THAMYRIS ROSA RAMOS
ASSOCIAÇÃO ENTRE DOENÇA PERIODONTAL E DOENÇA DE ALZHEIMER:
UMA REVISÃO DE LITERATURA
Londrina 2019
THAMYRIS ROSA RAMOS
ASSOCIAÇÃO ENTRE DOENÇA PERIODONTAL E DOENÇA DE ALZHEIMER:
UMA REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Departamento de Medicina Oral e Odontologia Infantil da Universidade Estadual de Londrina, como requisito parcial à obtenção do título de Cirurgiã-dentista.
Orientador: Profa. Dra. Fernanda Akemi Nakanishi Ito
Londrina 2019
THAMYRIS ROSA RAMOS
ASSOCIAÇÃO ENTRE DOENÇA PERIODONTAL E DOENÇA DE ALZHEIMER:
UMA REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Departamento de Medicina Oral e Odontologia Infantil da Universidade Estadual de Londrina, como requisito parcial à obtenção do título de Cirurgiã-dentista.
BANCA EXAMINADORA
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Profa. Dra. Fernanda Akemi Nakanishi Ito Universidade Estadual de Londrina - UEL
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Profa. Dra. Luciana Prado Maia Andraus Universidade Estadual de Londrina - UEL
Londrina, 06 de dezembro de 2019.
AGRADECIMENTOS
Primeiramente, agradeço a Deus por me permitir chegar até aqui, me dando saúde e força, não somente nesses anos como universitária, mas em todos os momentos de minha vida.
A minha familia, em especial a minha mãe pelo amor, incentivo e apoio incondicional.
A minha orientadora Profª. Drª. Fernanda Akemi Nakanishi Ito e a minha banca Profª. Drª. Luciana Prado Maia Andraus por toda contribuição, compreensão e orientação durante este trabalho.
Aos meus amigos, pelo companheirismo e pela ajuda nas horas difíceis no decorrer deste curso.
A todos qυе, direta оυ indiretamente, fizeram parte dа minha formação, о mеυ muito obrigado.
RAMOS, Thamyris Rosa. Associação entre Doença Periodontal e Doença de Alzheimer: uma revisão de literatura. 2019. 24p. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Odontologia) – Universidade Estadual de Londrina, Londrina, 2019.
RESUMO
A doença de Alzheimer é uma patologia neurodegenerativa que afeta a capacidade cognitiva e motora do indivíduo e geralmente está associada à senilidade. A doença periodontal é uma doença inflamatória de caráter infeccioso que acomete os tecidos de suporte e sustentação dos dentes. Esta revisão de literatura tem como objetivo mostrar a relação entre doença periodontal e a doença de Alzheimer. Embora existam alguns fatores que possam contribuir para o desencadeamento da doença de Alzheimer, sua etiopatogenia ainda não é conhecida. Há evidências literárias de que, apesar do processo inflamatório ser uma condição fisiológica que auxilia no reparo tecidual, também pode estar envolvido secundariamente ao processo de degeneração neural em inflamações crônicas. A periodontite está associada como fator de risco e/ou agravante para a doença de Alzheimer devido a dois mecanismos de ação: o primeiro relaciona o quadro inflamatório através da liberação dos mediadores inflamatórios que agem no tecido nervoso, causando a destruição dos neurônios, que pode levar a um quadro de demência. O segundo mecanismo associa a invasão de patógenos periodontais no sistema nervoso central, que secretam neurotoxinas, levando à degeneração dos neurônios. Conclui-se que a doença de Alzheimer gera a perda das funções cognitivas e, em consequência, traz prejuízos à saúde bucal. Ao mesmo tempo, a literatura tem sugerido um provável papel da doença periodontal na patogênese da doença de Alzheimer, mas ainda não estão elucidados totalmente os mecanismos que interligam ambas as patologias.
Palavras-chaves: Doenças Periodontais. Inflamação. Doença de Alzheimer.
