CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO: tratamento com medicamentos biológicos (anticorpos monoclonais) - Bevacizumabe

Silvinato Almeida

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CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO: tratamento com medicamentos

biológicos (anticorpos monoclonais) - Bevacizumabe

Antonio Silvinato de Almeida Filho Isabela da Silveira Pedreira João Conrado Bueno dos Reis João Guilherme Zetula Marcondes

INTRODUÇÃO

Os anticorpos monoclonais são imunoglobulinas altamente específicas

para a ligação e atuação sobre determinadas moléculas. Ao identificar e ligar-se

às suas proteínas-alvo, apresentam a possibilidade de alterar a ação destas

moléculas com relevante função no processo de carcinogênese. O fator de

crescimento endotelial vascular (VEGF), uma glicoproteina difusível produzida

por células normais e neoplásicas, é um regulador importante da angiogênese

fisiológica e patológica, incluindo neoplasia

_.

endotelial vascular (VEGF-A) ao impedir a sua ligação ao 1 e

VEGFR-2

_.

OBJETIVO

Identificar a melhor evidência disponível na atualidade, relacionada ao

uso do bevacizumabe em pacientes com câncer de colorretal metastático.

MATERIAL E MÉTODO DÚVIDA CLÍNICA

PERGUNTA ESTRUTURADA

 A dúvida clínica é estruturada através dos componentes do P.I.C.O. (P (Paciente); I (Intervenção); C (Comparação); O (“Outcome”))

BASES DE INFORMAÇÃO CIENTÍFICA CONSULTADAS  Primária: PubMed-Medline, Lilacs

 Secundária: Biblioteca Cochrane

Estratégia: ((Colorectal Neoplasms) AND (Antibodies, Monoclonal OR bevacizumab) AND

Random* = 640 recuperados (Tabela 1)

COCHRANE/Lilacs/BVS: ((Colorectal Neoplasms) AND (Antibodies, Monoclonal = 210 recuperados (Tabela 1)

TRABALHOS RECUPERADOS

BASE DE INFORMAÇÃO NÚMERO DE TRABALHOS Primária

PubMed-Medline 640

Secundária

Biblioteca Cochrane/Lilacs/BVS 210

Tabela 1 – No _{de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica}

Segundo o desenho de estudo

 Só foram incluídos os trabalhos com desenho de estudo de Ensaio Clínico Randomizado (fase III).

Segundo os componentes do P.I.C.O.  Paciente

 Pacientes com câncer colorretal metastático  Intervenção

 Quimioterapia com bevacizumabe  Comparação

 “Outcome” (Desfecho)

 Sobrevida e eventos adversos (eficácia e segurança)

Segundo o idioma

 Só foram incluídos trabalhos disponíveis na língua portuguesa, inglesa ou espanhola.

Segundo a publicação



 Todos os trabalhos recuperados nas bases de informação primária e secundária foram avaliados;

 Nas bases primárias, após a primeira avaliação crítica, foram selecionados: PubMed-Medline (7) e Cochrane/Lilacs/BVS (zero);

 Na busca manual não foram selecionados trabalhos.

EVIDÊNCIA SELECIONADA NA AVALIAÇÃO CRÍTICA

 Os trabalhos considerados para sua leitura em texto completo foram avaliados criticamente segundo os critérios de inclusão e exclusão, por Desenho de estudo, PICO, língua e disponibilidade do texto completo.

 Os trabalhos incluídos na avaliação são do período entre 2004 e 2013.

 Após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, a evidência selecionada foi expressa em Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 2)



Roteiro de Avaliação Crítica de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (Check-list) Dados do estudo

Referência, Desenho de estudo, JADAD, força da evidência

Cálculo da amostra

Diferenças estimadas, poder, nível de significância, total de pacientes

Seleção dos pacientes

Critérios de inclusão e exclusão

Pacientes

Randomização

Descrição e alocação vendada

Seguimento dos pacientes

Tempo, perdas, migração

Protocolo de tratamento

Intervenção, controle e cegamento

Análise

Intenção de tratamento, analisados intervenção e controle

Desfechos considerados

Principal, secundário, instrumento de medida do desfecho de interesse

Resultado

Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou dano em média ou mediana, sobrevida em Hazard Ratio

Tabela 2 – Roteiro de Avaliação Crítica de Estudos Epidemiológicos (Check-list)

