SISTEMA REPRODUTOR FEMININO
O sistema reprodutor feminino é constituído por dois ovários, duas tubas uterinas, um útero e uma vagina (Figura 01). Esses órgãos permanecem em estado de repouso até a puberdade quando neurônios hipotalâmicos começam a liberar o hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) que estimula a parte distal da adeno-hipófise a produzir e a liberar os hormônios gonadotróficos FSH e LH. A ação desses hormônios promove muitas mudanças que culminam na primeira ovulação e menstruação entre 9 e 15 anos de idade. O ciclo ovariano e menstrual se repete a cada 28 dias, a menos que seja interrompido pela gravidez. À medida que uma mulher se aproxima do final da sua idade reprodutiva, esses ciclos tornam menos regulares, dando início à menopausa.
Figura 01: Esse esquema mostra uma vista posterior dos órgãos sexuais internos femininos. Parte da parede do útero, da tuba
uterina e da vagina foi removida para revelar suas estruturas internas. Observe as três camadas distintas da parede do útero: o endométrio que reveste a cavidade uterina, o miométrio que constitui a parte muscular da parede e o perimétrio que constitui o revestimento peritoneal do útero.
OVÁRIOS
Os ovários, localizados dentro da cavidade pélvica, são revestidos externamente por um epitélio cúbico simples, denominado epitélio germinativo, derivado do mesotélio peritoneal. Durante muito tempo acreditou-se erroneamente que as células germinativas femininas (ovogônias), fossem originadas desse epitélio. As células que realmente se originam desse epitélio são as células foliculares produtoras dos hormônios sexuais femininos estrógeno e progesterona. Logo abaixo do epitélio germinativo encontra-se a túnica albugínea, uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado. Cada ovário é dividido em um córtex com muitas células e uma medula, constituída principalmente por tecido conjuntivo frouxo altamente vascularizado.
O córtex ovariano é constituído por um estroma de tecido conjuntivo que envolve os folículos ovarianos. As células germinativas denominadas ovogônias são originadas de células endodérmicas que, durante a 6ª semana, migram para o córtex dos ovários em desenvolvimento onde sofrem divisões mitóticas até o 5º mês fetal formando cerca de 6 milhões de ovogônias. Cerca de 1 milhão de ovogônias tornam-se envolvidas por uma única camada de células foliculares achatadas, formando folículos denominados folículos primordiais. As ovogônias restantes, que não formam folículos, se degeneram e morrem.
Ainda antes do nascimento, as ovogônias dos folículos primordiais se transformam em ovócitos primários iniciando a meiose I que é logo interrompida na prófase I por fatores inibidores de meiose produzidos pelas células foliculares. Desses um milhão de folículos primordiais contendo ovócitos primários, 600.000 se degeneram durante a primeira década de vida pós-natal. Assim, a mulher chega na puberdade com apenas 400.000 folículos primordiais cada um contendo um ovócito primário parado na prófase I da meiose. Na puberdade, em resposta a fatores locais e em resposta à elevação dos hormônios gonadotróficos FSH e LH, alguns folículos primordiais iniciam o seu desenvolvimento, num processo em que alguns folículos se tornarão maduros a cada ciclo sexual, mas geralmente apenas um resultará em ovulação.
DESENVOLVIMENTO DOS FOLÍCULOS OVARIANOS
Antes do início da puberdade, todos os folículos do córtex ovariano estão no estágio de folículo primordial. O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), produzido por neurônios hipotalâmicos desempenha uma função extremamente importante no processo que dá início à puberdade culminando com o desenvolvimento dos folículos ovarianos (Figura 02) que resultará na primeira ovulação. O GnRH atua na parte distal da adeno-hipófise estimulando a liberação dos hormônios folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH).
Figura 02: Esse esquema mostra os estágios do desenvolvimento folicular, desde o folículo primordial até o folículo maduro (folículo
de Graaf). A maturação dos folículos ocorre na direção da seta. Alterações no folículo após a ovulação levam ao desenvolvimento do corpo lúteo e, por fim, do corpo albicans. Observe os vasos sanguíneos altamente espiralados no hilo e na medula do ovário.
Os folículos ovarianos estão envolvidos pelo estroma e são constituídos por um ovócito e por células foliculares em torno desse ovócito. Existem dois estágios do desenvolvimento folicular: (1) folículos primordiais que ainda não se encontram em crescimento e (2) folículos em crescimento que são os folículos primários (unilaminares e multilaminares), os folículos secundários e os folículos de De Graaf (maduros).
O desenvolvimento inicial dos folículos, que envolvem a passagem do folículo primordial para folículo primário e desse para o folículo secundário, não depende diretamente do FSH uma vez que, nessa fase, a proliferação das células foliculares é induzida por uma molécula sinalizadora denominada ativina produzida localmente nos ovários. Entretanto, o desenvolvimento dos folículos secundários que resulta na formação de alguns folículos de Graaf está sob a influência direta do FSH.
Folículos Primordiais
Os folículos primordiais (Figura 03), os folículos mais primitivos, são abundantes antes do nascimento, mas após o nascimento se tornam menos numerosos. Eles são constituídos por um ovócito primário (parado na prófase I),
circundado por uma única camada de células foliculares pavimentosas. Essas células foliculares estão aderidas umas às outras através de desmossomas e estão separadas do estroma por uma lâmina basal.
