TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS (PET/CT)

TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRONS (PET/CT)

Carlos A. Buchpiguel Aplicações Clínicas

Racional para Imagem Oncológica

• Detecção de lesão

• Caracterização da natureza da lesão

• Avaliação da extensão local do comprometimento

• Avaliação do estadiamento sistêmico

• Monitoramento da resposta terapêutica

• Planejamento terapêutico (radioterapia e quimioterapia)

PET

PRINCÍPIOS

MEDIDA DE PROCESSOS BIOQUÍMICOS

• Compostos que mimetizam substratos endógenos

• Quantificação de distribuição de marcadores

• Rápida e simultânea aquisição volumétrica

• Captação reflete atividade metabólica ou atividade proliferativa celular

• Aquisição de corpo inteiro (15 minutos)

• Resolução espacial (5 mm)

PET

RADIOFÁRMACOS MAIS COMUNS

•

• 5-(F18)Fluoro-DOPA : metabolismo de aminoácido

• (F18)Fluoromethylthyrosine: metabolismo de aminoácido

• (F18)Fluorothymidine:atividade proliferativa celular

• (F18)fluoroacyclovir: fosforilação da timidina quinase

• (C11)Acetate: metabolismo oxidativo do ácido graxo

• (N13)Ammonia: perfusão tecidual

• (O15)Water: perfusão tecidual

FDG

Mecanismo de Captação Celular

sangue célula via glicolítica

k3 k4

k2 k1

FDG FDG FDG-6P

Glut 1-5 Hexokinase

PET-FDG

•

Aspectos relativos à sensibilidade:

– Detecção limitada à avidez do tumor ao substrato endógeno empregado

– Expressão de GLUT

– Atividade enzimática (G-6-Fosfatase) – Limite de resolução espacial (5 mm) – Pacientes diabéticos

– Taxa de divisão celular e grau de diferenciação

tumoral

PET-FDG

•

Aspectos relativos à especificidade

– Células inflamatórias ativadas captam glicose – Tumores benignos podem eventualmente

consumir glicose

– Processos específicos granulomatosos podem

captar glicose

Indicações

• Esôfago

• Pâncreas

• Cólon e reto

• Fígado

• Mama

• Melanoma

• Pulmão

• Linfoma

Esôfago

• Aspectos positivos:

–Tumores extremamente ávidos por glicose –Quase totalidade expressa HK-II e Glut-1 –Impacto direto na sensibilidade

• Aspectos negativos:

–Elevada avidez na lesão primária limita estadiamento nodal regional

–Poucos dados na literatura com relação ao impacto clínico mensurável

Hepatogastroenterology 2005; 52(62): 486-490

Esôfago

• Diagnóstico

• Estadiamento

–Pré-tratamento

–Pós-tratamento neoadjuvante

• Detecção de recidiva

• Monitorização terapêutica

• Planejamento radioterápico

Esôfago

• Predição de ressecção com intenção de cura:

– Ressecção suspensa em 78 dos 203 pacientes (38%) – PET/CT – única modalidade independente (p<0.001)

J Gastrointest Surg 2005; 9(1): 54-61

Esôfago

Esôfago

Esôfago

• Predição de resposta à terapia neoadjuvante

CT USE PET

–Acurácia 54% 86% 85%

USE não exeqüível em 6%

USE não avalia comprometimento sistêmico

J Gastrointest Surg 2005; 9(1): 54-61

Esôfago

J Clin Oncol 2001; 19: 3058-3065

Pâncreas

• PET/CT mais sensível e específico que CT

• Permite detectar focos metastáticos à distância

• Possibilita monitorar esquemas quimioterápicos

• Limitado em tumores muito pequenos (< 6-7 mm)