EXPOSIÇÃO DOS RESULTADOS DA EVIDÊNCIA SELECIONADA

critérios de inclusão), motivos principais de exclusão (tabela 3), questão clínica, descrição dos estudos incluídos e síntese da evidência disponível;

 As referências relacionadas aos trabalhos incluídos estarão dispostas no item referências bibliográficas;

 Os resultados serão definidos de maneira específica: a população, a intervenção, os desfechos, a presença ou ausência de benefício e/ou dano, e as controvérsias;

 Não será incluído nos resultados, questões relacionadas a custo;

 Os desfechos considerados serão limitados à eficácia e segurança das intervenções;

 Utilizou-se a Sobrevida Global (OS) mediana e a Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana para comparar os grupos

 Resultados por estudo selecionado serão apresentados em anexos.

RESULTADOS

Paciente 1ª Seleção Incluídos Excluídos Motivos principais de exclusão

Câncer colorretal metastático

640 7 633

análise post-hoc.

Tabela 3 – Número de trabalhos incluídos, excluídos e motivos de exclusão.

QUESTÃO CLÍNICA 1

I. Primeira linha

Bevacizumabe associado à QT baseada em irinotecano

Guan ZZ, 2011 (A)

Ensaio Clínico Controlado Randomizado (ECR) fase III que compara quimioterapia com mIFL (Leucovorin 20 mg/m2 _{em bolus d1 + Fluorouracil 500 mg/m}2 _{d1 +} Irinotecano 125 mg/m2 _{d1 uma vez por semana, durante 4 semanas (ciclos cada 6} semanas) mais bevacizumabe (5 mg/kg no dia 1 a cada duas semanas) com mIFL, no tratamento de pacientes (N = 214) com câncer colorretal metastático (mCRC), irressecável e sem terapia prévia para doença metastática.

Resultados do estudo:

de 4,1 meses com a associação do bevacizumabe ao mIFL é necessário tratar 3 pacientes (NNT = 3; IC95% = 2 - 6);

 Sobrevida global (OS): A OS mediana foi de 18,7 meses (IC95% = 15,8 - 19,6) para mIFL + B e 13,4 meses (IC95% = 9,7 - 17,2); HR = 0,62 (IC95% = 0,41 - 0,95), p = 0,014. Para um acréscimo de 5,3 meses na sobrevida com a associação do bevacizumabe ao mIFL é necessário tratar 6 pacientes (NNT = 6; IC95% = 3 - 55);

 Comparando mIFL + B versus mIFL houve um aumento dos eventos adversos hipertensão grau 3 (4% vs 0%), evento tromboembólico arterial (1% vs 0%) e perfuração gastrointestinal (1% vs 0%).

ECR fase III randomizando 222 pacientes com mCCR (fígado [46,5%], pulmão [9%], abdominal apenas [4,5%], múltiplas metástases [40%]), virgens de tratamento para doença metastática e submetidos previamente a cirurgia para ressecção do tumor primário. Um grupo recebeu quimioterapia com Leucovorin 200mg/m2 _d1, 5-fluorouracil 500 mg/m2 _{d1 mais irinotecano 135 mg/m}2 _{d1 e adicionalmente} bevacizumabe 7,5 mg/kg d1, cada 3 semanas. O segundo grupo recebeu o mesmo tratamento sem bevacizumabe. Foram planejados 8 ciclos.

Resultados do estudo:

 Sobrevida global (OS): Não houve diferença na sobrevida entre os grupos Bevacizumabe versus Sem Bevacizumabe com significância estatística (OS mediana 22,0 meses [IC95% = 18,1 - 25,9] e 25,0 meses [IC95% = 18,1 - 31,9], respectivamente; Log rank test p = 0,1391.

Hurwitz H, 2004 (A)

ECR fase III que randomizou 813 pacientes portadores de mCRC, sem tratamento prévio para doença metastática, avaliou o tratamento quimioterápico com IFL (Leucovorin 20 mg/m² d1 + Fluorouracil 500 mg/m² d1 + Irinotecano 125 mg/m² d1 uma vez por semana, durante 4 semanas a cada 6 semanas) associado ao bevacizumabe (5 mg/kg a cada duas semanas) [n = 402] ou placebo [n = 411].