Figura 03: A. Esquema de um folículo primordial, mostrando o ovócito parado na prófase da primeira divisão meiótica. O ovócito
está firmemente circundado por uma única camada de células foliculares pavimentosas. A superfície externa dessas células é separada do tecido conjuntivo por uma lâmina basal. O citoplasma do ovócito contém organelas características, conforme observado ao microscópio eletrônico, incluindo RER, REL e mitocôndrias. B. Essa fotomicrografia de folículos primordiais mostra os ovócitos circundados por uma única camada de células foliculares (CF) achatadas. Em geral, o núcleo (N) do ovócito ocupa uma posição deslocada do centro. Dois ovócitos, cujos núcleos não estão incluídos no plano do corte, estão indicados (X). De modo semelhante, há dois folículos (setas) que foram cortados tangencialmente e, por isso, só aparecem as células foliculares (640X). Folículos Primários
Os folículos primordiais se transformam em folículos primários através de mudanças que ocorrem no ovócito primário, nas células foliculares e no estroma adjacente. O ovócito primário aumenta de volume e as células foliculares tornam-se cúbicas. Enquanto uma única camada de células foliculares cúbicas circunda o ovócito, o folículo é denominado folículo primário unilaminar (Figura 04). Quando as células foliculares proliferam e se estratificam, formando várias camadas de células ao redor do ovócito primário, o folículo passa a ser denominado folículo primário multilaminar (Figura 05) e a camada de células foliculares passa a ser chamada de camada granulosa. A atividade proliferativa das células da camada granulosa é induzida pela ativina, uma molécula de sinalização produzida pelo ovócito primário e pelas próprias células da camada granulosa.
Figura 04: A. Desenho esquemático de um folículo primário unilaminar. Observe a formação da zona pelúcida entre o ovócito e as
células foliculares adjacentes. O ovócito em crescimento é circundado por uma única camada de células foliculares cuboides. B. Fotomicrografia de um folículo primário unilaminar. Observe a camada de células foliculares (CF) que circunda o ovócito (640X).
Durante esse estágio, aparece uma camada acelular, composta por glicoproteínas secretadas pelo ovócito, denominada zona pelúcida, que separa o ovócito das células foliculares. A zona pelúcida é composta por três classes de glicoproteínas, denominadas ZP-1, ZP-2 e ZP-3. Dessas três glicoproteínas, a mais importante é a ZP-3, que atua como receptor para a ligação dos espermatozoides e indutor da reação acrossômica, processo fundamental para que ocorre a fecundação. Acredita-se que a ZP-2 atue como proteína secundária de ligação de espermatozoides, enquanto a função da ZP-1 ainda não foi identificada. Prolongamentos das células foliculares invadem a zona pelúcida, entram em contato com a membrana plasmática do ovócito formando gaps junctions. A presença dessas junções entre as células foliculares e o ovócito é importante uma vez que no estágio final do desenvolvimento folicular, as células foliculares produzem uma substância responsável pela indução da meiose no ovócito.
As células do estroma começam a se organizar ao redor do folículo primário multilaminar formando a teca interna e a teca externa. As células da teca interna são estimuladas pelo LH a produzirem androgênios, que atravessam a lâmina basal e penetram nas células da camada granulosa, onde é convertido em estrógeno (as células da camada granulosa estão separadas da teca interna por uma lâmina basal). As células da teca externa são células do estroma sem maiores modificações.
Figura 05: A. Esquema de um folículo primário multilaminar, mostrando massa de múltiplas camadas de células da camada
granulosa (que se diferenciaram das células foliculares) circundando o ovócito. Observe que a camada mais interna das células da camada granulosa é adjacente à zona pelúcida, enquanto a camada mais externa dessas células repousa sobre a lâmina basal, que é adjacente às células do estroma, agora denominadas teca folicular. O detalhe em formato de círculo mostra a ultraestrutura de um ovócito e as células foliculares adjacentes. Numerosas microvilosidades do ovócito e prolongamentos delgados das células da camada granulosa estendem-se para dentro da zona pelúcida que circunda o ovócito. Os prolongamentos das células da camada granulosa entram em contato com a membrana plasmática do ovócito. B. Fotomicrografia de um folículo primário maduro. Podem ser observadas múltiplas camadas de células da camada granulosa (CG) circundando o ovócito primário. A zona pelúcida (ZP) está presente entre o ovócito e as células foliculares (640X).
Folículos Secundários
O folículo primário multilaminar continua seu desenvolvimento formando um grande folículo esférico com várias camadas de células da camada granulosa ao redor do ovócito primário denominado folículo secundário (Figura 06). A partir desse estágio, o tamanho do ovócito se mantém constante. Alguns pequenos espaços denominados antro são formados por entre as células da camada granulosa, que se tornam preenchidos com um fluido denominado líquido folicular. A presença desses pequenos espaços contendo líquido folicular é a principal característica do folículo secundário e, por isso, também denominado folículo antral. Entre as células da camada granulosa, é possível observar um material extracelular contendo ácido hialurônico e proteoglicanas, secretado pelas células da camada granulosa
denominado corpúsculo de Call-Exner. A maioria dos folículos que alcança esse estágio se degenera e alguns, a cada ciclo, se transformam em folículo de Graaf.
