Antipsicóticos e Estabilizadores do Humor

(1)

Antipsicóticos e

Estabilizadores do Humor

Dr. Gilda Ângela Neves

Rio de Janeiro, 2015.

Psicose

Estado no qual o indivíduo perde ou

distorce seu senso de realidade

alucinações

ilusões

delírios

(2)

2

Fármacos capazes de reduzir sintomas psicóticos em uma ampla variedade de condições. Esquizofrenia Desordem esquizoafetiva Distúrbio bipolar Síndrome de Tourette Doença de Alzheimer Depressão psicótica

Antipsicóticos

Positivos

Delírios, alucinações, fala desorganizada, agitação motora

Sintomas da Esquizofrenia

Negativos

Embotamento afetivo, falta de iniciativa, anedonia, isolamento social

Prejuízos Cognitivos

Déficit de atenção, problemas de memória, fluência verbal comprometida

(3)

(4)

(5)

5 years follow up Redução no número de interneurônios corticais; Redução no tamanho do corpo celular, do comprimento dos dendritos e da densidade de sinapses em neurônios piramidais Aumento do volume ventricular;

Redução da quantidade de mielina e do número de oligondendrócitos no córtex e hipocampo

(6)

6

Bases Neuropatológicas da

Esquizofrenia

Resultado da desorganização do desenvolvimento cerebral Hipótese dopaminérgica Hipótese serotoninérgica Hipótese hipoglutamatérgica

Hipótese Dopaminérgica

DA

(7)

Terapia com malária (Julius Wagner

von Jaregg, 1917): valor terapêutico da febre Coma insulínico (1935)

Convulsões induzidas farmacologicamente (1937): cânfora e pentilenotetrazol Eletroconvulsoterapia (1938)

Século XX

Terapias Físicas

Clorpromazina (1952)

N S N Cl N N CH3 CH3 S Clorpromazina

Causa um marcado desinteresse pelo ambiente

Controle da agitação e agressividade Eficaz no controle de alucinações e

delírios

Rhône-Poulenc (França) Pronunciados efeitos sedativos

(8)

(9)

Antipsicóticos

Primeira Geração (Típicos ou Neurolépticos) Segunda Geração (Atípicos) Fenotiazínicos (Clorpromazina) Tioxantênicos (Tiotixeno) Butirofenonas (Haloperidol)

Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Zotepina, Amissulpirida, Sertindol, Risperidona, Perospirona,

Paliperidona, Ziprazidona, Aripiprazol

Antipsicóticos

(10)

10

Antagonistas D₂-

like

Antipsicóticos de Primeira Geração

D

₂

(11)

Embotamento afetivo Pobreza de linguagem Ideias delirantes Alucinações

Antipsicóticos de Primeira Geração

D

₂ 80% ocupação de receptores Distonia Acatisia Parkinson farmacológico Discinesia tardia

(12)

12 Antipsicóticos de Primeira Geração

Antipsicóticos de Primeira Geração

D

₂

Galactorréia Amenorréia Ginecomastia Perda de libido

(13)

Antipsicóticos de 2ª Geração

Ausência de efeitos extrapiramidais em doses

terapêuticas (menor ocupação de receptores estriatais)

Manutenção da eficácia frente aos sintomas positivos Maior eficácia no tratamento dos sintomas negativos e

cognitivos

Não alteração dos níveis séricos de prolactina Mecanismo de ação: multirreceptor

Antipsicóticos de Segunda Geração

D₂-like

Receptores Serotonérgicos 5-HT_2A

5-HT_2C 5-HT_1A

(14)

14

Mecanismos Propostos para Menor Ocupação de Receptores Dopaminérgicos Estriatais

Alta afinidade e antagonismo 5-HT2A

Agonismo parcial D2(aripiprazol)

Antipsicóticos de Segunda Geração

(15)

Saliência de incentivo

Interação Dopamina x

Interação Dopamina x Serotonina

Serotonina

Interação Dopamina x

(16)

16 Antipsicóticos de 2ª Geração

Antipsicóticos de 2ª Geração

Antagonistas 5

Antagonistas 5--HT

HT

_2A

Antagonismo 5

Antagonismo 5--HT

HT

_2A

Via Mesocortical Maior eficácia frente aos sintomas negativos Via Nigroestriatal Menor incidência de efeitos extrapiramidais

(17)

Agonismo

Agonismo Parcial D

Parcial D

₂

Agonismo

(18)

18 Antipsicóticos

Antipsicóticos Atípicos

Atípicos

x

Síndrome

Síndrome Metabólica

Metabólica

Aumento Aumento do do apetiteapetite Ganho Ganho de de peso peso Aumento Aumento triglicerídeos triglicerídeos Resistência Resistência insulina insulina Hiper Hiper--insulinemia insulinemia Pré Pré--diabetesdiabetes Diabetes Diabetes Eventos Eventos cardiovasculares cardiovasculares Morte

Morte prematuraprematura

SATIETY: 205 pacientes 4

(19)

Outras Reações Adversas dos Antipsicóticos

Antimuscarínicos Visão borrada, boca seca, constipação, retenção urinária Clozapina, Clorpromazina, Tioridazina Bloqueio α1 Hipotensão ortostática, impotência Clozapina, Clorpromazina, Tioridazina

Bloqueio H1 Sedação Clozapina,

Clorpromazina, Tioridazina

Síndrome Neuroléptica Maligna Agranulocitose Leucopenia AP 1a_G Clozapina Clorpromazina Toxicidade

