Aspectos Clínicos do Uso de Antipsicóticos
Atípicos na Farmacoterapia do
Transtorno Bipolar
Rafael Inácio Pompeu Mendes
1*, Marcus Vinícius Dias-Souza
1,21 – Programa de Pós-Graduação em Farmacologia Clínica, Faculdade de Saúde e Desenvolvimento Humano, Instituto Santo Agostinho, MG, Brasil. 2 – Instituto de Ciências
Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, MG, Brasil. *Autor Correspondente: rafafenixs@yahoo.com.br
Resumo: Esta pesquisa visa revisar a utilização de antipsicóticos atípicos no transtorno bipolar (TB).
Além disso, expõe uma breve descrição da patologia e alguns aspectos peculiares desses fármacos. O TB é uma condição crônica, recidivante que causa grande impacto na vida dos pacientes. Possui uma prevalência mundial em torno de 1,5% e tem altas taxas de suicídio. Os antipsicóticos atípicos são amplamente utilizados para este transtorno, auxiliando os estabilizadores de humor ou em monoterapia, tanto para mania e depressão bipolar, quanto para a fase de manutenção. Efeitos adversos como hiperglicemia, dislipidemia e alto custo dificultam o acesso e exigem vigilância.
Palavras-Chave: Antipsicóticos; Transtorno Bipolar; Psiquiatria; Tratamento
Abstract (Clinical aspects of the use of atypical antipsychotics in pharmacotherapy of bipolar
disorder): This paper aims to review the use of atypical antipsychotics in bipolar disorder (BD). In addition, we here present a brief description of the condition and some peculiar aspects of these drugs. BD is a chronic condition that causes recurrent major impact on patients' lives. It has a world prevalence of about 1.5% and suicide rates are high, exceeding 30%. Atypical antipsychotics are widely used in BD, working with mood stabilizer drugs or in monotherapy for both mania and bipolar depression, and for the maintenance phase. Adverse effects such as hyperglycemia, dyslipidemia, and high cost are cost are conditions that hinder access and require monitoring.
Keywords: Antipsychotics; Bipolar Disorder; Psychiatry; Treatment
Introdução
O Transtorno bipolar (TB) é uma alteração patológica do humor, muitas vezes incapacitante, caracterizado por episódios de remissão e recidiva de depressão e mania/hipomania. É uma condição complexa, grave, crônica, com alta herdabilidade e etiologia desconhecida, com prejuízo na funcionalidade global, correspondendo a sexta maior causa de incapacidade no mundo1-4. O TB compromete a qualidade de vida, pois pode
cursar com comprometimento cognitivo, afetando memória, função executiva, velocidade de processamento, atenção e concentração, além de instabilidade persistente do humor, dificuldade no controle de impulsos, delírios e alucinações1,2,5.
Além disso, tem alta prevalência de comorbidades psiquiátricas, ultrapassando 50%, sendo os transtornos ansiosos, transtornos alimentares, transtorno obsessivo compulsivo, sintomas psicóticos,
Submitted: 28-03-16 Corrected version: 06-04-16 Accepted in: 11-04-16
abuso de álcool e cocaína e outras substâncias, além de altas taxas de tentativa de suicídio6-8. O TB tem um atraso no diagnóstico em torno de 7,5 anos, contribuindo negativamente para o curso da doença9.
A prevalência geral está atualmente em torno de 2,4%, mas pode chegar a 15% quando se considera todos os espectros da doença10,11,13. Observa-se aumento progressivo e significativo da prevalência do TH de acordo com os critérios diagnósticos mais recentes, desde a introdução do DSM em 1960, até a versão mais recente, o DSMV em 201310. A média de idade de início dos sintomas ocorre em torno de 18 e 25 anos e tem prevalência igual entre homens e mulheres. Além disso, é mais comum em indivíduos baixo nível socioeconômico e ausência de cônjuge11. Há evidência de contribuição poligênica para risco de desenvolver TB, chegando a um risco de 5-10% com parentesco de primeiro grau e 40-70% entre gêmeos monozigóticos 8,12. Os parentes de pacientes com TB ainda possuem risco elevado para esquizofrenia e depressão 8,12. Há, também, fatores de risco ambientais: como uso de corticoides, anfetaminas, álcool, cocaína e trauma na infância 5,8,12,14.
Na fisiopatologia do TB, até então pouco esclarecida, há variação estrutural do genoma, do DNA mitocondrial e variações epigenéticas8. No TB ocorre um processo inflamatório, estresse oxidativo, redução de neurotrofinas e alterações na neurogênese15. Além disso, ocorre hiperativação adrenérgica, diminuição da serotonina no córtex pré-frontal, hipocampo e hipotálamo, hiperatividade da dopamina, menor concentração de ácido gama-aminobutírico (GABA) e aumento de glutamato, alteração na sinalização do cálcio4,16.
