoljni da održe razvoj antralnih folikula do preovulatornog stadijuma.
U primata, dominantan folikul može biti identifikovan za vreme rane, ili sredine folikulularne faze menstrualnog ciklusa. On se regrutuje iz populacije takozvanih zdravih folikula, 2 - 3 mm u prečniku prisutnih tokom lutealne faze. Sredinom folikularne faze, dominantan folikul dostiže promer 13 mm u prečniku i pokazuje povećanje vaskularizacije teke, hipertrofiju ćelija teke i povećanje broja slojeva granuloze.
Sledeći ne atretični folikul ne prelazi 6 mm u prečniku. Po svoj prilici, dominantan folikul je izabran od nekoliko malih antralnih folikula zbog njegove prijemčivosti na povećanu koncentraciju FSH u krvi.
Tokom ove faze, dominantan folikul akumulira visok nivo FSH i estradiola u folikularnoj tečnosti i sam se utvrđuje kao glavni izvor cirkulišućeg estradiola.
Kod čoveka, sredinom folikularne faze, znači 7. dan ciklusa, najveći takozvani zdrav folikul je već potvrdio dominaciju. Povećanje sekrecije estradiola prouzrokuje smanjenje sekrecije FSH, ali ne i LH. Bez izlaganja dovoljnoj koncentraciji FSH, ćelije granuloze malih antralnih folikula su nesposobne za aromatizaciju androstendiona u estradiol, ali zadržavaju sposobnost da ga metabolišu u dihidrotestosteron, koji opet inhibira aromatizaciju i sintezu estradiola. Kao posledica ovoga, ovi folikuli gube sposobnost da pomažu njihov sopstveni rast i sledstveno tome podležu procesu atrezije. U isto vreme dominantan folikul razvija izvestan stepen autonomije. Njegov teka sloj je dobro razvijen i karakteriše se povećanim kapacitetom vezivanja za HCG.
Ćelije teke uglavnom produkuju androstendion, ali imaju sposobnost da izluče estradiol.
Ćelije granuloze dominantnog folikula imaju dobro razvijenu aktivnost aromatizacije, koji im omogućava da održe estrogenom obogaćenu mikrosredinu, uprkos povećanoj proizvodnji tekalnog androgena.
Tokom srednje i kasne folikularne faze, ćelije granuloze preovulatronog folikula izgleda da ne zahtevaju stimulaciju FSH da bi metabolisale androgene u estrogen, već sposobnost folikula da produkuje estrogene je limitirana samo koncentracijom aromatizujućeg supstrata koga produkuju ćelije teke.
Na taj način preovulatorni folikul preuzima kontrolu nad sopstvenim razvojem stimulišući sopstveni rast i istovremeno sprečavajući sazrevanje drugih folikula smanjivanjem nivoa cirkulišućeg FSH.
Promene u folikulima na dejstvo hormona
Početak rasta i razvoja folikula očigledno ne zavisi od stimulacije gonadotropina, ali je povezan sa do sada nepoznatim signalom, verovatno poreklom iz ovarijuma. Naime, gubitak gonadotropina hipofizektomijom ili davanjem antiseruma, ne sprečava razvoj preantralnih folikula, dok sprečava razvoj antralnih. Preantralni i mali antralni folikuli nisu u mogućnosti da sintetišu estradiol. Sinteza estradiola zahteva stalni porast serumskog LH sa sledstvenom diferencijacijom ćelija teke, uključujući stimulaciju sinteze androgena. Teka androgeni se onda konvertuju u estradiol pomoću enzimskog sistema aromataze u ćelijama granuloze. Estradiol je obavezan za diferencijaciju ćelija granuloze.
Dokazno je da ćelije teke preantralnih i antralnih folikula imaju receptore za LH i da ćelije granuloze većine folikula, uključujući i male preantralne, imaju receptore za FSH. Samo kod velikih preovulatronih folikula, ćelije granuloze imaju receptore za LH. Preovulatorni folikuli ne samo da dobijaju više receptora za LH, već su sposobni da produkuju više cAMP (ciklični adenozin monofosfat), kao odgovora na stimulaciju gonadotropinima.
Estradiol i cAMP su ključni regulatori diferencijacije ćelija granuloze, zatim za proces ovulacije i proces luteinizacije. Dejstvo LH preko cAMP na ćelije teke i granuloze posredovano je preko cAMP zavisne protein kinaze. Neznatno povećanje LH i cAMP stimuliše sintezu messenger RNA za 17- a hidroksilazu, što vodi ka povećanju sinteze androstendiona, dok znatno povećanje koncentracije LH, smanjuje sintezu messenger RNA za 17- a hidroksilazu.
Izgleda da niske i visoke koncentracija cAMP utiču na uključivanje i isključivanje ekspresije specifičnih gena u specifičnim periodima tokom folikularnog razvoja. Smatra se da razvoj receptora LH na ćelijama granuloze ima odlučujuću ulogu u razvoju folikula. Oba hormona - FSH i LH stimulišu deobu ćelija granuloze, a njihova aktivnost biva dodatno podstaknuta različitim intracelularnim mehanizmima. Estrogen sam ne povećava broj receptora na ćelijama granuloze za gonadotropine, ali povećana koncentracija estradiola stimuliše efekat FSH na razvoj receptora FSH i LH na ćelijama granuloze. Pored ostalog FSH povećava i aromatizacionu aktivnost ćelija granuloze. Izgleda da LH igra važnu ulogu u ranoj fazi razvoja folikula.
U zrelih folikula receptori za LH nisu podjednako raspoređeni među ćelijama granuloze. Ćelije zida folikula sadrže više receptora nego one u blizini antruma.