Figura 06: A. Esquema de um folículo secundário, mostrando o antro repleto de líquido, que surge em decorrência da coalescência
de pequenas cavidades repletas de líquido entre as células da camada granulosa. Observe que esse folículo em crescimento ativo apresenta numerosas células granulosas em divisão. Os corpúsculos de Call-Exner aparecem nesse estágio. O detalhe em formato de círculo mostra a relação entre as células da camada granulosa, a lâmina basal e a teca interna e a teca externa. As células da teca interna diferenciam-se em células altamente vascularizadas e produtoras de esteroides. A teca interna é circundada por uma camada externa de células do estroma, denominada teca externa. A lâmina basal separa as células da camada granulosa e as da teca interna. B. Fotomicrografia de um folículo secundário. O antro (A), preenchido com líquido folicular, é visível no estrato granuloso (EG). Podem ser observadas múltiplas camadas de células da teca interna (TI) e células da teca externa (TE) (85X). Folículos de De Graaf
A proliferação das células da camada granulosa do folículo secundário depende diretamente do FSH liberado pela adeno-hipófise. Sob a influência do FSH, o número de camadas de células da camada granulosa aumenta, assim como o número de espaços intercelulares contendo líquido folicular.
Os espaços se fundem formando um antro único. As células da camada granulosa se reorganizam de modo que o ovócito primário seja agora envolvido por um grupo de células, denominado cúmulo oophoro, que se projetam no antro. As células da camada granulosa, imediatamente adjacentes à zona pelúcida, são denominadas células da corona radiata. A continuação da proliferação das células da camada granulosa resulta na formação de um folículo de De Graaf (Figura 07), cujo diâmetro pode alcançar 2,5 cm na época da ovulação.
OVULAÇÃO
Até uma dada concentração, o estrógeno exerce uma relação de feedback negativo com o hipotálamo e adeno-hipófise, ou seja, o aumento da concentração de estrógeno provoca diminuição da secreção de GnRh pelo hipotálamo e, consequentemente, uma diminuição na secreção de FSH e LH pela parte distal da adeno-hipófise. No entanto, a partir de uma determinada concentração, o estrógeno passa a exercer uma relação de feedback positivo provocando aumento da produção de FSH e LH pela adeno-hipófise. O aumento da concentração de LH provoca duas ações importantes. Primeiro, estimula as células foliculares a produzirem a substância indutora da meiose. Assim, o ovócito primário do folículo de De Graaf retoma e completa sua primeira divisão meiótica, levando à formação de duas células, o ovócito secundário e o primeiro corpúsculo polar. Segundo, o ovócito secundário, as células foliculares que o acompanham e um pouco de líquido folicular são suavemente liberados do ovário, resultando na ovulação.
Figura 07: A. Esquema de um folículo maduro (de Graaf) com um grande antro contendo um ovócito inserido no cúmulo oóforo. As
células do cúmulo oóforo que circundam imediatamente o ovócito permanecem com ele após a ovulação e são denominadas coroa radiada. B. Fotomicrografia de um folículo de Graaf. Observe o grande antro (A) preenchido com líquido e o cúmulo oóforo (CO) contendo o ovócito. As células remanescentes que circundam o lúmen do antro constituem o estrato granuloso (EG) rodeado pela teca interna (TI). A superfície do ovário é visível à direita. Observe a existência de dois folículos primários na parte superior à direita (45X).
Os resquícios do folículo de De Graaf são convertidos em um corpo hemorrágico e, em seguida, em corpo lúteo (Figura 02). A extremidade distal da tuba uterina dotada de fímbrias varre o ovócito secundário e as células foliculares que o envolvem para dentro da tuba uterina, iniciando a jornada que poderá resultar em fertilização. Se o ovócito secundário não for fertilizado dentro de aproximadamente 24 horas, ele se degenera.
FORMAÇÃO DO CORPO LÚTEO
Após o ovócito secundário e suas células associadas terem saído do ovário na ovulação, o folículo De Graaf torna-se pregueado e alguns dos vasos sanguíneos rompidos liberam sangue na cavidade folicular, formando um coágulo central. A estrutura resultante é denominada corpo hemorrágico. Conforme o coágulo vai sendo removido por células fagocitárias, a alta concentração de LH converte o corpo hemorrágico em corpo lúteo, o qual atua como uma glândula endócrina que produz e secreta hormônios que sustentam o endométrio uterino. O corpo lúteo é constituído por células granuloso-Iuteínicas (células granulosas modificadas) e células teco-Iuteínicas (células da teca interna modificadas).
Células Granuloso-Iuteínicas
As células da camada granulosa que permanecem na região central do folículo De Graaf correspondem a cerca de 80% das células do corpo lúteo. Elas se modificam tornando-se grandes células denominadas células granuloso-Iuteínicas. Essas células apresentam longas microvilosidades e produzem progesterona e continuam convertendo andrógenos, agora produzidos pelas células teco-luteínicas, em estrógenos.
Células Teco-Iuteínicas
As células da teca interna situadas na periferia do corpo lúteo correspondem a cerca de 20% das células do corpo lúteo e são agora denominadas células teco-luteínicas. Essas células permanecem pequenas e passam a secretar progesterona, um pouco de estrógeno e andrógenos que são convertidos em estrógenos pelas células granuloso-luteínicas.