O quadro clínica baseia-se na presença de alterações do humor (depressão e mania/hipomania), disfunções no sono, apetite, funções cognitivas, impulsividade,
psicomotricidade, tentativas de suicídio, hipersexualidade e grandiosidade5,15. Há um período de normalidade entre as crises agudas, porém a alta recorrência, sintomas subsindrômicos persistentes, muitos dias de internação hospitalar, implica grande prejuízo social12,17. O tratamento baseia-se primordialmente na estabilização de humor nos períodos de crises agudas, na manutenção e na prevenção das recaídas12,18. É importante considerar as distintas nas diferentes fases da doença: mania, depressão e eutimia19. O tratamento inclui abordagem com psicofármacos e psicoterapia, além de apoio familiar e social17.
A farmacoterapia considera a história familiar e o perfil de fármacos já utilizadas, os custos, o perfil de tolerabilidade e efeitos adversos, adição sequencial de medicamentos, controle de comorbidades clínicas e psiquiátricas, monitorização e interação farmacológica, prioridade para combinação de drogas com mecanismos de ação diferentes e titulação adequada dos fármacos12,17,20,21.
Os principais fármacos utilizadas para manejo do TB são anticonvulsivantes, estabilizadores de humor, antidepressivos e antipsicóticos12,22. Já as intervenções psicossociais visam: aceitar a doença, estabilizar o ritmo de sono e vigília, melhor integração no ambiente social, familiar e profissional, reduzir abuso de drogas e álcool e melhorar a capacidade de lidar com os estressores ambientais associados a sintomas17,19.
Considerando o exposto, foi desenvolvida pesquisa bibliográfica para discutir os princípios gerais sobre o tratamento farmacológico do TB com o uso do antipsicóticos atípicos. Além disso, são apresentadas evidências atualizadas sobre a eficácia, tolerabilidade e efeitos adversos dessas drogas, destacando perspectivas promissoras para a inovação na terapêutica do TB.
Metodologia
Esse estudo foi realizado através de uma busca nas bases de dados Pubmed e Scielo, inicialmente sem restrição de ano de publicação. Os termos utilizados para busca foram: “Disorder bipolar”, “treatment”, “bipolar depression”, “acute mania” e “antipshycotics”. A pesquisa foi complementada por curadoria manual das listas de referências dos artigos previamente selecionadas, considerando para inclusão, principalmente, de artigos publicados nos últimos cinco anos. Primeiramente foram analisados os títulos e os resumos dos artigos para inicialmente excluir os que estavam fora da temática proposta.
Os critérios de inclusão foram: estudos com humanos e com diagnóstico de transtorno bipolar correspondente ao Internacional Statistical Classification of Diseases (CID10) e Diagnóstico e Statistical Manual Distúrbios of Mental (DSM), estudos comparando uma droga administrada em monoterapia com um placebo ou grupo controle, estudos comparando um fármaco administrado como adjuvante com um placebo ou grupo controle, revisões sistemáticas, diretrizes e consensos de relevância cientifica.
Não houve restrição quanto ao tipo de transtorno bipolar e quanto ao idioma. Deu-se preferência para estudos clínicos com grandes amostras, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo e revisões sistemáticas. Foram selecionados artigos sobre tratamento farmacológico de manutenção e agudo do transtorno bipolar, incluindo episódios maníacos/hipomaníacos e depressivos.
Os critérios de exclusão foram: não conter a temática em questão, estudos em animais, estudos que analisavam outros tratamento que não o farmacológico. Os estudos realizados em populações especiais como gestantes, idosos e crianças, e estudos que analisaram outras comorbidades
simultaneamente ao transtorno bipolar também foram excluídos.
Resultados e Discussão
Uso Clínico dos Antipsicóticos
Os antipsicóticos atípicos estão entre as drogas mais eficazes no tratamento da esquizofrenia e transtorno bipolar, além de outras indicações como condições neurológicas, alterações de comportamento, outras psicoses, depressão maior, depressão psicótica, controle da agitação e da agressividade, transtorno disruptivo, espectro autista, transtorno de ansiedade generalizada, insônia e transtorno de Tourette21,22,23. Podem ser utilizados em monoterapia ou associados com sedativos/hipnóticos, antidepressivos, anticonvulsivantes ou estabilizadores de humor para tratamento no transtorno bipolar tanto em manutenção como em fase aguda12. Essa ampla variabilidade de indicações remete ao conhecimento fisiopatológico ainda incipiente, acerca de várias psicopatologias, além de grande variabilidade na resposta terapêutica21.