• Limitado em pacientes diabéticos

• Escassos trabalhos com relação custo/eficácia

Pâncreas

J Nucl Med 1999; 40: 1706-1715

Pâncreas

• Impacto na avaliação de possibilidade de ressecção

– 59 pacientes com carcinoma pancreático

– PET/CT alterou conduta em 16% dos pacientes

Ann Surg 2005; 242(2): 235-43

Pâncreas

Pâncreas

• Estadiamento pré-cirúrgico

• Monitorização de tratamento neoadjuvante

• Detecção de recidivas locais e/ou sistêmicas

• Avaliação da resposta ao tratamento

• Planejamento radioterápico

* American Cancer Society

Carcinoma de Cólon e Reto

• 38 pacientes com estadiamento pré-operatório

• FDG-PET foi comparado com CT e US

FDG-PET modificou o tratamento em 8%

FDG-PET modificou a extensão da cirurgia em 13%

J Nucl Med. 2003 Nov;44(11):1784-8

Carcinoma de Cólon e Reto

Detecção da Lesão Primária

Impacto da Imagem Híbrida

• 70% dos pacientes possuem tumores ressecáveis com perspectivas curativas, entretanto, 1/3 dos casos poderão recorrer nos primeiros 2 anos após cirurgia.

• 25% dos pacientes apresentarão pelo menos um sítio de recorrência.

• 14.000 pacientes/ano irão apresentar metástase hepática.

• 20% destes pacientes irão a óbito exclusivamente pela presença do envolvimento exclusivo do

fígado.

Curr Probl Surg 1981; 18:158-202

Carcinoma de Cólon e Reto

Recidiva de Câncer de Cólon e Reto

• FDG-PET

– Sensibilidade de 90%

– Especificidade de 70%

– Limitado em adenocarcinoma mucinoso (baixa celularidade?)

– Sensibilidade cai de 92% para 58%

Strauss, Radiology 1989; 170: 329-332

Whiteford, Dis Colon Rectum 2000; 43: 759-767

• Adulto, sexo masculino (41a) com carcinoma de cólon operado há 15 meses .

• Níveis de CEA subiram para 6.5 e se mantiveram por três meses.

• Exames de CT seqüenciais sem anormalidades

• Solicitado PET-CT

Recidiva de Câncer de Cólon e Reto

Recidiva de Câncer de Cólon e Reto

Recidiva de Câncer de Cólon e Reto

Recidiva de Câncer de Cólon e Reto

Recidiva Local

• Meta-análise de 11 trabalhos clínicos

• 577 pacientes

• FDG-PET:

–Sensibilidade = 97%

–Especificidade = 76%

Huebner, J Nucl Med 2000; 41: 1177-1189

Recidiva de Câncer de Cólon e Reto

Controle Terapêutico

Aspectos Controversos

PRÉ-QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA

PÓS-QUIMIOTERAPIA E RADIOTERAPIA (precoce)

•

PET mostrou sensibilidade de 95% e especificidade de 100%.

•

Em comparação com ultra-som intra-operatório, PET foi capaz de detectar 38/48 das lesões intra-

hepáticas (80%)

Clin Nucl Med. 2002 Aug;27(8):550-5

Metástases Hepáticas

• AJR Am J Roentgenol. 2002 Feb;178(2):353-8

CT/MR PET IUS

VPP 83% 93% 87%

Metástases Hepáticas

Metástases Hepáticas

Metástases Hepáticas

Metástases Hepáticas

Impacto Clínico

• Meta-análise da literatura

• 349 pacientes

–PET mudou estadiamento em 29% (102 pacientes)

• Revisão da literatura

• 915 pacientes

–PET modificou conduta em 32% dos pacientes

Huebner, J Nucl Med 2000; 41: 1177-1189

Gambhir, J Nucl Med 2001 [Suppl]; 42: 9s-12s

Impacto Clínico do PET-CT

Carcinoma de Mama

Racional

• Tumor não cutâneo mais freqüente em mulheres

• Segunda causa de morte relacionada à câncer em mulheres*

• 40.000/ano morrem de câncer de mama nos EUA*

– Maioria dos óbitos decorrente de doença metastática

• Câncer de mama requer tratamento local e pode requerer tratamento sistêmico, mesmo em alguns estágios precoces**

*Greeslee, CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33

**Hortobagyi, Cancer 2000; 88:3073-3079

Racional

• Grande percentual dos tumores de mama respondem a tratamento quimioterápico

• Quando drogas de primeira linha falham em

produzir reposta, existem outras alternativas de segunda linha.