Šta je najbolje za stimulaciju folikulogeneze? Da li samo FSH ili kombinacija FSH i LH? AtrezijaAtrezija
Često se koristi, kao izraz, da označi različite procese koji vode nestajanju germinativnih ćelija iz ovarijuma, ne putem ovulacije već na neki drugi način. Ovo obuhvata degeneraciju germinalnih ćelija pre folikulogeneze, degeneraciju malih ne rastućih folikula i i folikula u različitim fazama razvoja. Sa razlogom se može pretpostaviti da su mehanizmi uključeni u proces atrezije na različitim stadijuma razvoja folikula, različiti. Atrezija antralnih folikula - Samo nekoliko folikula koji počnu da rastu i da se razvijaju dostižu ovulaciju. Odnos između atretičnih folikula i zdravih folikula je konstantan tokom fertilnog perioda i razlikuje se kod različitih vrsta. Kod pacova 70% antralnih folikula je u atreziji, kod miša 50% u zeca 60%, u čoveka 24% klase 1, 35% klase 2, 15% klase 3, i 24% klase 4, 58% klase 5, 77% klase 6 i 55% klase 7. Postoje sledeće faze atrezije antralnih folikula:
stadijum (rana atrezija), karakteriše se malim brojem ćelija granuloze sa piknotičkim jedrom (manje od 10%) obično u blizini antruma folikula, dok se neke ćelije granuloze nalaze još uvek u fazi mitoze i pokazuju redukciju timidinske inkorporacije.
stadijum atrezije karakteriše se mnoštvom piknotičkih ćelija granuloze (10% - 30%) i vrlo malo timidinske inkorporacije. Nekoliko ćelija je u mitozi, a folikularna šupljina sadrži ostatke ćelija. Gubi se bazalna membrana, odnosno ona gubi svoj integritet, a leukociti infiltrišu slojeve granuloze. Oocita pokazuje promene slične mejotičkim. Na tako poodmaklom stepenu atrezije, folikul je osuđen na degeneraciju.
stadijum atrezije karakteriše se redukcijom broja ćelija granuloze. Ni jedna od njih nije u mitozi, a folikul je u kolapsu. Teka sloj je hipertrofisao, a ćelije sadrže kapljice masti.
Atrezija velikih preovulatronih folikula in vitro bila je izazvana smanjenim prilivom gonadotropina, hipofizektomijom ili administracijom antitela na gonadotropine. Blokadom skoka gonadotropina rezultiralo je u pojavi procesa atrezije unutar 3 - 4 dana, a primena hipofezektomije za 48 sati. Iznenađujuća je ukupna steroidogenetska aktivnost atretičnih folikula, ona je čak veća nego kod zdravih ne stimulisanih folikula. Dok zdravi preovulatorni folikuli produkuju estrogen u toku gonadotropne stimulacije, dotle je progesteron glavni steroid atretičnih folikula.
Mehanizam ili mehanizmi kojima se započinje proces atrezije antralnih folikula nisu za sada poznati. Predloženo je nekoliko mehanizama:
degeneracija ćelija teke i redukcija kapilarne mreže, što dovodi do redukcije ranljivih materija ćelijama granuloze.
supstance iz ostalih folikula u razvoju i iz atretičnih folikula
uticaj steroidnih i proteo hormona, zatim njihovim uticajem podređenih parakrinih hormona - inhibina i aktivina. Produkcija inhibina u ćelijama granuloze stimulisana je gonadotropinima in vitro. Na taj način, uticaj gonadotropina na folikularni razvoj i atreziju može biti posredovan preko parakrinog dejstva inhibina, aktivina i najverovatnije drugih lokalno sintetisanih faktora rasta.
Folikularna tečnost
Folikularna tečnost se akumulira između ćelija granuloze folikula u rastu. Njen izgled i formiranje antruma su značajni pokazatelji u folikularnom razvoju. Folikularna tečnost je posledica transudacije plazme i folikularne sekrecije.
Pošto krvni sudovi ne penetriraju bazalnu membranu folikularna tečnost stvara neposredni milje ćelijama granuloze i jajnoj ćeliji. Otuda sastav folikularne tečnosti utiče na folikulularnu steroidogenezu, maturaciju (sazrevanje oocita), ovulaciju i transformaciju do žutog tela.
Fizičko - hemijske - karakteristike folikularne tečnosti
Folikularna tečnost je slabo viskozna, boje slame, ph je nešto niži od ph seruma i plazme i uglavnom je kontrolisan parcijalnim pritiskom ovularnog COB2. BNjena osmolalnost je slična, ili malo niža od iste u plazmi, a
visok sadržaj koloidnih supstanci može proizvesti koloidno - osmotski pritisak 21,5 cm vodenog stuba.
Koncentracija Na, Mg, Zn, Cu, Cl, i neorganskih fosfatnih jona su slične onima u serumu, dok je koncentracija K u folikularnoj tečnosti veća nego u serumu. To može biti posledica oštećenja folikula u toku uzimanja folikularne tečnosti.
Proteini. - Koncentracija proteina je slična ili malo niža od iste u plazmi. Proteini folikularne tečnosti su produkti bilo folikularnih ćelija ili transudat plazme. Najveći broj proteina u serumu je bilo identifikovano u folikularnoj tečnosti, ali sa koncentracijama koje se razlikuju od onih u plazmi. Izgleda da je veličina molekula jedan od determinišućih faktora u akumulaciji istih u folikularnoj tečnosti. Tako je konstatovano da su koncentracije serumskih proteina u folikularnoj tečnosti obrnuto proporcionalne njihovom molekulskim težinama. Ovaj nalaz sugeriše da folikulularna membrana funkcioniše kao molekularni filter. Očigledno je da u atretičnih i cističnih folikula ova funkcija filtracije je narušena. Oni zato sadrže veće koncentracije proteina velike molekulske težine. Međutim, neki od ovih proteina može da vodi poreklo od degenerisanih ćelija folikula i leukocita. U takozvanih zdravih folikula, koncentracija proteina velike molekulske težine, se povećava sa razvojem folikula.