Os fatores determinantes para escolha do antipsicótico são: história prévia de uso, disponibilidade, aceitabilidade e preferência do paciente, eficácia e segurança, efeitos adversos como manifestações extrapiramidais, sedação, ganho de peso, distúrbios cardiovasculares e distúrbios sexuais dentre outros. Além disso, a variabilidade genética, fisiológica, estrutural e funcional dos pacientes, devem ser consideradas. Nesse contexto, o conhecimento de algumas propriedade farmacológicas são essenciais, como, afinidade por receptores, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas21.
Mecanismos de ação
Os antipsicóticos convencionais, também denominados de típicos ou de primeira geração, têm o potencial de bloquear os receptores de dopamina, D2, em todas as vias dopaminérgicas de forma dose-dependente nas vias mesolímbica, mesocortical, nigroestriatal e tuberoinfundibular. Estas vias são responsáveis, respectivamente, pelas funções: do sistema recompensa, cognitivos/afetivos/sociais,
psicomotricidade e regulação do hormônio prolactina. Além disso, eles bloqueiam os receptores colinérgicos muscarínicos, bloqueiam os receptores de histamina-1 e bloqueio dos receptores α-114,23.
Um antipsicótico atípico ou de segunda geração é definido como antipsicótico que causa pouco ou nenhum efeito extrapiramidal e tem baixa afinidade pelos receptores D2 ou rápida dissociação deles24,25. Além disso, atuam em sintomas da esquizofrenia como: delírio, alucinação, alteração da psicomotricidade, discurso/ comportamento/pensamento incoerente, monotonia afetiva, avolição, alogia, e demais sintomas cognitivos24.
Medicamentos desta classe consistem em agonistas parciais de receptores D2, agonistas parciais de serotonina, antagonistas de dopamina e serotonina, antagonistas de receptores D2 com dissociação rápida14. Com isso conseguem bloquear os receptores D2 de dopamina reduzindo a hiperatividade da via
dopaminérgica e, por outro lado,
conseguem preservar as vias que regulam a
motricidade, secreção de prolactina,
cognição e motivação, diminuindo, dessa forma, os efeitos colaterais21.
Os fármacos atípicos também atuam nos receptores serotoninérgicos, principalmente os 5-HT-2A, além de outros 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT6 e 5-HT7. Uma relação importante é a relação entre as afinidades pelos receptores D2/5HT-2A.
Nessa relação, quanto mais afinidade o fármaco tem pelo receptor D, menor é a dissociação e a constante é menor que 1 e maior é a potência, caracterizando os antipsicóticos típicos. Os atípicos possuem
maior afinidade pelos receptores
serotoninérgicos, com relação D2/ 5HT-2A maior que 1, sendo essa uma das
características mais importantes na
diferenciação das classes farmacológicas24.
Antipsicóticos Atípicos no tratamento do Transtorno Bipolar
A depressão bipolar tende a apresentar resposta ao tratamento com antidepressivos convencionais, porém com risco de virada para o estado de mania. Quando utilizados devem ser em associação, e os mais indicados são inibidores seletivos de recaptação de serotonina, bupropiona e inibidores da monoaminoxidase (IMAO)26.
Os antipsicóticos se destacam e são promissores nesse quadro, como a quetiapina que pode ser usada em monoterapia e a olanzapina que pode ser associada a inibidor seletivo de serotonina (exceção da paroxetina), ambos indicados em primeira linha. A olanzapina isoladamente é considerada terceira linha de tratamento e a ziprasidona e o aripiprazol não são recomendados nessa fase13,17,22.
O consenso Tailandês relata melhores resultados da quetiapina em monoterapia do que o lítio e paroxetina, e considera a olanzapina como possibilidade apenas se associada com fluoxetina e destaca os efeitos colaterais de ganho de peso e síndrome metabólica. Além disso, esse consenso considera a sulpirida como excelente adjuvante, possuindo atividade antidepressiva equivalente a amitriptilina, porém destaca discinesia tardia como efeito colateral importante27.
Tohen et al.28 avaliaram a eficácia e segurança da monoterapia com olanzapina em pacientes com transtorno bipolar I com
episódios agudos depressivos. Nesse estudo 267 receberam olanzapina e 122 o placebo. Iniciaram doses de 5mg, com aumentos semanais que chegaram até 20 mg. Os resultados mostraram que a olanzapina foi mais efetiva que o placebo na redução dos sintomas depressivos. Além disso, teve um tempo médio de resposta mais rápido que o placebo. Porém, as taxas de remissão parcial do grupo da olanzapina e o grupo placebo não diferiram significativamente.