RAMOS, Thamyris Rosa. Association between periodontal disease and Alzheimer Disease: a literature review. 2019. 24p. Course Conclusion Paper (Graduation in Dentistry) – State University of Londrina, Londrina, 2019.
ABSTRACT
Alzheimer disease is a neurodegenerative disorder that affects an individual's cognitive and motor skills, being usually associated with senility. Periodontal disease is an infectious inflammatory disease that affects support and support tissues of teeth. This literature review aims to show the relationship between periodontal disease and Alzheimer disease. Although there are some factors that may contribute to the onset of Alzheimer disease, its etiopathogenesis is not yet known. There is evidence that, although inflammatory process is a physiological condition that assists in tissue repair, it may also be secondary to the process of neural degeneration in chronic inflammation. Periodontitis is associated as a risk and/or aggravating factor for Alzheimer disease due to two mechanisms of action: the first relates the inflammatory picture through the release of inflammatory mediators that act on nervous tissue, causing the destruction of neurons that can lead to a picture of dementia. The second mechanism associates the invasion of periodontal pathogens in the central nervous system, which secrete neurotoxins that lead to neuronal degeneration. It can be concluded that Alzheimer disease causes loss of cognitive functions and consequently damages oral health. At the same time, periodontal disease has suggested a probable association between them, but the mechanisms that link both pathologies are not yet fully elucidated.
Key words: Periodontal Diseases. Inflammation. Alzheimer Disease.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
SNC Sistema Nervoso Central
DA Doença de Alzheimer
DP Doença Periodontal
NINCDS-ADRDA National Institute for Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ... 8
2 METODOLOGIA ... 10
3 REVISÃO DE LITERATURA ... 11
3.1 DOENÇA DE ALZHEIMER ... 11
3.2 DOENÇA PERIODONTAL ... 12
3.3 ASSOCIAÇÃO ENTRE A DOENÇA PERIODONTAL E A DOENÇA DE ALZHEIMER ... 13
4 DISCUSSÃO ... 16
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 18
REFERÊNCIAS... 19
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1 INTRODUÇÃO
Ao longo dos últimos anos, tem-se observado uma grande variante no perfil demográfico mundial e brasileiro. Nota-se que a população está envelhecendo de maneira abrupta e constante, e as predições atuais indicam que, no ano de 2050, um a cada cinco indivíduos será idoso. O processo de envelhecimento, ou senescência, caracteriza-se por uma vasta diminuição gradual de reserva funcional do organismo do ser humano, fenômeno que compromete de maneira significativa sua capacidade de adaptação à modificações internas e externas, o que não implica em doença. Porém, quando esse indivíduo, além de apresentar um comprometimento em sua capacidade adaptativa, possui uma condição de saúde cronicamente doente associada à idade, passa a ser um fator de risco para desencadear de forma progressiva a Doença de Alzheimer (DA) (CESTARI, 2013).
A DA é uma patologia neurodegenerativa que pode ser associada constantemente à idade, cujas manifestações neurológicas resultam em uma deficiência continuada e uma eventual incapacitação (WU et al., 2017). A doença leva à morte dos neurônios e, no decorrer do tempo, ocorre a atrofia cerebral. Como consequência, o cérebro perde grande parte de suas funções. Com o desenvolvimento da doença, o córtex encolhe e passa a comprometer áreas que são responsáveis pela memória e outras atividades intelectuais. O processo mais grave acontece no hipocampo, área do córtex importante para constituição de novas memórias, onde ocorre a perda de proteínas responsáveis pela doença (DIÓGENES et al., 2016)
Deste modo, pacientes com DA apresentam maior prevalência de inúmeras infecções orais que são exacerbadas pelo comprometimento cognitivo e motor. Uma saúde oral deficiente pode prejudicar e agravar o quadro geral de saúde do individuo, além de consequências maléficas no bem estar, nutrição, qualidade e expectativa de vida (CESTARI et al., 2016).