Enzimi. - Mnogi enzimi su identifikovani u folikularnoj tečnosti. Neki od njih, kao što su kolagenaze, plazminogen, njegovi aktivatori, proteaze i njihovi inhibitori, bi mogli biti uključeni u proces rupture folikula.
Proteoglikani. - sastoje se od proteina u kojima su glikozaminoglikani (GAG) kovalentno vezani, čineći jedan kompleks. GAG sadrže 3 saharidne jedinice od kojih svaka sadrži derivate aminoheksoze, obično d -glukozamina ili d - galaktozamina. Najmanje jedan od dva šećera sadrži karboksilnu ili sulfatnu grupu, koje čine GAG veoma potentnim polianjonima. Vezujući katjone i vodu, GAG utiču na elastičnost, formiraju rastvore visoke elastičnosti i viskoznosti i stabilizuju extracelularni matriks. Proteoglikani u folikularnoj tečnosti imaju molekulsku masu između 7,5 x 10P5P - 2,5 x 10P6P daltona. Ovo premašuje molekulsku težinu koja prolazi kroz krvno
-folikularnu barijeru i GAG se zadržavaju unutar folikula. GAG i hondroitin sulfat i heparin sulfat su predominantni izomeri nađeni u folikularnoj tečnosti sisara. Izgleda da je odnos između ove dve forme mukopolisaharida odgovoran za promenu viskoznosti folikularnoj tečnosti koja se povećava kako se ovulacija približava.
Heparinu slični antikoagulanti su nađeni u folikularnoj tečnosti. Antikoagulantna aktivnost folikularnoj tečnosti može biti važna, u sprečavanju koagulacije vreme oslobađanja jajne ćelije, odnosno ovulacije.
Gonadotropini. - Što se tiče gonadotropina i prolaktina, nivo gonadotropina u folikularnoj tečnosti se menja u zavisnosti od veličine folikula, stepena njegove maturacije i uopšte reflektuje se na nivo u cirkulaciji. FSH - je nađen u najvećem broju manjih antralnih folikula. Tokom folikularne faze uporedo sa folikularnim razvojem tj. prateći rast i razvoj folikula nailazi se na povećanje FSH u nekih folikula. Kod velikih folikula, većih od 8 mm, nivo FSH se povećava čak kad su oni smanjeni u plazmi. Međutim, nivo FSH u folikularnoj tečnosti ne prelazi 60% nivoa u plazmi.
LH - nije detektovan u svim folikulima. Veći deo krupnih folikula većih od 8 mm sadrže LH, za razliku od onih manjih od 8 mm. Šta više, LH je detektovan samo u folikulima koji takođe sadrže FSH, a koncentracija LH nije prelazila 30% nivoa u plazmi.
Prolaktin - je uvek bio detektovan u folikularnoj tečnosti i njegovi nivoi su bili promenljivi. Koncentracija prolaktina bila je najveća kod malih folikula, a opadala je sa razvojem folikula.
Stereoidi. - Stereoidogenetska aktivnost antralnih folikula tj. uočljivo visoke koncentracije nekih steroida u folikularnoj tečnosti dostiže nivo, koji je 40.000 - 100.000 puta veći nego u plazmi. Folikuli sadrže progestine, androgene i estrogene. Koncentracija steroida u folikulu i uglavnom odnos folikularnih androgena i estrogena je važan indikator folikularne aktivnosti i odslikava dostignut stepen njegove zrelosti. Kod žena trećina antralnih folikula sadrže više androgena nego estrogena i samo nekoliko koji imaju veću koncentraciju estrogena nego androgena, nastavljaju u pravcu maturacije.
Drugi hormoni i faktori rasta
U poslednjih nekoliko godina koncept endokrine regulacije obuhvata parakrine, autokrine i interkrine hormone. Takva lokalna regulacija igra značajnu ulogu, mada još uvek nedovoljno razjašnjena u funkciji ovarijuma. Folikularna tečnost je bogata mnoštvom takvih hormona ili faktora. Neki od njih su poznati iz drugih tkiva, a neki funkcionišu isto kao i klasični hormoni.
Inhibin i aktivin su izolovani iz folikularne tečnosti. Inhibin sa FSH supresivnom aktivnošću i aktivin sa FSH stimulativnom aktivnošću. Još jedan polipeptid, iako strukturno povezan transformišućim faktorom rasta b familijom - polistatin sa FSH stimulativnom ili supresivnom aktivnošću, izolovan je iz folikularne tečnosti. Polistatin ima sposobnost da se veže za inhibin ili aktivin i njegova aktivnost je povezana sa vezivanjem za inhibin ili aktivin. Zatim, transformišući faktor rasta b se produkuje u intersticijalnim ćelijama teke ovarijuma i on modifikuje aktivnost FSH i drugih hormona na ćelijama granuloze i inhibiše androgenu aktivnost intersticijalnih ćelija teke.
Epidermalni faktor rasta - indukuje proliferaciju ćelija kože i on je nađen u folikularnoj tečnosti.
Tumorski faktor rasta a - izaziva slične promene. Smatra se da ovi faktori mogu igrati važnu ulogu u regulaciji ovarijalne funkcije.
Insulinu slični faktori rasta - su nađeni u folikularnoj tečnosti. Podeljeni su u 2 grupe: bazni ( isulin light growt factor 1 - identični sa somatomedinom C) i neutralni (isulin light growt factor 2). Uopšte govoreći, izgleda da ovaj prvi povećava dejstvo gonadotropina na folikularni razvoj, verovatno preko koordinacije operacije dvoćelijske aktivnosti ćelija teke i ćelija granuloze i tako prouzrokuje selekciju folikula.