DEGENERAÇÃO DO CORPO LÚTEO
A progesterona secretada pelas células granuloso-Iuteínicas e teco-Iuteínicas inibem a secreção de LH e FSH. A ausência de FSH interrompe o desenvolvimento de novos folículos de Graaf. Caso a gravidez não ocorra, a queda de LH desencadeia a degeneração do corpo lúteo que passa a ser chamado de corpo lúteo de menstruação. Se a gravidez ocorrer, a queda de LH não provoca a degeneração do corpo lúteo pois a gonadotrofina coriônica humana (hCG), secretada pelo sinciotrofoblasto fetal, mantém o corpo lúteo por aproximadamente três meses, agora denominado corpo lúteo gravídico que continua a secretar os hormônios necessários para a manutenção da gravidez. Após três meses, a placenta se torna o principal local de produção dos hormônios envolvidos na manutenção da gravidez.
O aparecimento de cistos (denominação dada ao corpo lúteo) durante o processo de ovulação faz parte do funcionamento normal dos ovários contanto que eles desapareçam a cada ciclo ovariano. Em portadoras da Síndrome de Ovários Policísticos, esses cistos permanecem e modificam a estrutura ovariana, tornando o órgão muito mais volumoso. Essa disfunção pode levar à secreção excessiva de andrógenos pelas células teca-luteínicas. A portadora da síndrome ovula com menor frequência e tem ciclos, em geral, irregulares. Calcula-se que a síndrome afete cerca de 20% das mulheres durante a fase de vida reprodutiva.
O corpo lúteo de menstruação é invadido por fibroblastos produzindo uma fibrose interna que interrompe seu funcionamento sendo os resquícios fagocitados por macrófagos. O tecido conjuntivo fibroso que se forma em seu lugar é denominado corpo albicans e persiste por algum tempo até ser reabsorvido. Os resquícios do corpo albicans persistem como uma cicatriz na superfície do ovário.
FOLÍCULOS ATRÉSICOS
Dos 400 mil folículos primordiais existentes na puberdade, na vida toda de uma mulher apenas 450 aproximadamente resultarão em ovulação. O ovário contém muitos folículos em diferentes estágios de desenvolvimento. A maioria desses folículos se degenera antes de alcançar o estágio maduro formando folículos denominados folículos atrésicos sendo depois fagocitados por macrófagos. Em cada ciclo, embora até 50 folículos comecem a amadurecer e até cinco possam alcançar o estágio de folículo de De Graaf, geralmente apenas um resultará em ovulação. A razão precisa é desconhecida. No entanto, quando um folículo de De Graaf alcança um determinado estágio de desenvolvimento, conhecido como folículo dominante, ele se torna independente do FSH e começa a produzir grande quantidade de inibina, um hormônio que suprime a liberação de FSH pela adeno-hipófise. A ausência de FSH, por sua vez, interrompe o desenvolvimento dos folículos de De Graaf restantes, deixando somente o folículo de De Graaf dominante apto para a ovulação. Ocasionalmente em um ciclo, dois folículos de Graaf podem se tornar dominantes e liberar seus respectivos ovócitos que, quando fecundados, formam gêmeos dizigóticos ou fraternos
REGULAÇÃO HORMONAL OVARIANA
Como mencionado anteriormente, o FSH e o LH regulam a maturação dos folículos ovarianos e a ovulação. A secreção desses hormônios gonadotrópicos, que são produzidos na parte distal da adeno-hipófise é estimulada pelo GnRH, liberado pelos neurônios secretores localizados no hipotálamo.
Embora ainda não esteja totalmente esclarecido sobre os fatores que promovem o desenvolvimento inicial dos folículos ovarianos (dos folículos primordiais aos folículos secundários), sabe-se que a molécula sinalizadora ativina, produzida pelas células da camada granulosa e possivelmente pelo ovócito primário possui papel fundamental nesse processo. Já o FSH estimula a proliferação das células da camada granulosa de folículos secundários resultando na formação de folículos de Graaf. Isso ocorre, pois a ligação do FSH a seus receptores localizados na membrana das células da camada granulosa dos folículos secundários estimula o seu desenvolvimento em folículos de De Graaf. O FSH também estimula as células da camada granulosa e as células da teca interna dos folículos em desenvolvimento a expressarem receptores de LH. O LH liga-se a esses receptores, induzindo assim as células da teca interna a produzirem andrógenos e as células da camada granulosa a converterem esses andrógenos em estrógenos.
O aumento da concentração sanguínea de estrógeno produzido pelas células da camada granulosa, começa a inibir a produção de FSH e LH por um sistema de feedback negativo que provoca tanto a diminuição da liberação de GnRH pelo hipotálamo como também a diminuição da liberação de FSH e LH pela adeno-hipófise. Porém, antes da ovulação, a concentração de estrógeno atinge um limiar que, a partir desse valor, passa a exercer uma relação de feedback positivo com o hipotálamo e a adeno-hipófise. Desse modo, a partir daí o estrógeno passa a estimular rapidamente a produção de FSH e LH provocando picos desses hormônios. O aumento repentino do nível de LH
sanguíneo estimula o ovócito primário, através da liberação da substância indutora da meiose pelas células da camada granulosa, a completar a meiose I, formando um ovócito secundário e o primeiro corpúsculo polar. O pico de LH também desencadeia o processo de ovulação, por meio da qual o ovócito secundário é expulso do folículo maduro.
As células da camada granulosa e as células da teca interna que restaram do folículo que ovulou, ambas possuindo receptores para LH, são ativadas pelo LH para formar o corpo lúteo. As células da camada granulosa e as células da teca interna são então convertidas em células granuloso-Iuteínicas e células teco-Iuteínicas, respectivamente. Nesse momento, ambos os tipos de células luteínicas produzem ativamente progesterona, embora a maior parte desse hormônio seja produzida pelas células granuloso-Iuteínicas. O aumento da concentração de progesterona começa a inibir a produção de FSH e LH por mecanismos de feedback negativo que provoca tanto a supressão da liberação de GnRH pelo hipotálamo como também a inibição direta da liberação de FSH e LH pela adeno-hipófise.