Diante das infecções que podem acometer a mucosa oral, a doença periodontal (DP) se destaca pela relação com várias condições sistêmicas. A DP é uma patologia infecto-inflamatória e a doença oral mais comum que atinge a população. Com alta prevalência em todo o mundo, é a principal causa de perda dentária em adultos. Trata-se de uma condição destrutiva progressiva que afeta a
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gengiva, o ligamento periodontal e o osso alveolar, devido a alterações inflamatórias multifatoriais crônicas nos tecidos periodontais como resultado da resposta do hospedeiro a patógenos periodontais (GURAV, 2014).
O papel da DP como fator de risco para múltiplas doenças sistêmicas é amplamente aceito e há evidências crescentes da associação entre DP e DA (CERAJEWSKA; DAVIES; WEST, 2018; CESTARI et al., 2016). A inflamação desempenha um papel significativo na patogênese da DA e, como tal, processos capazes de aumentar o estado inflamatório do cérebro podem contribuir para a progressão da demência. A DP pode ter o potencial de afetar o início e a progressão da DA, compartilhando de duas características importantes na patogênese da doença neurodegenerativa: o dano oxidativo e a inflamação. A DP pode ser tratada e, portanto, é um fator de risco modificável para a DA (GURAV, 2014). A presente revisão tem como objetivo mostrar a relação entre doença periodontal e a doença de Alzheimer.
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2 METODOLODIA
Foi realizada uma pesquisa bibliográfica exploratória através de buscas on-line nas bases de dados SCIELO e PUBMED, utilizando os seguintes termos de busca: “doença periodontal”, “doença de Alzheimer” e “inflamação”. Foi executada uma revisão não sistemática no período compreendido entre 2002 e 2019.
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3 REVISÃO DE LITERATURA
3.1 DOENÇA DE ALZHEIMER
A DA é a doença degenerativa cerebral adquirida mais comum e a principal causa de demência nos países ocidentais (50%-60%), sendo demência uma síndrome caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos déficits cognitivos e de personalidade. O quadro geralmente é crônico e progressivo e sua evolução interfere nas atividades pessoais, sociais e de trabalho desses pacientes (ALMEIDA
& NITRINI, 1995; CESTARI, 2013).
Geralmente, a primeira manifestação clínica da DA é o déficit na memória recente, ao passo que as memórias longínquas são preservadas e as funções cognitivas vão sendo prejudicadas à medida que a doença vai evoluindo(SERENIK & VITAL,2008).
Muitos fatores externos como idade avançada, sexo feminino, baixo nível de escolaridade, traumatismo craniano, Síndrome de Down, estilo de vida, infecções, obesidade, diabetes, hipercolesterolemia e hipertensão podem colaborar para o desencadeamento da DA. Sendo assim, a doença é derivada de uma série de condições que favorecem seu desenvolvimento (SILVA,2012). Apesar de haver fatores externos que são contribuintes para o desencadeamento da DA, sua etiopatogenia ainda é desconhecida. Porém, a literatura apresenta como fatores de risco mais frequentes a hereditariedade seguida da idade que o indivíduo apresenta (SMITH,1999).
A prevalência de DA aumenta progressivamente com o aumento da idade e senilidade e, como a proporção de idosos na população brasileira vem crescendo rapidamente, estes estudos são importantes para definição de políticas de saúde pública (NITRINI, 1999). É importante lembrar que, nos países subdesenvolvidos, acredita-se que a DA está relacionada ao precário desenvolvimento educacional dos individuos, o que corrobora para a teoria de que a atividade intelectual é considerada um fator benéfico contra a doença (ROLIM,2010).
A DA apresenta três formas de estadiamento: estágio inicial, estágio intermediário e estágio terminal, sendo que o estágio inicial dura aproximadamente de dois a quatro anos e é onde começa a ocorrer dificuldade na execução de tarefas
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básicas do dia-a-dia. O estágio intermediário varia de dois a dez anos e o paciente passa a apresentar um declíneo nas funções motoras, na capacidade de comunicação e nas funções cognitivas. O último estágio, que é o estadiamento final da doença, apresenta grandes limitações para o indivíduo, pois o paciente torna-se totalmente dependente e incapaz (FERREIRA et al., 2016).