Resultados do estudo:

 Sobrevida global (OS): A OS mediana foi de 20,3 meses no grupo IFL + bevacizumabe versus 15,6 no IFL + placebo; HR = 0,66, p < 0,001. Para um acréscimo de 4,7 meses na sobrevida mediana com o uso de bevacizumabe associado ao esquema IFL e necessário tratar 7 pacientes (NNT = 7);

o Nota: Este estudo não permite calcular o IC95% do NNT por não apresentar o IC95% do HR. Falta também o IC95% da PFS mediana dos grupos intervenção e controle.

 Eventos adversos: O IFL + B aumentou em 11% (NNH = 6 -19) qualquer evento adverso grau 3-4 (principalmente por um aumento de hipertensão grau 3) e em 1,5% o risco de perfuração gastrointestinal (NNH = 37 - 335).

ECR fase III, fatorial 2 x 2, que compara QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4 ou XELOX) mais bevacizumabe (n = 699) com FOLFOX-4 ou XELOX mais placebo (n = 701). Foram incluídos pacientes com câncer cólon retal metastático (mCRC) e irressecável; sem terapia prévia sistêmica para mCRC ou tratamento anterior com oxaliplatina ou bevacizumabe. Radioterapia ou cirurgia para mCCR era permitido se realizadas com sucesso ≥ 4 semanas antes do início do tratamento. O bevacizumabe foi administrado antes da oxaliplatina, numa dose de 7,5 mg/kg no dia 1(D1) quando associado ao XELOX (oxaliplatina 130mg/m² d1 + capecitabina 1000 mg/m² duas vezes ao dia por 14 dias [d1 a d14] a cada 3 semanas até 6 meses) ou 5 mg/kg no D1 quando associado ao FOLFOX-4 (oxaliplatina 85 mg/m² d1 + leucovorin 200 mg/m² d1 e d2 + fluorouracil 400 mg/m² (bolus) + fluorouracil 600 mg/m² [infusão continua] d1 e d2 a cada 2 semanas, até progressão da doença ou toxicidade proibitiva).

Resultados do estudo:

obter um acréscimo de 1,4 mês na PFS mediana foi necessário tratar 14 pacientes com bevacizumabe + QT baseada em oxaliplatina (NNT = 14; IC95% = 8 – 55);

 Sobrevida global (OS): Não houve diferença com significância estatística na sobrevida global mediana, com a adição de bevacizumabe a quimioterapia baseada em oxaliplatina (21,3 versus 19,9 meses; HR = 0,89 (IC95% = 0,76 - 1,03); p = 0.077);

Bevacizumabe associado à QT baseada em capecitabina

Cunningham D, 2013 (A)

ECR fase III que compara QT capecitabina, com ou sem bevacizumabe em 280 pacientes idosos com mCCR; irressecável e sem quimioterapia prévia, com exceção de quimioterapia adjuvante (ou neoadjuvante para pacientes com câncer retal) se tivesse sido concluído a mais de 6 meses antes do início do tratamento. A idade média dos pacientes foi de 76 anos, variando de 70-87. Os doentes elegíveis receberam capecitabina (1.000 mg/m², 2x/dia, durante 14 dias), isolada ou em combinação com o bevacizumabe (7,5 mg/kg, no D1) a cada 3 semanas, até progressão da doença ou efeitos tóxicos inaceitáveis. A maioria dos pacientes tinham metástases hepáticas e tumores primários de cólon.

 Sobrevida livre de progressão (PFS) – Foi superior com terapia combinada contra monoterapia (PFS mediana de 9,1 [IC95% 7,3 - 11,4] versus 5,1 [IC95% 4,2 - 6,3] meses; HR = 0,53 (IC95% 0,41 - 0,69; p<0,0001). Para um acréscimo de 4 meses na PFS mediana o número necessário para tratar (NNT) foi de 4 pacientes (IC95% 3 -7);

 O benefício na PFS foi observado em todas as faixas etárias, incluindo os pacientes com mais de 80 anos;

 A Sobrevida global (OS) não apresentou diferença entre os grupos (OS mediana de 20,7 (IC95% 17,0 - 26.0) meses no CB versus 16,8 (IC95% 12,6 - 20,1) meses no C; HR = 0,79 (IC95% 0,57 - 1,09), p=0,18;

grupo bevacizumabe (25% vs 7%). Houve mais perfuração gastrointestinal no grupo bevacizumabe (1%).

Tebbutt NC, 2010 (A)

cada ciclo. A maioria dos pacientes tinha metástase hepática tumores primários de cólon.