Caso a fertilização e a implantação não ocorram, o corpo lúteo é denominado corpo lúteo de menstruação e a queda da concentração de LH provoca a sua degeneração cerca de 14 dias após a ovulação.
Quando a fertilização e a implantação ocorrem, a queda da concentração de LH não é suficiente para provocar a degeneração do corpo lúteo pois o hCG produzido pelo sinciciotrofoblasto fetal promove a manutenção do corpo lúteo, que passa a ser chamado de corpo lúteo gravídico. O corpo lúteo gravídico é responsável pela secreção de alta taxa de progesterona no início da gravidez. Por volta do 4º mês de gestação, a maior parte da produção de progesterona é realizada pela placenta.
TUBAS UTERINAS
O par de tubas uterinas é formado por estruturas tubulares com paredes musculares, uma extremidade livre que se abre na cavidade peritoneal próxima aos ovários e uma outra que se abre no lúmen do útero.
As tubas uterinas são divididas em quatro regiões anatômicas, descritas a partir da extremidade voltada para o ovário: (1) o infundíbulo, que contém projeções da parede denominadas fímbrias que ajudam a capturar o ovócito secundário, (2) a ampola, região dilatada que é o local onde a fertilização normalmente ocorre, (3) o istmo que é a porção estreitada entre a ampola e o útero e (4) a região intramural que se une à parede uterina abrindo-se no lúmen do útero.
A parede das tubas uterinas (Figura 08) é constituída por três camadas: (1) túnica mucosa, (2) túnica muscular e (3) túnica serosa.
A túnica mucosa é caracterizada pela presença de muitas dobras revestidas pelo epitélio simples cilíndrico que é mais alto no infundíbulo e torna-se mais baixo à medida que a tuba uterina se aproxima do útero. Dois tipos celulares diferentes constituem esse epitélio: (1) as células intercalares e (2) as células ciliadas.
As células intercalares não possuem cílios e apresentam a função de secretar material nutritivo para a manutenção dos espermatozoides em seu trajeto até o ovócito secundário. Os produtos contidos na secreção das células intercalares promovem também a capacitação dos espermatozoides, um processo pelo qual os espermatozoides tornam-se totalmente maduros e capazes de fertilizar o ovócito. Caso o ovócito seja fertilizado, as secreções das células intercalares também serão utilizadas como nutrientes pelo zigoto durante as fases iniciais do seu desenvolvimento. As células ciliadas com seus cílios criam ondas de movimento que impulsionam o ovo fertilizado e a secreção produzida pelas células intercalares em direção ao útero.
A lâmina própria da mucosa da tuba uterina não apresenta nada de especial, pois é constituída por tecido conjuntivo frouxo com as células e fibras normalmente encontradas nesse tecido.
A túnica muscular é constituída por duas camadas mal definidas de músculo liso, as camadas circular interna e longitudinal externa.
Um epitélio simples pavimentoso do mesotélio peritoneal e uma delgada camada do tecido conjuntivo frouxo formam a cobertura serosa da tuba uterina. O tecido conjuntivo frouxo da serosa contém muitos vasos sanguíneos e fibras do sistema nervoso autônomo.
Contrações da túnica muscular durante a ovulação provocam a movimentação das fímbrias, auxiliando a captura do ovócito secundário liberado na ovulação. As contrações da túnica muscular, acopladas aos movimentos dos cílios, também ajudam a impulsionar o ovócito capturado em direção ao útero.
Figura 08: A. Este corte transversal foi feito próximo da região da ampola da tuba uterina. A mucosa apresenta pregas extensas que
se projetam para dentro do lúmen. A muscular é formada por uma camada interna espessa de fibras de disposição circular e por uma camada externa de fibras longitudinais. Observe os vários ramos das artérias uterina e ovárica (VS) que seguem o seu trajeto ao longo da tuba uterina (16X). B. O lúmen da tuba uterina é revestido por um epitélio simples cilíndrico composto de células ciliadas (ponta de seta) e células intercalares não ciliadas (abaixo da ponta de seta (640X).
ÚTERO
O útero é um órgão muscular e dividido em três regiões: (1) fundo, (2) corpo e (3) cérvice (ou colo). O corpo é a região alargada na qual as tubas uterinas se abrem. O fundo é a região arredondada localizada superiormente às aberturas das tubas uterinas. O colo é a região que se estreita e se projeta na vagina.
CORPO E FUNDO
O corpo e o fundo possuem a parede dividida em três túnicas: (1) endométrio, (2) miométrio e (3) adventícia ou serosa (perimétrio), descritas a seguir.
Endométrio
O endométrio, ou a mucosa uterina, é constituído por um epitélio simples cilíndrico e por uma lâmina própria. A lâmina própria contém glândulas tubulosas simples (às vezes ramificadas) que se estendem profundamente. As alterações morfológicas e fisiológicas que ocorrem no endométrio durante as fases do ciclo uterino são controladas principalmente pelo estrógeno e pela progesterona. O endométrio é constituído por duas camadas: (1) camada funcional e (2) camada basal.