O diagnóstico é baseado na história clínica, no exame físico e nos achados laboratoriais. O tratamento se dá pela administração de inibidores da colinesterase que, resumidamente, atuam aumentando a disponibilidade de acetilcolina, através da inibição da enzima colinesterase e, consequentemente, aumentando a quantidade disponível da acetilcolina (um dos principais neurotransmissores). A acetilcolina age estimulando os receptores nicotínicos e
muscarínicos, tornando a neutrotransmissão colinérgica mais eficiente (LIMA,2008).
Os critérios diagnósticos para a DA segundo o NINCDS-ADRDA (National Institute for Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association), permitem a classificação dos pacientes segundo níveis de confiança diagnóstica em: DA definida (quadro clínico de DA com confirmação histopatológica), DA provável (quadro clínico de DA sem outras doenças que possam causar demência) e DA possível (quadro clínico atípico de DA ou presença de outras doenças orgânicas aparentemente não relacionadas à demência) (MARQUES,2014).
3.2 DOENÇA PERIODONTAL
Para Carranza (2012) a DP é
[...] é uma patologia infecto-inflamatória, que acomete os tecidos de suporte dos dentes, causando a destruição das estruturas de sustentação destes. A gengiva normal é caracterizada clinicamente por sua coloração rósea, consistência firme e contorno parabólico da margem gengival. As papilas interdentais são firmes, não sangram à sondagem delicada e ocupam todo o espaço disponível abaixo das áreas de contato. A gengiva exibe, frequentemente, uma aparência pontilhada e há uma margem em ponta de faca.
O acúmulo de biofilme na superfície do elemento dentário contíguo aos tecidos gengivais induz o contato das células do epitélio do sulco e do epitélio juncional com os produtos bacterianos. Com o crescimento da quantidade da carga
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bacteriana, as células epiteliais que estão ali presentes são ativadas e induzem a produção de citocinas pró-inflamatórias e diversos mediadores químicos da inflamação que irão iniciar uma resposta inflamatória no interior dos tecidos periodontais (ANTONINI et al., 2013).
Deste modo, à medida que os fluídos vão se acumulando, ocorre edema nos tecidos e instala-se a gengivite. Com o avanço do processo inflamatório, o infiltrado imunológico necessita de espaço no periodonto para realizar sua função, acarretando na perda dos componentes estruturais para poder criar espaço físico para os leucócitos infiltrantes e, à medida que as camadas epiteliais vão sendo destruídas, ocorre um novo crescimento epitelial em uma área mais apical, juntamente com a formação da bolsa. Com o aumento do infiltrado inflamatório a reabsorção óssea ocorre a fim de criar mais espaço para as células de defesa e há formação de tecido de granulação ricamente vascularizado e repleto de plasmócitos que produzem anticorpos. Diversas células no interior deste tecido de granulação produzem enzimas e citocinas que degradam a matriz e que acarretam também na destruição direta ou indireta do tecido conjuntivo e do osso alveolar. Por fim, se não houver controle, os microrganismos irão prosseguir secretando produtos nocivos para o hospedeiro e este continuará com sua resposta imunológica ineficiente contra esses produtos bacterianos. Então, ocorrerá o aprofundamento da bolsa, expansão do tecido de granulação, perda óssea alveolar e do ligamento periodontal, caracterizando a doença periodontal (UNICAMP, 2019).
O processo patogênico da doença periodontal possui diferenças na extensão e na gravidade, variando de indivíduo para indivíduo com razões multifatoriais, já que este processo envolve o cunho imunológico, o componente genético e a carga bacteriana associada ao acúmulo de biofilme (VIEIRA, PÉRET, PÉRET FILHO, 2010).
3.3 ASSOCIAÇÃO ENTRE DOENÇA PERIODONTAL E A DOENÇA DE ALZHEIMER
Estudos recentes têm demonstrado que a inflamação está relacionada à doenças neurodegenerativas, pois a liberação de alguns mediadores inflamatórios apresenta grande repercussão na liberação e na regulação de proteínas importantes presentes no líquido cefalorraquidiano (MAGALHÃES, 2017).