Fibroblastni faktor rasta - (2 tipa: bazni i kiseli). Mogu imati značajnu ulogu u regulaciji ovarijalne aktivnosti.
Ćelije folikula
Postoje 3 tipa ćelija: ćelije granuloze, ćelije teke i oocit.
Granuloza ćelije - tokom razvoja folikula ćelije granuloze proliferišu i diferenciraju se. Glavna karakteristika ćelijske diferencijacije je formiranje receptora koji omogućavaju ćelijama granuloze da odgovore na određene stimuluse sekretornih steroidnih hormona i drugih faktora. Diferencijacija ćelije granuloze dešava se u stadijumima koji određuju razvoj folikula. Pod kontrolom je autokrinih, parakrinih i endokrinih mehanizama.
Ćelije granuloze primarnih i sekundarnih folikula imaju oko 1.500 FSH receptora po ćeliji. Tokom diferencijacije ćelije granuloze, stiču i specifične receptore i za LH, steroidne hormone i faktore rasta. Tretman ćelija granuloze in vitro sa FSH indukuje formiranje receptora sa LH, stimuliše mitozu i indukuje stvaranje enzima potrebnih za sintezu estrogena. Efekti FSH mogu biti modifikovani različitim hormonima i faktorima rasta. Faktori rasta mogu imati potentan mitogeni učinak, koji može da izazove proliferaciju ćelija granuloze u Grafovom folikulu. Kada ćelije granuloze steknu LH receptore i nalaze se u dominantnom folikulu, one pripreme dominantan folikul sposobnošću da odgovori na LH skok, koji onda indukuje maturaciju (sazrevanje) jajne ćelije, rupturu folikula i oslobađanje maturisane jajne ćelije. Ćelije granuloze imaju dobro razvijen granulirani endoplazmatski retikulum, veliko jedro, Golgi aparat, mitohondrije i dr. One izlučuju fosfolipide, progesteron, prostaglandine, inhibin, GAG, cAMP, kalmodulin, plazminogen aktivatore, inhibitor oocita u stadijumi diktiotena, polistatin, estrogene i dr.
Funkcija ćelija granuloze velikih antralnih folikula je specifična, zavisno od mesta gde se nalaze unutar folikula. Postoje jasne razlike između ćelija koje se nalaze uz bazalnu membranu, zatim oko antruma ili onih koje čine cumulus, u lokalizaciji za steroidne hormone, drugih enzima i ostale metaboličke aktivnosti. Ćelije granuloze, teke i cumulusa povezane su međućelijskim spojevima preko koji se prenose molekularne poruke.
Teka intersticijalne ćelije - lokalizovane su teka interni tercijarnih i Grafovog folikula. One imaju oko 20.000 specifičnih receptora za LH po ćeliji. One su mesto sinteze androgena u folikulu. Mogu produkovati prostagladin E2. Postoji mogućnost da se PgE2 sekretuje kao autokrina kontrola diferencijacije i funkcije teka intersticijalnih ćelija. Diferencijcija teka intersticijalnih ćelija može biti modifikovana hormonima, faktorima rasta, uključujući insulin, kateholamine, prolaktin i GnRH. U vreme formiranja antruma, teka folikula se već sastoji od dva dobro razvijena sloja. Potpuni razvoj dostiže neposredno pred ovulaciju. Sadrže organele kao ćelije granuloze. Teka interna po bogatstvu krvnih sudova i po ultrastrukturnoj građi odgovara endokrinoj žlezdi.
Teka eksterna - predstavlja gusto vezivni omotač i oko nje su nađene glatke mišićne ćelije.
Oocita - nešto pre 6. nedelje gonade su prisutne kao nediferencirani gonadalni nabori. U 6. nedelji primordijalne ćelije migriraju do ovih nabora. Sledećih nekoliko nedelja ovarijumi se brzo diferentuju.
Brojne germinalne ćelije u ovom stadijumu se zovu oogonije. Umnožavaju se putem mitoze do maksimum 6.000.000 - 7.000.000, oko 20. odnosno 24. nedelje gestacije. Neke od ovih prestaju da se dele i diferenciraju se u primarne oocite.
Primarna oocita se okružuje slojem folikularnih ćelija i formira se primarni folikul. U 7. mesecu trudnoće primarne oocite se podvrgavaju procesu mejoze tvz. I redukcionoj deobi, koja se pod uticajem određenih faktora zaustavlja u fazi profaze. Sredinom trudnoće broj oocita se progresivno smanjuje tako da na rođenju ostaju između 2.000.000 i 4.000.000 oocita. Tako reproduktivnog života samo 300 - 400 oocita ovulira. Oko jajne ćelije se formira zona pelucida. U stadijumu diktiotena profaze I mejotske deobe, oocite ostaju sve do polne zrelosti kada se proces mejoze nastavlja i formiraju se zrele polne ćelije. U žena ovaj stadijum traje 10 - 50 godina, što opravdava
određene anomalije u kasnijim godinama života. U toku rasta folikula, primarna oocita sazreva, nastavlja sa maturacijom zahvaljujući interreakciji ćelija granuloze, oocite i supstancom nazvanom inhibitorm maturacije oocita tvz. OMI faktor, do sledstvenog skoka LH i FSH.