Resultados do estudo:

 Sobrevida livre de progressão: A PFS mediana foi de 8,5 (IC95% 7,3 - 9,2) meses para C + B e 5,7 (IC95% 5,4 - 6,2) meses para a capecitabina; HR = 0,63 (IC95% 0,50 - 0,79); p < 0,001. Para este acréscimo de 2,8 meses na PFS mediana temos um NNT = 6 (IC95% 4 - 11);

 A Sobrevida global (OS) não apresentou diferença entre os grupos (OS mediana de 18,3 meses no CB versus 18,9 meses no C; p > 0,05;

II. Segunda linha

Giantonio BJ, 2007 (A)

ECR fase III com três braços que permite avaliar a eficácia e segurança do bevacizumabe associado à QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4), como segunda linha no tratamento do mCRC. Pacientes (N = 585) tratados previamente com fluoropirimidina e irinotecano receberam bevacizumabe numa dose de 10 mg/kg no dia 1(D1) mais FOLFOX-4 (oxaliplatina 85 mg/m² d1 + leucovorin 200 mg/m² d1 e d2 + fluorouracil 400 mg/m² (bolus) + fluorouracil 600 mg/m² [infusão continua] d1 e d2 a cada 2 semanas) [n = 291] ou apenas FOLFOX-4 (n =243). Pacientes com história prévia de cirurgia de grande porte até 28 dias ou radioterapia até 14 dias foram excluídos.

 Sobrevida livre de progressão (PFS): A PFS mediana foi de 7,3 meses para FOLFOX-4 + B e 4,7 meses para a FOLFOX-4; HR = 0,61 (p < 0,0001). Para um acréscimo de 2,6 meses na PFS mediana com o bevacizumabe associado à QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4), no tratamento de segunda linha, é necessário tratar 5 pacientes (NNT = 5);

 Sobrevida (OS): A OS mediana foi de 12,9 meses para FOLFOX-4 + B e 10,8 meses para FOLFOX-4; HR = 0,75 (p = 0,0011). Para um acréscimo de 2 meses na sobrevida com a associação do bevacizumabe a QT baseada em oxaliplatina (FOLFOX-4) temos um NNT = 10.

o Nota:

 A ocorrência de eventos adversos grau ≥ 3 foi mais comum no grupo tratado com FOLFOX-4 + B quando comparado com FOLFOX-4 (75% versus 61%), sendo os mais frequentes: neuropatia, hipertensão, sangramento e vômitos.

Discussão

Vale salientar que os esquemas quimioterápicos atuais utilizados (FOLFIRI - mFOLFOX-6) não foram testados em associação com bevacizumabe em ensaios clínicos randomizados fase III.

Salienta-se a heterogeneidade em termos de esquemas terapêuticos e a falta de disponibilidade de dados para certas variáveis, em vários estudos.

Vieses importantes encontrados durante a análise crítica dos estudos correspondem a:

 Desequilíbrio de fatores prognósticos;

 Análise de subgrupos.

SÍNTESE DA EVIDÊNCIA DO USO DO BEVACIZUMABE NO

TRATAMENTO DO CÂNCER COLORRETAL METASTÁTICO

BENEFÍCIO

Em pacientes com câncer colorretal metastático:

DANO

Destaca-se na toxicidade relacionada ao bevacizumabe: aumento da hipertensão grau 3, aumento de evento tromboembólico venoso e arterial, aumento da proteinúria, aumento de hemorragia e perfuração gastrointestinal.

Resultados por estudo em Anexos

Referências

1. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003; 9(6):669-76. Review. PMID: 12778165.

3. Stathopoulos GP, Batziou C, Trafalis D, Koutantos J, Batzios S, Stathopoulos J et al. Treatment of colorectal cancer with and without bevacizumab: a phase III study. Oncology 2010; 78(5-6): 376-81. PMID: 20798560

4. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004 3; 350(23): 2335-42. PMID: 15175435

5. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008 20; 26(12): 2013-9. PMID: 18421054

7. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ, Cummins MM, Zannino D, van Hazel GA et al. Capecitabine, bevacizumab, and mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the Australasian Gastrointestinal Trials Group Randomized Phase III MAX Study. J Clin Oncol 2010 1; 28(19): 3191-8. PMID: 20516443

8. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007 20; 25(12): 1539-44. PMID: 17442997