• Tratamentos citostáticos, como hormonioterapia, podem ser de difícil monitoração com métodos de baseiam-se em critérios morfológicos.

Wakeling, Cancer Clin Res 2001; 7: 4350-55 Husband, Eur Radiol 1996; 6: 775-885

Avanços Técnicos

Breast PET/CT

R.D. Badawi

Department of Radiology Biomedical Engineering

Breast PET/CT

Department of Radiology Biomedical Engineering

Validation

Breast PET/CT

DCE-MRI Histology

D E

C

A F B

(A) Periareola (excised from histology sample) (B) Implant capsule

(C) DCIS + intra-lymphatic

(D) DCIS (E) DCIS

(F) Normal benign

Specimen

D E C

A F B

D E C

A F B

Department of Radiology Biomedical Engineering

John Boone,

Ph.D.

Karen Lindfors,

M.D.

Ramsey Badawi, Ph.D.

(P.I.)

Bill Moses, Ph.D.

(LBNL)

Abhijit Chaudhi,

Ph.D.

Simon Cherry,

Ph.D.

Jinyi Qi, Ph.D.

Sandy Borowsky,

M.D.

Steve Martine

z, M.D.

George Burkett

Nathan Packard Spencer

Bowen

Lin Fu Yiba

oWu, Ph.D.

Breast PET/CT

Helen Chew,

M.D.

Yongfen g Yang,

Ph.D.

Rosalie Hagge,

M.D.

David Shelton,

M.D.

Estadiamento Nodal Axilar

Estadiamento Nodal Axilar

Autor n Sensibilidade Especificidade

Adler,1997 52 95% 66%

Utech, 1996 122 100% 75%

Avril, 1996

Tumor T1 18 33% 100%

> T1 23 94% 100%

Grecco, 2001 167 94% 86%

Whall, 2004 308 61% 80%

Lovrics, 2004 90 40% 97%

Estadiamento Nodal Axilar

Eubank, Semin Nucl Med 2005; 35: 84-99

Estadiamento Nodal Axilar

• Limitado pelo tipo histológico

• Não prediz envolvimento nodal microscópico

• Limitado na quantificação do envolvimento nodal

• Resultados inferiores à técnica de biópsia de linfonodo sentinela

Estadiamento Nodal Axilar

• Pacientes com T avançado

• Pacientes axila palpável equívoca

– Triagem para LNS

– Estadiamento sistêmico e mamária interna ?

– Impacto prognóstico _{T avançado}

Axila equívoca FDG-PET

positivo negativo

Esvaziamento

axilar LNS

Estadiamento Nodal Axilar

PET CT

PET-CT

Estadiamento Nodal Axilar

Detecção de Recorrência Loco-regional e à Distância

• FDG-PET complementar à métodos de imagem convencionais

• Indicado quando há incongruência entre sinais clínicos/bioquímicos de doença em atividade e achados de imagem convencional

– Recorrência loco-regional – Sistêmica

Recorrência Linfonodal

• Envolvimento linfonodal

– CT menos específico (menos sensível?) – FDG-PET mais sensível e específico

Sensibilidade Especificidade

CT 50% 83%

FDG-PET 85% 90%

Eubank, J Clin Oncol 2001; 19: 3516-3523

Recorrência Local

PET

CT PET + CT

Recorrência Linfonodal

Recidiva Sistêmica

• FDG-PET mais sensível comparado com Imagem Convencional

• Indicações:

– Incongruência de achados entre parâmetros clínicos/bioquímicos e imagem convencional

– Achados de imagem convencional inconclusivos Sensibilidade Especificidade

PET 80-97% 75-94%

Kim, World J Surg 2001; 25: 829-834

Siggelkow, Anticancer Res 2003; 23:1859-1867

Kamel, J Cancer Res Clin Oncol 2003; 129: 143-157 Liu, Jpn J Clin Oncol 2002; 32: 244-247