Unutar 36 sati od početka skoka gonadotropina, oocita kompletira I mejotsku deobu i izbacuje prvo polarno telo. Posle I mejotske deobe nastupa ovulacija, folikul prska, sekundarna oocita koja tada nastaje, opkoljena je ćelijama corone radiate i prelazi u jajovod. Kada sekundarna oocita sa prvim polarnim telom pređe u jajovod nastupa II mejotska deoba. Sekundarna oocita se zaustavlja u stadijumu metafaze II mejotske deobe. Oplođenje jajne ćelije nastaje samo kada se ista nalazi u metafazi II mejotske deobe. Ukoliko se ne nalazi u ovom stadijumu, do fertilizacije neće doći, odnosno ako dođe do fertilizacije spermatozoida, jedro spermatozoida ne uspeva da se transformiše u muški pronukleus. Postoji više faktora koji su uključeni u regulaciju sazrevanja oocita. To su ćelije granuloze putem sekrecije inhibitora maturacije oocita, cAMP, uloga cumulus - oocitne komunikacije, kao i maturacija ćelija cumulus ophorus - a. Brojna istraživanja su pokazala da održavanje bazalnog nivoa cAMP je glavni inhibitor mejoze, dok je skok LH značajan za indukciju maturacione aktivnosti.
Uloga cumulus oocitne komunikacije - Kod nezrelih oocita ćelije kumulusa su čvrsto spojene sa zonom pelucidom, dok ćelije cumulusa koje okružuju zrele oocite su rastresito raspoređene. Jonska veza i transfer molekula je maksimalan pre jonotropne stimulacije i postepeno opada posle toga. Ovaj nalaz ukazuje da je oslobađanje oocita, folikularne supresije mejoze, posledica prekida cumulus - oocitne komunikacije. Uticaj LH na ponovo nastavljanje procesa mejoze može biti sekundaran. Brzina prenosa inhibicionog signala može biti modifikovana na nekoliko mesta. To su:
oocita - cumulus
cumulus - cumulus
cumulus - zid granuloze
granuloza - granuloza
Maturacija cumulusa ophorusa. - Ćelije kumulusa podležu karakterističnim promenama tokom preovulatornog skoka gonadotropina. Ovo uključuje morfološke promene kao što su disperzija ćelija, transformaciju zone pelucide, što rezultuje u prekidu oocit - cumulusne komunikacije.
Biohemijske promene uključuju sintezu mukopolisaharida i specifične hijaluronske kiseline, povećanu produkciju laktata i progestina i redukciju potrošnje kiseonika. Sinteza hijaluronske kiseline u ćelijama cumulusa stimulisana je oocitnim faktorima.
Ruptura folikula - ovulacija
Obuhvata strukturne, biohemijske, biofizičke i vaskularne promene u zidu folikula.
Strukturne promene. - Zreo preovulatorni folikul lokalizovan je ispod površine ovarijuma, a samo jednim manjim delom prominira iznad ove površine. Na njegovom vrhu razlikujemo sledeće slojeve: pokrovni epitel -kolageno vezivno tkivo koje se sastoji od tunica albuginea i spoljašnjeg sloja teke, što najviše doprinosi rastegljivosti zida
unutrašnji sloj teke koji je dobro vaskularizovan i koji sadrži različite fibrocite veoma aktivne u procesu steroidogeneze. Ćelije granuloze koje su odvojene od ćelija teke bazalnom membranom i okružuju folikularnu šupljinu ispunjenu tečnošću. Najznačajnije strukturne promene koje vode ka ovulaciji, su promene vezivnog tkiva tunike albuginee i teke eksterne. Kako se ovulacija približava dolazi do rastvaranja ekstracelularnog matriksa i razlaganja kolagena teke. Ove promene u vezivnom tkivu praćene su povećanom propustljivošću krvnih sudova, što rezultira prolaskom eritrocita i edemom folikularnog zida.
Biofizičko - mehaničke promene. - Za povećanje intrafolikularnog pritiska dugo se vremena pretpostavljalo da je uzrok rupture folikula i ekspulzije oocit - cumulus kompleksa. Međutim, direktna merenja intrafolikularnog pritiska nisu pokazala nikakvo značajno povećanje u folikulima koji se približavaju ovulaciji (in vitro). Potvrđeno je da povećanje folikularnog volumena, LH indukovanog povećanja protoka krvi kroz folikul i smanjenje vaskularnog otpora vodilo je ka hiperemiji. Ruptura folikula dešava se pri konstantnom pritisku, a prethodi mu značajno povećanje volumena folikula. Kako se ovulacija približava, povećava se rastegljivost folikularnog zida i smanjuje njegova čvrstina.
Vaskularne promene. - U ranijim radovima opisane su promene u ovarijalnoj i folikularnoj mikocirkulaciji u periovulatornom periodu. U početku povećanje protoka, a zatim smanjenje. Moguće je da su prostaglandini uključeni u ove promene folikularne mikrocirkulacije. Trombocitni aktivirajući faktor (TAF), je potentan bioaktivni fosfolipid. Pored toga što izaziva agregaciju i degranulaciju trombocita, indukuje marginalizaciju i aktivaciju neutrofila. Dokazano je preovulatorno intraovarijalno i intrafolikularno povećanje TAF - a, aplikacijom hCG - a. U eksperimentu, administracija antagonista TAF - a, rezultiralo je inhibiciom rupture folikula zavisno od doze. Inhibicija je bila sprečena istovremenom administracijom TAF - a i hCG - a. Precizan mehanizam kako je TAF uključen u proces ovulacije ostaje da se utvrdi. Zid folikula se istanji, zatim postojanje perifolikularnih ćelija sličnih mišićnim, koje sadrže mioidne proteine, sugeriše da kontrakcija ovih ćelija ima ulogu u rupturi folikula i ekspulziji oocita.