A camada funcional é uma espessa camada superficial que é descamada na menstruação. A camada basal é uma estreita camada localizada acima do miométrio e constituída por glândulas e células do tecido conjuntivo que se proliferam participando, dessa forma, da regeneração da camada funcional, regeneração que se inicia no final do período menstrual.
A camada funcional é vascularizada por numerosas artérias espiraladas, que se originam das artérias arqueadas do miométrio. As artérias espiraladas dão origem a uma rica rede de capilares que suprem as glândulas e o tecido conjuntivo da camada funcional. Um outro conjunto de artérias, as artérias retas, também originadas das artérias arqueadas, são mais curtas e suprem apenas a camada basal (Figura 09).
Figura 09: Esquema ilustrando o suprimento sanguíneo arterial para o endométrio do útero. As duas camadas do endométrio, a
camada basal e a camada funcional, são supridas por ramos da artéria arqueada. As artérias espiraladas, localizadas na camada funcional se degeneram e sofrem regeneração durante o ciclo uterino, sob a influência dos estrogênios e da progesterona.
A presença de tecido endometrial na pelve ou na cavidade abdominal é denominada endometriose. Esta condição, muitas vezes dolorosa, pode alterar o ciclo uterino e até mesmo causar infertilidade. A causa do tecido endometrial fora do útero não é conhecida, mas uma teoria propõe que o fluxo menstrual pode escapar do útero através das tubas uterinas e penetrar na cavidade peritoneal.
Miométrio
A espessa parede muscular do útero, o miométrio, é constituída de três camadas de músculo liso. As camadas interna e externa são formadas por fibras musculares lisas em disposição longitudinal, enquanto a camada média contém feixes de músculo liso em disposição circular. Esta região é altamente vascularizada e contém as artérias arqueadas. À medida que o útero se estreita em direção ao colo, a quantidade de músculo liso diminui sendo gradativamente substituído por tecido conjuntivo denso não modelado.
O volume das células musculares lisas do miométrio também está relacionado aos níveis de estrógeno. Durante a gravidez, quando os níveis de estrógenos estão altos, as células musculares lisas se tornam mais volumosas, produzindo uma hipertrofia no miométrio. Porém, no período menstrual e alguns dias após a menstruação, essas células diminuem de volume pois o nível de estrógenos nesses períodos é baixo.
Adventícia ou Serosa (Perimétrio)
Como o útero está inclinado para frente e se apoia na bexiga, grande parte da sua porção anterior não é coberta pelo peritônio e, portanto, essa região é revestida por tecido conjuntivo sem mesotélio denominado túnica adventícia. Já o fundo e a porção posterior do corpo estão cobertos pelo peritônio constituído por uma camada de células mesoteliais pavimentosas que repousam sobre o tecido conjuntivo frouxo, revestimento denominado túnica serosa.
COLO
O colo do útero é a sua extremidade terminal que se projeta para dentro da vagina e é revestido por um epitélio simples cilíndrico secretor de muco, mas a região próxima à vagina, é revestida por um epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado semelhante ao da vagina. A lâmina própria do colo é constituída por tecido conjuntivo denso não modelado com glândulas mucosas contendo muitas fibras elásticas e algumas fibras musculares lisas. O colo uterino não sofre descamação durante a menstruação.
No meio do ciclo uterino, em torno da época da ovulação, as glândulas do colo secretam um muco mais fluido que facilita a entrada dos espermatozoides no útero. Em outras épocas, incluindo durante a gravidez, a secreção dessas glândulas torna-se mais viscosa, formando um tampão de muco espesso no colo prevenindo, desta maneira, a entrada de microrganismos no útero. No colo, a camada muscular é gradativamente substituída por tecido conjuntivo denso não modelado.
Na época do parto, outro hormônio produzido pela placenta, a relaxina, induz a digestão de colágeno da lâmina própria do colo facilitando, desta maneira, a dilatação do colo uterino.
CICLO UTERINO
O ciclo uterino médio é de 28 dias (Figura 10). Embora os eventos sucessivos que constituem o ciclo uterino ocorram continuamente, eles podem ser descritos em três fases: fase menstrual, fase proliferativa (estrogênica) e fase secretora (progestacional).
Figura 10: Relação entre os eventos morfológicos e fisiológicos que ocorrem no ciclo reprodutivo feminino. Esse esquema ilustra a
relação das alterações morfológicas observadas no endométrio e no ovário em resposta aos níveis hormonais hipofisários e ovarianos que ocorrem durante o ciclo reprodutivo. Os hormônios hipofisários e ovarianos e suas concentrações plasmáticas estão indicados em unidades arbitrárias.
Fase Menstrual (Dias 0 a 5)
A menstruação, que dura aproximadamente cinco dias e inicia no primeiro dia do sangramento do útero, ocorre pois o corpo lúteo perdeu sua funcionalidade e cerca de 14 dias após a ovulação, os níveis de progesterona e estrógenos foram drasticamente reduzidos.
Alguns dias antes do início do sangramento, a camada funcional do endométrio torna-se privada de sangue porque as artérias espiraladas sofrem constrições intermitentes. Depois de mais ou menos dois dias, as artérias espiraladas tornam-se permanentemente contraídas, reduzindo o oxigênio da camada funcional, que leva à sua necrose. No entanto, como essas artérias espiraladas ficaram enfraquecidas, elas se rompem. O sangue liberado remove pedaços da camada funcional que são expelidos.