Evidências científicas têm atestado que existe uma relação entre doença periodontal
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e a doença de Alzheimer devido ao quadro inflamatório e infeccioso que a periodontite ocasiona (RIBAS, 2017).
A DP é um fator de risco para diversas doenças sistêmicas e a sua contribuição para o agravo ou desencadeamento dessas doenças tem sido amplamente aceito e há evidências crescentes da associação entre DP e DA.
Pesquisas epidemiológicas e microbiológicas recentes fortalecem essa associação, indicando que alguns patógenos periodontais são possíveis agentes colaboradores num quadro de inflamação neural e DA (SENSEVER et al.,2018). Conforme foi analisado no estudo de Rangel et al. (2012), a inflamação tem um papel importante na patogênese da DA, pois contém processos que são capazes de intensificar o estado inflamatório do cérebro e, com isso, facilitar a progressão da demência.
Foram propostos dois mecanismos que podem estar envolvidos na progressão da DP e que influenciariam na DA: o mecanismo inflamatório e o bacteriano. O primeiro mecanismo implica que a carga inflamatória sistêmica da DP pode aumentar a inflamação no cérebro. O segundo indica que a DP poderia contribuir na inflamação cerebral através da invasão de bactérias e/ou produtos bacterianos no sistema nervoso central.
Riviere e colaboradores (2002), referiram que algumas espécies de Treponema, como o Treponema denticola, são encontradas com maior frequência no cérebro de pacientes com DA do que no cérebros de indivíduos que não possuem a doença.
As citocinas inflamatórias oriundas do sistema de defesa em resposta aos produtos bacterianos podem representar um fator de risco para a demência em populações idosas quando estas são expostas a diversas infecções que ocorrem com frequência . O papel desses mediadores inflamatórios é importante pois eles agem indiretamente no tecido cerebral, contribuindo para acelerar o déficit cognitivo (RIBAS,2017).
Quando o ambiente da cavidade oral é afetado, os pacientes podem desenvolver bacteremias transitórias durante atividades diárias simples, como escovar os dentes, passar fio dental e até mesmo durante a mastigação. Os patógenos periodontais presentes na boca podem induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como as interleucinas Il-1, IL-6 e o fator de necrose tumoral e, se permanecerem expostos à ação dessas bacteremias frequentes, os receptores dessas citocinas podem ficar saturados, e com isso elas chegam na circulação
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sistêmica. A periodontite, em estágios mais avançados, pode causar um quadro de inflamação sistêmica, o que já foi demonstrado em estudos clínicos, nos quais os pacientes com DP mostraram níveis de proteína C-reativa mais elevados do que os pacientes com saúde periodontal (OKAMOTO et al., 2010; SYRJÄLÄ et al., 2012).
Essas citocinas podem ativar a micróglia e os astrócitos que são os principais responsáveis por causar distúrbios na homeostase neuronal, causando um estado inflamatório neural que é sucedido pela degeneração dos neurônios (MAGALHÃES, 2017). Uma pesquisa recente realizada por Dominy et al em 2019 mostrou que há índicios de que P. gingivalis e suas toxinas, as gengivinas, quando presentes no cérebro, exercem um papel signitificativo na patogênese da DA. O estudo mostrou que a administração oral de inibidores de gengivina bloqueia a neurodegeneração induzida por gengivina, diminui significativamente a carga de P.
gingivalis no cérebro de camundongos e também ameniza significativamente a resposta do hospedeiro à infecção cerebral causada pela P. gingivalis. Foi demonstrado, também, que a carga bacteriana de P. gingivalis é capaz de ser encontrada no líquido cefalorraquidiano dos pacientes com DA, sustentando mais ainda os indícios de infecção por esse patógeno no sitema nervoso central. Com isso, compreende-se que a infecção cerebral por P. gingivalis não é uma consequência de hábitos bucais deficientes após a ocorrência da demência ou um efeito tardio, mas sim um evento prévio que é capaz de esclarecer a patologia vista em indivíduos de meia idade previamente ao declíneo cognitivo. Mais estudos, entretanto são necessários para definir quais as cepas de P. gingivalis que estão no cérebro e no líquido cefalorraquidiano, e se algumas cepas podem ser mais virulentas do que outras.