Metaboličke i biohemijske promene - mikroskopskim ispitivanjem folikulularnog zida u vreme ovulacije utvrđeno je da dolazi do razlaganja ekstracelularnog matriksa i kolagenih vlaka tunike albuginee. Za ove promene su odgovorna dva proteolitička enzimska sistema - Intersticijalna kolagenaza i Plazmin aktivirajući sistem. Kolagenazu - aktiviraju aktivatori kolagenaze i razlaže kolagena vlakna teke. Aktivator plazminogena. - Na osnovu nalaza da periovulatorno povećanje aktivatora plazminogena, kao i sposobnost plazmina da smanjuje napetost Grafovog folikula, sugerisalo je da aktivatori plazminogena mogu biti uključeni u proces ovulacije. Sugerisano je da plazmin, produkt aktivnosti plazminogen aktivatora na plazminogen, aktivira latentnu kolagenazu i samim tim započinje proteolitički proces, koji kulminira prskanjem folikula. In vitro studije su pokazale da ćelije granuloze doprinose 80% - 90% ukupne aktivnosti plazminogen aktivatora. Većina ćelija granuloze izluči plazminogen aktivator u kulturi tkiva, dok intaktni folikuli i teka tkiva zadržavaju plazminogen aktivator u tkivu. Ovaj nalaz
ukazuje da teka tkivo služi kao specifična barijera koja sprečava sekreciju plazminogen aktivatora u ekstracelularni prostor i samim tim omogućava lokalnu aktivnost plazminogen aktivatora unutar folikularnog zida.
Identifikovana su dva različita molekula plazminogen aktivatora. Tip urokinaza i tkivni tip. Ovi enzimi su produkti različitih gena. Posle gonadotropne stimulacije značajno je povećan tkivni plazminogen aktivator u ćelijama granuloze. Nađen je sinergizam ovarijalnih steroida i LH u stimulaciji folikularne sekrecije plazminogen aktivatora. Međutim, dodavanje inhibitora procesa aromatizacije, inhibira LH stimulisanu aktivnost plazminogen aktivatora. Ova inhibicija bila je uspostavljena pomoću progesterona, testosterona i estradiola.
Prostaglandini. - Posle gonadotropne stimulacije povećana je sinteza prostaglandina u folikulu. Administracija inhibitora ciklooksigenaze suprimovala je ovulaciju, koja je trebala da sledi kao odgovor na hCG. Smatra se da prostaglandini imaju ključnu ulogu u rupturi folikula.
Steroidi. - Utvrđeno je da progesteron uzrokuje rastegljivost folikula. Ovaj efekat LH na zid folikula je mogao biti oponašan preko cAMP, a sprečen inhibitorima b - hidroksi - steroid dehidrogenaze, a inhibicija bi bila otklonjena davanjem progesterona. Aplikacija blokatora puta sinteze progesterona sprečila je rupturu folikula. Ovulacija. - Oocita se oslobađa iz zrelog, maturisanog Grafovog folikula 32 - 34 sata posle početka preovulatornog skoka LH. U normalnom ovulatornom ciklusu srednji interval između pika estradiola i pika LH je 24 sata. Ovulacija se dešava oko 9 sati kasnije, odnosno oko 33 sata. Kada je postignut pik LH, nivo estradiola se smanjuje, ali nivo progesterona polako kontinuirano raste. U IVF postupcima upotrebom protokola hMG - hCG, ovulacija se dešava unutar 36 sati od aplikacije hCG - a, a posle 34 sata nakon primene protokola Klomifen - hCG.
Lutealna faza - Lutealna faza ili postovulatorna faza počinje sa ekspulzijom jajne ćelije. Luteinizirane ćelije granuloze, ćelije teke interne i eksterne, zajedno čine corpus luteum, koje sekrecijom progesterona, pored ostalog priprema endometrijum da prihvati fertilisanu jajnu ćeliju. Progesteron se sekretuje i dostiže pik 6 - 8 dana posle LH skoka. Paralelno, ali manje povećava se nivo 17 - hidroksi progesterona, estrona i estradiola. Ako oocita nije fertilisana, smanjuje se nivo progesterona do menstruacije, a corpus luteum degeneriše u procesu koji se naziva luteoliza i na kraju može biti identifikovan kao fibrozna struktura ili corpus albicans.
Kontrola sekrecije steroida iz corpus luteuma je ne kompletno razjašnjena. Najvažniji luteotropni hormon je LH. Egzogena aplikacija LH ili hCG - a može produžiti funkciju žutog tela i sekreciju progesterona za 2 nedelje. Progesteron se sekretuje u pulzatilnom obliku.
Uloga drugih luteotropnih faktora nije jasna. Nije utvrđeno da li prolaktin ima luteotropni efekat. PgE2 stimuliše sekreciju progesterona i cAMP in vitro. Inhibin, oksitocin i relaksin koji se sekretuje u corpus luteumu i koji mogu menjati njegovu funkciju ne predstavljaju se kao važni faktori u održavanju corpus luteuma. Mada luteoliza počinje 9. - 11. dana posle ovulacije, u odsustvu fertilisane jajne ćelije, malo se zna o procesu luteolize corpus luteuma. PgF2a pokazuje luteolitički efekat u žena. Oksitocin i vazopresin mogu imati luteolitički efekat na corpus luteum. Najzad LH ima sposobnost da indukuje down regulaciju njegovih receptora, smanjenje broja LH receptora se dešava prema kraju lutealne faze, što može biti značajno za proces luteolize.
Dečija i adolescentna ginekologija
Dečija i adolescentna ginekologija izdvajaju se u posebnu kategoriju zbog brojnosti i specifičnosti -emocionalnih, moralnih, zdravstvenih, socijalni, a i tradicionalnih.
Doba novorođenčeta - Organizam novorođene devojčice je preplavljen hormonima majke. Što se tiče genitalnih organa, cervix je u odnosu na korpus dva puta veći i ima bačvast izgled. Epitel vagine je višeslojan, sekrecija postoji, čak nekada i iz mlečnih žlezda. Ph vagine je kiseo - 4,5. Organizam novorođenčeta je pod dejstvom steroida majke.