Estudo - Fase III Tratamento N* Desfechos em mediana (meses) - QT + B x QT Diferença da mediana (meses) QT + B - QT Hazard ratio** IC95%; Log rank test p

NNT (IC95%) Bevacizumabe associado a QT baseada em irinotecano

(Primeira linha) Guann ZZ, 2011

214 mIFL + B 5 mg/kg x IFL 214 PFS = 8,3 x 4,2 OS = 18,7 x 13,4 +4,1 +5,3 0,44 (0,31 - 0,63) 0,62 (0,41 - 0,95) 3 (2 a 6) 6 (3 a 55)

Stathopoulos GP, 2010 IFL + B 7,5 mg/kg x IFL 222 OS = 22,0 x 25,0 OS s/ difer. p = 0,1391 NS

Hurwitz H et al 2004 IFL + B 5 mg/kg x IFL +

placebo 813 PFS = 10,6 x 6,2 OS = 20,3 x 15,6 +4,4 +4,7 0,54; p < 0,001 0,66; p < 0.001 5 ( Ŧ) 7 ( Ŧ)

Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina (Primeira linha)

Saltz LB, 2008 FOLFOX ou XELOX + B 5 ou 7,5 mg/kg x FOLFOX ou XELOX + placebo 1400 PFS = 9,4 x 8,0 OS = 21,3 x 19,9 +1,4 OS s/ difer. 0,83 (0,72 - 0,95) 0,89 (0,76 - 1,03); p = 0,07 14 (8 a 55) NS

Tebbut NC, 2010 Capecitabina + B 7,5 mg/kg x Capecitabina 313 média 68 anos PFS = 8,5 x 5,7 OS = 18,3 x 18,9 +2,8 OS s/ difer. 0,63 (IC95% 0,50 - 0,79) p > 0,05 6 (4 a 11) NS

Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina (Segunda linha)

Giantonio BJ, 2007 FOLFOX-4 + B 10 mg/kg x

FOLFOX-4 585 PFS = 7,3 x 4,7 OS = 12,3 x 10,8 +2,6 +2,0 0,61; p < 0,0001 0,75; p = 0,0011 6 (Ŧ) 10 (Ŧ) * número de pacientes randomizados; B = becacizumabe; QT = quimioterapia, NS = sem significância estatística

** Relativamente ao braço controle

Ŧ estudo não permite calcular o IC95% do NNT por falta de dados

Estudo - Fase III Tratamento Eventos adversos - QT com Bev. x QT sem Bevac.

Primeira linha

Bevacizumabe associado a QT baseada em irinotecano Guann ZZ et al,

2011 mIFL + B 5 mg/kg x IFL Aumentou hipertensão grau 3 (4% vs 0%), evento tromboembólico arterial (1% vs 0%) e perfuração gastrointestinal (1% vs 0%)

Stathopoulos GP

et al, 2010 IFL + B 7,5 mg/kg x IFL Aumentou o risco de hipertensão (20,2% vs 0%), proteinúria (6,1% vs 0%), perfuração gastrointestinal (0,9% vs 0%) e hemorragia (2,6% vs 0%).

Hurwitz H et al

Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina Saltz LB et al, 2008 FOLFOX ou XELOX + B 5

ou 7,5 mg/kg x FOLFOX ou XELOX + placebo

Aumentou evento tromboembólico venoso (8% vs 5%), hipertensão arterial (3% vs 1%), sangramento (2% vs 1%), evento tromboembólico arterial (2% vs 1%), perfuração gastrointestinal (0,6% vs 0,3%) e proteinúria (0,57% vs 0%).

Bevacizumabe associado a QT baseada em capecitabina Cunninghan D et

al, 2013 Capecitabina + B 7,5 mg/kg x Capecitabina Aumentou síndrome mão-pé (16% vs 7%), diarréia (7% vs 7%) e doença tromboembólica venosa (8% vs 4%), hemorragia (25% vs 7%) e perfuração gastrointestinal (1%).

Tebbut NC et al,

2010 Capecitabina + B 7,5 mg/kg x Capecitabina Aumentou do risco de eventos tromboembólicos arteriais (p < 0,03); proteinúria e hipertensão arterial (p < 0,5 para ambas comparações) e perfuração gastrointestinal em 1,3%.

Segunda linha

Bevacizumabe associado a QT baseada em oxaliplatina Giantonio BJ et al,