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4 DISCUSSÃO
As demências, também denominadas distúrbios neurocognitivos, envolvem as doenças cerebrais que causam perda de memória e da capacidade de pensar e argumentar logicamente e, portanto, são suficientemente graves para ter um efeito adverso nas funções normais de vida diária de um indivíduo. A etiologia mais comum das demências é a DA (75%) (SENSEVER et al., 2018). Segundo Blennow, De Leon e Zetterberg (2006), a DA é um distúrbio complexo associado à idade, com múltiplas etiologias contribuindo para seu início e progressão. No entanto, até o momento, não existe um modelo confirmado ou aceito que possa fornecer uma explicação plausível para a fisiopatologia complexa desta doença. A característica mais significativa dessa desordem é a formação de placas de peptídeo β-amiloide extracelular e emaranhados neurofibrilares intraneuronais da proteína tau hiper-fosforilada, seguida da consequente perda de sinapses neuronais e degeneração neuronal, o que leva à diminuição de neurotransmissores essenciais (LOOS, 2005).
Segundo Hatipoglu, Kabay, Guven, (2011) os anticorpos elevados por bactérias periodontais estão associados a um aumento do estado pró- inflamatório sistêmico. Além das duas marcas principais, β-amiloides e emaranhados neurofibrilares, a inflamação é uma característica da neuropatologia da DA, que pode ser causada por uma desordem local do sistema nervoso central (SNC) e/ou por infecções periféricas. A DP constitui uma infecção oral periférica que pode fornecer ao cérebro bactérias intactas, fatores de virulência e mediadores inflamatórios devido às bacteremias diárias e transitórias. Os prováveis mecanismos que poderiam explicar a forma como a DP pode afetar a homeostase do SNC foram descritos por estudos experimentais e incluem: translocação de bactérias para a corrente sanguínea (bacteremia) ou invasão no cérebro através do nervo trigeminal (por exemplo, Porphyromonas gingivalis); e produção de citocinas pró-inflamatórias, que entram na corrente sanguínea e atuam sistematicamente ou que atingem o cérebro através da via nervosa periférica. A DA e a DP podem estar associadas devido à patogenicidade dos microrganismos relacionados à doença periodontal e seus resultados inflamatórios sistêmicos, que podem desenvolver um processo inflamatório no cérebro, contribuindo para a progressão da DA (SENSEVER et al.,
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2018). De acordo com estudos de Kamer et al. (2008); a presença de mediadores inflamatórios associados à DP, como a proteína C reativa, a IL -1β, IL-6 e o TNF-α induzem à inflamação sistêmica, podendo acessar o cérebro por meio da circulação sistêmica a partir do tecido periodontal, levando a um aumento das citocinas que poderão atuar sobre as células da glia previamente imunizadas, resultando numa reação amplificada e eventual progressão da DA. Esta possível comorbidade entre DP e DA foi indicada por estudos clínicos que compararam a presença de DP em indivíduos com e sem DA Um desses estudos descreveu uma associação entre os níveis de citocinas inflamatórias em pacientes com DA e DP, sugerindo que a DP pode estar associada ao aparecimento, progressão e agravamento de DA (SENSEVER et al., 2018).
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5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os dados levantados na presente revisão de literatura permitem concluir que a DA leva a um déficit das funções mentais devido à perda de neurônios, podendo comprometer a saúde bucal ao passo que, a doença periodontal favorece o desenvolvimento e progressão da DA. Não existem estudos conclusivos ainda que comprovem a relação bidirecional entre as duas patologias e a sequência em que elas acontecem também não é conhecida. Porém, é possível que elas coexistam simultaneamente e que cada doença colabore para o desenvolvimento uma da outra.
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