Doba ranog detinjstva - je doba do 10. godina života je tvz. mirno doba, u kome nema nekih velikih oscilacija i nema dramatičnih promena, niti nekog naglog razvoja. Odlikuje se jednom laganom, neusklađenom neusaglašenom, nekoordinisanom endokrinom sekrecijom steroida, hipofizarnih hormona. Genitalni organi se menjaju tako što cerviks postaje nešto manji u odnosu na korpus, znači sada ima svoje hormone, ali u maloj količini. Epitel vagine je istanjen, ph je alkalan. U ovom dobu zato su devojčice sklone nespecifičnim infalmatornim promenama spoljnih genitalnih organa. Dečija ginekologija je doba detinjstva do 10. godine. Adolescentno doba - Posle 10. godine nastupa adolescentno doba. Ovo doba traje od 10. - 20. godine, kada se definitivno završavaju svi procesi rasta i razvoja. Kada se ličnost uobličava ne samo fiziološki i fizički već i emotivno i socijalno - kada se dostiže obrazac jedne formirane ličnosti i jednog formiranog identiteta. Zbog toga ovo doba traje do potpune polne zrelosti koje je po našem zakonu do 18, odnosno 20 godina života. Od čega zavisi intenzitet ovih promena brzina telesnog razvoja? Zavisi od genetske strukture ličnosti, od funkcije endokrinih žlezda, zavisi od ishrane, opštih oboljenja, socio - ekonomskih uslova, klimatskih faktora, psihičkih, itd. Svaka etapa ima svoje karakteristike i odlike. Adolesecencija je prelazni period iz doba detinjstva u doba polne zrelosti.
Psiholozi smatraju da fizički razvoj nije usaglašen sa psihičkim razvojem ličnosti, odnosno da je telesno sazrevanje brže od emocionalnog sazrevanja. Otuda probuđeni polni nagon u ovom periodu dovodi do interesovanja za suprotni pol. Centralni momenat u adolescentnom dobu je pojava menarhe. Doba pre menarhe naziva se premenarhalno doba, a iza postmenarahalno ili tvz. ginekološko doba.
Menarha
- nastupa različito od zemlje i krajeva. To je individualna stvar, zavisi od telesne konstitucije, uhranjenosti, opštih bolesti itd. Kod nas je obično oko 12. godine. U Italiji 12,5 SAD 12,7 u Kolumbiji 13,7, u jednom plemenu u Africi sa 18,6 godina. Znači da postoje velike razlike. Ovo premenarhalno doba nazivamo još i pubertetom, odnosno prelaznim periodom iz detinjstva u adolescenciju, odnosno polnu zrelost.
Pubertet
- je razdoblje polnog i fizičkog sazrevanja, koje počinje sa buđenjem sekundarnih seksualnih polnih osobina, zato što mu prethodi buđenje jajnika, odnosno hipofize, znači stvaranjem steroida za koje su najprijemčivija target tkiva, gde se ispoljavaju sekundarne seksualne osobine. Prema tome, počinje buđenjem sekundarnih seksualnih osobina, a završava se sazrevanjem jajne ćelija. Odnosno, ovulacijom, odnosno menarhom. Promene se ispoljavaju na dojkama, spoljašnjim i unutrašnjim genitalnom organima, ali i celokupne promene -endokrine, nervne, somatske ( kosti i mišići), unutrašnji organi.Početak ovih promena je kod devojčica od 9. godine a, brzina i redosled ovih promena su individualno različite. Zato i pubertet ne traje podjednako dugo kod svih niti podjednako intenzivno, ali početak ne može striktno da se veže za 9, odnosno 10 godina.
Početak puberteta se vezuje za sazrevanje hipotalamusa, odnosno za sekreciju rilizing hormona. Promene u smislu sazrevanja hipotalamusa nisu nagle već postepene, zato što su uslovljene postepenim sazrevanjem određenih nervnih struktura. CNS i to neuroni u limbičkom sistemu, hipokamus i nc. amigdale, sekrecijom dopamina, deluju na a adrinergičke receptore hipotalamusa. Suština jeste prenošenje informacija do neurosekretornih ćelija hipotalamusa iz spomenutih delova CNS, odnosno aktivacija i izlučivanje rilizing hormona.
Hipotalamus je centar u pokretanju svih ovih zbivanja. Iz hipotalamusa neurosekretornim putem dolazi do hipofize, izlučivanja gonadotropina, a dalje preko gonadotropina izlučivanje seksualnih steroida i odgovarajućih efekata. Prema tome, mehanizam koji sudeluje u kontroli otpočinjanja puberteta je hipotalamo hipofizarni -gonadni negativni povratni sistem, koji postaje operabilan. U ranom detinjstvu sve je imalo nekakvu funkciju i sekreciju, ali nije bilo koordinacije. Sada se uspostavlja negativni povratni sistem, odnosno koordinacija između hipotalamusa - hipofize i gonada u oba pravca. Prisustvo negativne povratne sprege u kontroli FSH i LH dovodi do promene praga osetljivosti i otpočinjanja pubertet. Znači, sazrevanje i aktivacija pozitivnog povratnog sistema, epizodične sekrecije gonadotropina (sekrecija FSH i LH može biti tonična, ciklična i pulzatilna) uz sekreciju steroida i uz oživljavanje i ostvarivanje povratnog mehanizma.