Gallowitsch, Invest Radiol 2003; 38: 250-256

Recidiva Sistêmica

• Meta-análise sistemática

– Artigos publicados entre 1995-2004

– 18 estudos, 808 pacientes, 1013 lesões

Sensibilidade Especificidade

FDG-PET 92.7% 81.6%

“ pooled” sensibilidade= 90% (95% IC: 86.8% – 93.2%)

“ pooled” falso positivo= 11% (95% IC: 7.8 – 14.6)

Isasi, Breast Cancer Res Treat 2005; 90: 105-112

Recidiva Sistêmica

CT PET PET + CT

Impacto Clínico

• 50 pacientes com suspeita de recidiva*

• Estudo prospectivo

– Mudança de estádio: 36%

– Mudança de conduta: 58%

• Estudo retrospectivo (n =125 pacientes)**

– Mudança de estádio: 67%

– Mudança de plano terapêutico: 32%

*Yap, J Nucl Med 2001; 42: 1334-1337

**Eubank, Am J Roentgenol 2004; 83: 479-486

Monitoramento Terapêutico

PRE-QT

PÓS 1

CICLO

Monitoramento Terapêutico

• Quantificação de alvo terapêutico

–Receptor de estrógeno (tamoxife; letrozole) –HER2 (trastuzumab [Herceptin])

–Angiogênese

• EGFR (gefitinib [Iresa])

• Fatores de angiogênese (bevacizumab [Avastin])

• Identificação de fatores de resistência

– HER2 (hormonioterapia)

– P-gp (doxorrubicina, taxane, etc...) (C11-verapamil) – Hipóxia (F18-flúoroimidazole)

• Avaliação precoce de tratamento

Monitoramento Terapêutico

FDG-PET pré-tx FMISO

pré-tx

FDG-PET

pós-tx

Monitoramento Terapêutico

Melanoma

Racional

• Tratamento cirúrgico eficaz para doença localizada

• Tratamento sistêmico pouco efetivo para doença avançada loco-regionalmente ou sistêmicamente

– Cirurgia profilática radical

– Quimioterapia intra-arterial com membro isolado – Quimioterapia sistêmica

Essner, Surg Clin North Am 2003; 83: 109-156

Racional

• Estadiamento deve ser acurado:

– Selecionar pacientes que irão se beneficiar de tratamentos mais agressivos

– Evitar cirurgias mutiladoras em pacientes que apresentam doença sistêmica

– Indicar seletivamente pacientes para tratamentos experimentais

PET

Avaliação Primária Nodal Regional

• FDG-PET não detecta lesões < 7-8 mm

• Possibilidade de resultados falso-positivos

Friedman, Semin Nucl Med 2004; 34: 242-253

PET

Recorrência Local, Satélite e In-Transit

• Não há dados prospectivos ou mesmo

retrospectivos em recorrência local ou metástase em trânsito

• Muito poucos trabalhos mostram valor da PET na detecção de recorrência satélite

• Possibilidade de resultados falso-positivos limita a aplicação do método

Stas, Melanoma Res 2002; 12: 479-490

Ackland, J Am Acad Dermatol 2000; 42: 606-611

FDG-PET

CT PET PET + CT

FDG-PET vs RM

FDG-PET

Metástases à Distância

Friedman, Semin Nucl Med 2004; 34: 242-253

Recorrência Sistêmica

Recorrência Sistêmica

Medula óssea (trabécula óssea à dir.) com infiltração de melanoma formando “ninhos”

LINFOMA

Estadiamento

• Sensibilidade 85-95% ; Especificidade 90-95%

• Mudança de estagio em até 44% e mudança de conduta em até 62% dos pacientes.

– Eur J Cancer 2000, 36: 200-206 – Ann Oncol 2000, 11: 147-150

– Nucl Med Commun 1998, 1055-1063 – J Nucl Med 2001, 42: 1S-93S

– J Nucl Med 2002, 43: 1018-1027 – Blood 2003, 102: 53-59

– Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003, 30 Suppl 1: S82-8

Estadiamento Inicial

Estadiamento Inicial

Impacto Estadiamento

Tipo Histológico

• Elstrom R, Blood 2003, 101: 3875-6

• 172 pacientes com linfoma (WHO)

– Diffuse largeB-cell 100%

– Hodgkin 98%

– Mantle cell 100%

– Folicular 98%

– Células T 40%

Estadiamento

Imagem Convencional vs FDG-PET

• 45 pacientes com LH e LNH

• PET modificou corretamente o estadiamento em 16% dos pacientes.