Durante a fase menstrual (Figura 10 e 11), a camada basal do endométrio continua vascularizada pelas suas próprias artérias retas, permanecendo viável. No final do período menstrual, devido ao aumento da concentração de estrógeno, as células basais das glândulas da camada basal começam a proliferar, dando início a reconstrução da camada funcional. Esses eventos iniciam a fase proliferativa do ciclo uterino.
Figura 11: Fotomicrografias do revestimento uterino nas fases menstrual final (A), proliferativa (B) e secretora (C) (100 X). A.
Observe a camada funcional com pequena quantidade de glândulas na lâmina própria. B. Observe que nessa fase, a camada funcional sofre acentuado espessamento com aumento significativo na quantidade de glândulas endometriais. C. Observe que nessa fase a quantidade de glândulas aumentou ainda mais e que já iniciaram a secreção de glicogênio (setas).
Fase Proliferativa ou Estrogênica (Dias 5 a 14)
A fase proliferativa (Figura 10 e 11) inicia quando o fluxo menstrual cessa, aproximadamente em torno do dia 5, e continua até o dia 14, período que ocorre também o desenvolvimento dos folículos ovarianos. Essa fase é caracterizada pelo aumento da concentração de estrogênio que estimula a reestruturação do revestimento do endométrio, o reaparecimento das glândulas e do tecido conjuntivo e reconstrução das artérias espiraladas da lâmina própria, reestabelecendo a camada funcional.
Durante essa fase, a camada funcional torna-se muito mais espessa (chegando a 3 mm de espessura) por causa da proliferação das células da base das glândulas da camada basal, cujo suprimento sanguíneo se manteve intacto e, por isso, não foram afetadas durante a fase menstrual. Como mencionado anteriormente, essas células são responsáveis pela formação do revestimento epitelial do útero, bem como pelo desenvolvimento de novas glândulas na camada funcional que, embora sejam formadas, não iniciaram ainda sua atividade secretora. As células do tecido conjuntivo da camada basal também se proliferam para renovar o estroma da camada funcional. Também as artérias espiraladas, que foram perdidas na fase menstrual, são reestruturadas.
Por volta do 14º dia do ciclo uterino, próximo à ovulação, a camada funcional do endométrio já foi totalmente restaurada, com todos os seus elementos constituintes: epitélio, glândulas, estroma e artérias espiraladas.
Fase Secretora ou Progestacional (Dias 15 a 28)
A fase secretora (Figura 10 e 11) começa após a ovulação devido ao aumento da concentração de progesterona. Durante essa fase, o endométrio continua a aumentar a sua espessura e as secreções ricas em glicogênio começam a se acumular nas glândulas endometriais, o que faz com que elas se tornem altamente contorcidas. Os produtos de secreção são acumulados inicialmente na região basal do citoplasma das células que constituem a porção secretora das glândulas endometriais. À medida que mais produtos de secreção vão sendo produzidos, os grânulos de secreção se deslocam para a região apical e são liberados no lúmen da glândula. Este material rico em glicogênio será responsável pela nutrição do concepto antes da formação da placenta.
Por volta do 22º dia, as artérias espiraladas da camada funcional alcançam o seu desenvolvimento máximo, tornando-se mais contorcidas e se estendendo por toda a camada funcional. Assim, nesse ponto da fase secretora, o endométrio tem cerca de 5 mm de espessura. A fase secretora completa o ciclo ao se aproximar do 28º dia, precedendo a fase menstrual de um novo ciclo uterino.
VAGINA
A vagina é um órgão tubular fibromuscular, com 8 a 9 cm de comprimento, ligada ao útero por sua porção superior e ao vestíbulo da genitália externa por sua porção inferior. A vagina é constituída por três camadas: túnica mucosa, túnica muscular e túnica adventícia.
O lúmen da vagina é revestido por epitélio estratificado pavimentoso não-queratinizado em continuação a parte final do colo uterino, embora algumas células superficiais contenham querato-hialina, molécula precursora da queratina. As células de Langerhans desse epitélio atuam apresentando antígenos para os linfócitos T situados nos linfonodos próximos. As células epiteliais são estimuladas por estrógenos a sintetizar e armazenar grandes depósitos de glicogênio, que é liberado no lúmen quando as células epiteliais da vagina descamam. A flora bacteriana vaginal, de ocorrência natural, metaboliza o glicogênio, formando ácido láctico, o qual é responsável pelo baixo pH no lúmen vaginal, especialmente na primeira metade do ciclo uterino. O pH baixo também ajuda a diminuir a proliferação de bactérias.
A lâmina própria da vagina é constituída por tecido conjuntivo frouxo com numerosos linfócitos e neutrófilos, que alcançam o lúmen onde participam de respostas imunológicas. Embora a vagina não contenha glândulas, ocorre liberação de um há fluido vaginal durante o estímulo sexual, que atua como um lubrificante do seu epitélio de revestimento. Este fluido provém do líquido intersticial presente na lâmina própria e de secreções das glândulas do colo uterino. No entanto, na região vestibular se encontram as glândulas vestibulares maiores e menores. As glândulas vestibulares maiores são homólogas às glândulas bulbouretrais masculinas e se apresentam como dois pequenos corpos arredondados situados na região lateral do vestíbulo da vagina ondem abrem dois ductos. Durante a relação sexual, essas glândulas são comprimidas liberando uma secreção que lubrifica a vagina. As glândulas vestibulares menores se encontram em número variado e seus minúsculos ductos se abrem também no vestíbulo da vagina entre o óstio da uretra e o óstio da vagina. As secreções das glândulas vestibulares menores também lubrificam a vagina durante a relação sexual.