(20)

20

Absorção rápida e incompleta

Alta ligação às proteínas plasmáticas e fácil passagem pela BHE Longo tempo de meia vida

Metabolismo hepático (CYP450 2D6, 1A2 e 3A4) e excreção por via renal

Farmacocinética

Interações Medicamentosas

Depressores do SNC – efeito sinérgico

Antidepressivos – potenciação de efeitos antimuscarínicos, inibição

metabólica

Antiparkinsonianos – antagonismo de efeitos Lítio – síndrome neuroléptica maligna Indutores CYP4503A4

(21)

Seleção dos fármacos para o tratamento da esquizofrenia deve se

basear:

- necessidade de evitar algum efeito adverso; - distúrbios clínicos ou psiquátricos concomitantes; - histórico do paciente.

Estados Unidos – antipsicóticos de segunda geração como terapia de

primeira escolha (risperidona, olanzapina).

Brasil – RENAME 2010: clorpromazina haloperidol e risperidona

– Diretrizes do Ministério da Saúde consideram antipsicóticos de segunda geração como terapia para esquizofrenia refratária

Clozapina – apenas pacientes que obtiveram falha terapêutica com

dois ou três antipsicóticos nas máximas doses toleráveis

Tratamento da Esquizofrenia

-- Seleção

Seleção

--Controle das manifestações agudas (7 dias): redução da agitação,

hostilidade, ansiedade e agressão, normalização dos padrões de sono e alimentação.

- via intramuscular: pacientes agitados - via oral: titulação lenta da dose

Terapia de Estabilização: melhorar a socialização, os hábitos e

cuidados pessoais e o humor. Se falha em 8 a 12 semanas, alterar a estratégia de tratamento.

Terapia de Manutenção: deve prosseguir por no mínimo 12 meses,

porém o tratamento contínuo é necessário para a maioria dos pacientes.

- falta de adesão ao tratamento: depósito intramuscular de fármaco (risperidona 1 x 2 semana, decanoato de haloperidol 1 x mês, enantato de flufenazina).

- Retirada da medicação: gradual.

Tratamento da Esquizofrenia

(22)

22

• Comportamento de Violência Impulsiva • Síndrome de La Tourette (pimozida) • Doença de Alzheimer

• Doença de Huntington - bloqueio dos movimentos involuntários

• Anti-eméticos

• Tratamento dos soluções incoercíveis (clorpromazina) • Neuroleptoanalgesia (droperidol + fentanil)

•• Distúrbio BipolarDistúrbio Bipolar

Antipsicóticos

Antipsicóticos –

– Outros Usos Clínicos

Outros Usos Clínicos

Manual Diagnóstico e Estatístico de

Transtornos Mentais 5ª edição

(DSM

(DSM--5, 2013)

5, 2013)

Transtorno Ciclotímico Transtorno Perturbador do Humor (< 18 anos) Transtorno Depressivo Persistente

Transtorno Bipolar Tipo I

Tipo II

Transtorno Disfórico Prémenstrual

(23)

Episódio Maníaco

Humor persistentemente elevado, expansivo ou irritável;

Excesso de auto-estima; Prolixidade;

Fuga de idéias;

Menor necessidade de sono; Dispersão;

Inconseqüência;

Leves sintomas psicóticos;

Prevalência mundial 1 – 3%

Pode ter início na infância, porém o diagnóstico ocorre principalmente na fase adulta (30 – 40 anos)

Alto risco de suicídio

Etiologia e substrato neural ainda pouco elucidados

Transtorno Bipolar

Tratamento Farmacológico

(24)

24 Carbonato de Lítio

Carbonato de Lítio

Indicações

Tratamento da mania aguda e de episódios

hipomaníacos;

Profilaxia do distúrbio bipolar (tanto episódios maníacos quanto depressivos);

Lento início de ação – associação com antipsicóticos ou benzodiazepínicos

Índice Terapêutico Pequeno!!!!

Monitoramento dos níveis séricos

Carbonato de Lítio

(25)

Carbonato de Lítio

(26)

26 Carbonato de Lítio

Carbonato de Lítio

Reações Adversas

Náuseas, diarréias, mal-estar generalizado, tremor das mãos;

Sede, poliúria, fadiga, aumento de peso, erupções cutâneas (acne),

Tratamento prolongado pode levar a falência renal e hipotireoidismo

Sinais Precoces de Intoxicação: sonolência, vômito, secura da boca, dor abdominal, fraqueza muscular, letargia, tontura, fala dificultada

Carbonato de Lítio

Sobredosagem

Náusea e vômito persistentes, anorexia, sincinesias fasciais, síncopes, convulsões, sintomas psicóticos, falência circulatória aguda, coma

Casos mais graves levam a convulsões generalizadas e morte

Conduta na Sobredosagem: lavagem gástrica,

(27)

Estabilizadores do Humor

Antipsicóticos de Segunda Geração Aripiprazol, quetiapina, olanzapina

risperidona e ziprazidona

Aprovados para o tratamento de crises agudas de mania;

Faltam estudos que confirmem a eficácia destes fármacos na prevenção das crises

Estabilizadores do Humor

Anticonvulsivantes Carbamazepina, Valproato

Lamotrigina

Eficácia similar ao lítio no tratamento de crises agudas de mania;

Faltam estudos que confirmem a eficácia destes fármacos na prevenção das crises