U pubetetu je velikoj meri ovaj endokrini razvoj u vezi sa somatskim razvojem. Kod dece nastaje povećanje telesnih dimenzija, intenzivan rast kod muškaraca (pod dejstvom somatotropnog hormona), a kod devojčica sporiji rast (više pod uticajem insulina). Nastaje intenzivan rast, naročito dugih kostiju, sporije rastu ramena, najsporije obim glave. Znači, somatske, skeletne i muskularne promene, pa se uobličava konstitucija, figura, s tim što kod devojčica postoje naslage masnog tkiva na predilekcionim mestima. Nastaju promene telesnih dimenzija, promene oblika i strukture tela uz psihičke promene (devojčice lako zaplaču, beže iz škole, razdražljive su). Kod dečaka je veći porast mišićne mase nego kod devojčica i brži je rast u visinu i duže traje (do 21 - 22 godine). Rast unutrašnjih organa, a kod devojčica rast dojki (4 stepena) i kosmatost, sa promenom glasa kod dečaka. Menarha je srazmerno kasni događaj u pubetetu. Događaj koji prethodi uspostavljanju cikličnog ritma (gonade - hipofiza - hipotalamus). Menarha je kasni događaj kojim se završava premenarhalno doba ili doba razvoja, odnosno puberteta. Ona je obično oko 12. - 13. godine do 14. Ako nastupa kasnije - kasni nastup menarhe, vrlo je važno da li postoje sekundarne seksualne osobine. Ako majka dovede devojčicu koja sa 17 godina nema menstruaciju, pogleda se da li je lepo razvijena i da li postoji kosmatost. To nije zabrinjavajuće, koliko je ako nema sekundarne seksualne odlike.
Doba nakon menarhe odlikuje se velikom labilnošću, znači neučvršćenim sistemom hipotalamus - hipofiza - gonade i zato to postmenarhalno doba ili ginekološko doba traje 2 - 3 godine. Samo 15% - 20% devojčica ima odmah uredan ciklus, dok sve ostale podležu velikoj labilnosti ciklusa i zato se ovo doba naziva ginekološkim dobom i tek nakon njega dolazi polno sazrevanje ili nubilitet.
Pubertas praecox - Pubertet ako dolazi znatno ranije nego što je rečeno onda je to rani pubertet pubertas praecox. On može biti pravi ili pseudo. Kaže se da pubertet počinje 9 - 10 godina, što nije stroga šema jer zavisi od mnogih faktora, ali ako se pojavi u 8. 9. ili 7. Godini, to je onda pubertas praecox.
Pravi - je hipotalamični zbog raznih oboljenja ili tumora CNS, odnosno ranog uključivanja hipotalamusa.
Pseudo - je češći kod tumora jajnika, naročito onih sa endokrinom sekrecijom - granulosa cell, teka tumori, Brenorov tumor i tumori nadbubrega. U svim ovim slučajevima funkcija hipofize i hipotalamusa je normalna. Problem nije u dijagnozi pubertas praecox - a da li je pravi ili lažni, već je problem u odgoju i vaspitanju i medicinskom tretmanu te osobe. To je više problem emotivni i psihološki, nego problem medicinskog tretmana (npr. devojčica od 8 godina dobija menstruaciju i ostaje trudna).
Pubertas tarda - je pozni pubertet, ako do 14. godine nema znakova sekundarnih seksualnih karakteristika, a do 17. godine nema ni menarhe. Može biti ovarijalni ili hipotalamično hipofizarni i periferni -nedostatak parenhima jajnika. Mnoga oboljenja koja se pojavljuju u ovom period postaju hronična i ostaju trajna. To se naročito odnosi na hormonske poremećaje koji se rano ne otkriju i leče, PCO sindrom, anomalije itd.
Najčešća oboljenja u dečijem i adolescentnom periodu
Najčešća oboljenja u dečijem i adolescentnom periodu su nespecifična inflamatorna oboljenja spoljnih genitalija najčešće vulvovaginitis koji se po kliničkoj slici ne razlikuje od onih u odraslih, osim po uzročnicima (ovde nema seksualno transmisionih bolesti) već nespecifična polimikrobna bakterijska flora. Ova oboljenja se tretiraju kao i oboljenja odraslih, više, naravno, lokalno. Mnogo ređa su oboljenja unutrašnjih genitalnih organa.
Anomalije - se često otkrivaju u ovom periodu. Na primer, primarna amenoreja, kad treba misliti na hematocolpos, hymen inperforatus, agenesia vagine ili agenezija unutrašnjih organa - Turnerov sindrom npr. sindrom testikularne feminizacije. Lečenje je uglavnom korektivno i sprovodi se kada ta ličnost dostigne emotivnu i psihičku zrelost.Interseksualnost - prava i pseudo.Prava je kada ta osoba ima i ovarijume i testise, a sekundarne odlike jednog ili drugog pola. Pseudomaskulini hermafroditizam je kada je osoba XY, znači gonadno i genetski muška, a sekundarne sekundarne seksualne karakteristike ima ženske. Pseudofeminini hermafroditizam je osoba gonadno ženska, a sekundarne seksualne odlike i polne organe muške, što je posledica nekada hormona nadbubrega, a nekada ne adekvatne ovarijalne sekrecije.
Hormonski poremećaji - u smislu oligo, hipo, polimenoreje, hipermenoreja juvenilis, dismenoreja itd. Zbog ne učvršćenosti sistema hipotalamus - hipofiza - ovarijumi česti su poremećaji ciklusa, bilo na psihičke momenta (stresove), gubitak fizičke kondicije (mršavljenje, dijete) ili preterana gojaznost zbog vezivanja estrogena odnosno androgena u potkožnom tkivu. Treba reći da se PCO sindrom koji je sve više genetsko oboljenje, još u pubertetu odlikuje još u pubertetu velikom gojaznošću, obično oligohipomenorejom. Hronične iscrpljujuće bolesti (anemije, TBC itd) uzrokuju hormonske poremećaje.
Izostanak nastupa menarhe kod kojih se razvio pubertet i razvile sekundarne seksualne odlike i kod drugih devojčica gde se nije razvio pubertet i nisu se razvile sekundarne seksualne odlike, može biti uzrokovan