• PET modificou conduta em 6/45 (13%).

• PET subestimou o estadiamento em 7%.

• Acurácia global:

Métodos convencionais: 84%

PET: 91%

Delbeke D, Mol Imaging Biol 2002, 4: 105-114

Controle Terapêutico

• Um exame de PET positivo indica com alta probabilidade doença em atividade pós Qt.

• Uma exame de PET positivo nos primeiros 3 meses após radioterapia pode não

necessariamente indica atividade tumoral.

• Um exame de PET negativo após Qt não

necessariamente afasta doença microscópica (20% de recidiva*)

• Um exame de PET negativo 3 meses após Qt+Rt praticamente afirma ausência de doença em

atividade

Lavely WC, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003, 57: 307-315

Impacto Prognóstico

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Pre-Qt 6 meses 12 meses 24 meses

PET + PET -

Sobrevida livre de doença

Becherer A, Q J Nucl Med 2003, 47: 14-21

Pulmão

EFICÁCIA

•

Diagnostic efficacy of PET-FDG imaging in solitary pulmonary nodules

Sensibilidade: 95%

Especificidade: 80%

VPP: 90%

VPN: 89%

EFICÁCIA

Avaliação de NPS pelo FDG-PET

estudos prospectivos com mais de 35 casos

Autor Casos Preval Sens Esp Bury* 50 66% 100% 88%

Duhaylongsod** 47 65% 100% 81%

Gupta*** 61 73% 93% 87%

Lowe**** 89 67% 91% 89%

Pitman***** 36 58% 90% 93%

*Eur Respir J 1996 **Ann Thorac Surg 1995

***J Nucl Med 1996 ****J Clin Oncol 1998

*****Br J Radiol 2002

TUMOR PULMONAR

Impacto Terapêutico no Estadiamento Inicial

• Herder GJ, Thorax 2003, 58(1): 47-51

• 164 pacientes com carcinoma não pequenas células

– PET promoveu modificação positiva do planejamento terapêutico em 50%.

– Cirurgia foi suspensa em 35% dos pacientes (M1)

Impacto Terapêutico Inicial e Tardio pós Quimioterapia e Radioterapia

• Kamel EM, J Nucl Med 2003; 44(12): 1911-7

• 42 pacientes (24 inicial e 20 após Rt/Qt)

– 12/42 (29%) FDG-PET mudou condução clínica do paciente.

– 08/42 (19%) modificou planejamento radioterápico pois foram detectados outros focos tumorais

desconhecidos.

– 03/42 (7,1%) radioterapia adjuvante foi cancelada.

– 01/42 (2,4%) cirurgia foi indicada.

– 05/42 (12%) FDG-PET excluiu tumor em lesões indeterminadas detectadas pela tomografia

(“downstage”).

Impacto Prognóstico

• Estadiamento pós-PET mostrou forte associação com sobrevida (p=0,004)

• Estadiamento pré-PET não mostrou associação com sobrevida (p=0,19)

• Pobre concordância entre PET e CT na avaliação da resposta terapêutica

(Kappa = 0,35)

Cancer 2001; 92(4): 886-95

Detecção de Tumor Residual

• 56 pacientes estadio IIIa-N2 tratados com

– Quimioterapia (40 pacientes)

– Quimio + Radioterapia (11 pacientes) – Radioterapia (5 pacientes)

• VPP para doença residual na lesão primária: 98%

• Doença linfonodal

– Sensibilidade= 77%

– Especificidade= 57%

– VPP= 63%

– VPN= 27%

Ann Thorac Surg 2002; 73: 259-266

Perspectivas Futuras

• Novos agentes moleculares:

• 18F-fluorothymidine

(marcador de proliferação celular)

• Annexin V (marcador de apoptose)

• 18F-fluoromisonidazole (marcador de hipóxia regional)

• Probes nucleares

(transcriptase reversa)

Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18(1): 269-88