Katagiri et al.29 avaliaram apenas os resultados do pacientes no Japão (n=156), sendo que 104 foram alocados para a olanzapina e 52 para placebo. O tratamento com olanzapina foi superior ao placebo nas avaliações de gravidade geral da doença e melhora na tensão, na redução do sono, redução do apetite, tristeza e pensamentos pessimistas. Dessa forma, houve melhoria dos sintomas principais da depressão.
Yathama et al.13 relata que os dados referentes a olanzapina em monoterapia não foram muito significativos quanto aos efeitos, além disso a melhora clínica da olanzapina foi modesta e atuou mais em sintomas não centrais das depressão, além de efeitos colaterais pronunciados. A ziprazidona não é recomendada para tratamento de depressão aguda no transtorno bipolar, porém os pacientes que a estão utilizando com benefício não é necessário interromper.
No estudo de Patkar et al.30 não houve diferença significante para a ziprazidona quanto ao aumento de peso, acatisia, sintomas extrapiramidais. Em relação à sonolência e dor de cabeça no grupo ziprazidona foram mais significativos. A utilização de ziprazidona para o tratamento de depressão aguda no transtorno bipolar não deve ser recomendada. Essa recomendação é embasada por dados disponíveis, porém ainda não publicados, de dois ensaios clínicos randomizados. Segundo esses estudos a monoterapia com Ziprazidona em
TB, apresentou resultados negativos, não evidenciando significativas melhorias nos escores de depressão em comparação ao placebo. Também não é recomendada a administração de ziprazidona como terapia adjuvante.
Nos pacientes com TB, a gravidade dos sintomas depressivos está relacionada com a piora do funcionamento global e da cognição, principalmente memória e função executiva. Nesse sentido, uma melhor avaliação do padrão desses quesitos são essenciais para um tratamento singular para os pacientes na fase de depressão bipolar1.
A mania configura emergência médica e necessita de atendimento rápido e eficaz. A mania pode ser tratada com lítio, valproato, carbamazepina, antipsicóticos típicos e antipsicóticos atípicos24. Os antipsicóticos típicos foram os primeiros fármacos utilizados na mania, com boa eficácia e rápido início de ação. Porém, os efeitos colaterais como os extrapiramidais, os tornam restritos para TB. Outro ponto a se destacar é que a discinesia tardia é mais comum em pacientes acometidos de TB do que em pacientes esquizofrênicos. Os antipsicóticos atípicos podem ser eficazes em mania tanto em monoterapia quanto combinados com estabilizadores de humor15.
Alguns como Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Asenapina e Paliperidona são indicados em monoterapia como primeira linha em agitação aguda. Haloperidol assume a segunda linha de indicação e a Clorpromazina e Clozapina entram como terceira linha. Alguns são indicados como adjuvantes de lítio ou divalproato, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Asenapina e Haloperidol. Algumas combinações não são recomendadas, como risperidona + carbamazepina e olanzapina + carbamazepina13.
Tohen et al.28 e Katagiri et al.29 relatam que a olanzapina causa efeitos adversos importantes, como aumento de peso e apetite, sonolência e sedação. Katagiri et al.29 ainda ressaltam nasofaringite, prisão de ventre, sede e mal-estar. Yathama et al.11 apontam o ganho de peso como a manifestação clínica mais adversa. Quanto as alterações laboratoriais Tohen et al.28 e Katagiri et al.29 notaram aumento de TG, CT e LDL. Yathama et al.13 aponta hipercolesterolemia como a mais relevante. Katagiri et al.29 ainda relatam aumento da alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase e prolactina, além de uma pequena diminuição do HDL, hemoglobina, bilirrubina indireta e total.
Tohen et al.28 e Katagiri et al.29 relatam não haver diferenças quanto ao ECG e dados vitais. Tohen et al. 28 ainda relatam ausência de sintomas extrapiramidais e Katagiri et al.29 não observaram diferença quanto aos níveis de glicose. Young et al.31 pontuam os efeitos adversos mais comuns para a quetiapina: boca seca, sonolência, sedação, tontura e dor de cabeça. Houve uma taxa de interrupção do tratamento mais significativa nos grupos quetiapina, que também revelou mais sintomas extrapiramidais. A informação de prescrição para a quetiapina recomenda monitoramento clínico.
Conclusão
O TB é uma condição com grande impacto na qualidade de vida e muitos pontos a esclarecer sobre a fisiopatologia, diangóstico e terapêutica. O gerenciamento desses pacientes são difíceis, principalmente pela poucas opções de drogas aprovadas, e com efeito apenas modesto. Outro fator de destaque são os efeitos indesejáveis e uma faixa terapêutica estreita dos medicamentos utilizados, o que implica maior necessidade de investigar
novas drogas além de utilizar com parcimônia e singularidade considerando comorbidades e sinais e sintomas individualizada.
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