A túnica muscular da vagina é constituída por células musculares lisas mal organizadas em uma camada longitudinal externa e uma camada circular interna. Um esfíncter de músculo esquelético circunda a abertura externa da vagina.
A adventícia da vagina é constituída por tecido conjuntivo frouxo contendo um rico suprimento vascular e feixes nervosos derivados dos nervos esplâncnicos pélvicos.
Figura 12: Essa fotomicrografia de uma amostra da vagina humana
corada com HE mostra duas das três camadas da vagina: a túnica mucosa e a túnica muscular (a túnica adventícia não está incluída). A túnica mucosa consiste em um epitélio estratificado pavimentoso e tecido conjuntivo subjacente. O limite entre tecido epitelial e tecido conjuntivo é muito irregular, com papilas proeminentes que se projetam na superfície inferior do epitélio. A camada muscular é observada apenas em parte e consiste em feixes de células musculares lisas de disposição irregular. Além disso, a região profunda do tecido conjuntivo dispõe de um rico suprimento de vasos sanguíneos que suprem as túnicas da parede vaginal (40X).
GENITÁLIA EXTERNA
A genitália externa feminina (pudendo feminino ou vulva) consiste em um conjunto das seguintes estruturas, todas revestidas por um epitélio estratificado pavimentoso: (1) monte do púbis, (2) grandes lábios, (3) pequenos lábios, (4) clítoris e vestíbulo da vagina. Com exceção do monte do púbis e da superfície externa dos grandes lábios, todas essas estruturas são revestidas por epitélio estratificado pavimentoso não queratizado, o que faz com que alguns autores considerem essas regiões como uma transição entre pele e mucosa. No entanto, nós consideraremos toda a genitália externa feminina revestida por pele.
O monte do púbis é uma proeminência sobre a sínfise púbica formada por pele constituída por epitélio estratificado pavimentoso queratinizado, com grande quantidade de pelos e quantidade considerável de tecido adiposo que forma a hipoderme.
Os lábios maiores são duas grandes pregas longitudinais de pele, homólogas à pele do escroto, que formam os limites laterais da fenda urogenital. Os lábios maiores contêm uma camada fina de músculo liso, que se assemelha ao músculo dartos do escroto, e também uma grande quantidade de tecido adiposo subcutâneo. A superfície externa dos grandes lábios, assim como a superfície do monte do púbis contêm pelos e são superfícies revestidas por epitélio estratificado pavimentoso queratinizado. A superfície interna dos grandes lábios é revestida por epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado e desprovida de pelos, mas com grande quantidade de glândulas sebáceas (Figura 13).
Os lábios menores consistem em um par de pregas de pele também desprovidas de pelos, que margeiam o vestíbulo e são homólogas à pele do pênis. Existe uma quantidade abundante de pigmento de melanina nas células profundas desse epitélio. Os lábios menores não possuem tecido adiposo, mas seu tecido conjuntivo contém numerosos vasos sanguíneos, fibras elásticas e glândulas sebáceas.
O clítoris é uma estrutura erétil homóloga ao pênis, composta de dois pequenos corpos eréteis, os corpos cavernosos. A glande do clítoris é um pequeno tubérculo arredondado revestido por pele muito fina contendo numerosas terminações nervosas sensoriais coberta pelo prepúcio do clítoris.
O vestíbulo da vagina é revestido por epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado. Nesse local são encontradas numerosas glândulas mucosas pequenas, as glândulas vestibulares menores, cujos ductos se abrem entre o óstio externo da uretra e o óstio externo da vagina. As glândulas vestibulares maiores pareadas (também denominadas glândulas de Bartholin) são homólogas às glândulas bulbouretrais masculinas. Essas glândulas tubuloalveolares têm cerca de 1 cm de diâmetro e estão localizadas na parede lateral do vestíbulo. As glândulas vestibulares maiores liberam secreção lubrificante através de ductos que se abrem no vestíbulo, próximo do óstio externo da vagina. As glândulas parauretrais (ou glândula de Skene) estão localizadas a cada lado da uretra feminina e são homólogas à próstata. Diferentemente das glândulas vestibulares maiores e menores, a glândula de Skene produz Figura 13: Essa fotomicrografia de uma amostra da superfície interna
dos lábios maiores corada com HE, mostra o seu epitélio (Ep) não queratinizado e a quantidade abundante de glândulas sebáceas (GS). Dois ductos sebáceos (DS) desembocam na superfície do epitélio uma vez que essa região é desprovida de pelos. Neste aumento, vários feixes de músculo liso podem ser observados (setas).
o muco não no início do coito, mas durante o orgasmo feminino. Esses ductos se abrem no vestíbulo da vagina, nas proximidades do óstio externo da uretra. A constituição da secreção da glândula de Skene é muito parecida com a secreção prostática.
Existem numerosas terminações nervosas sensoriais na genitália externa. Os corpúsculos de Meissner são particularmente abundantes na pele do monte do púbis e dos lábios maiores. Os corpúsculos de Pacini estão distribuídos nas camadas mais profundas de tecido conjuntivo e são encontrados nos lábios maiores e no tecido erétil. Os impulsos sensoriais a partir das terminações nervosas desempenham importante papel na resposta fisiológica durante a excitação sexual feminina.
GLÂNDULAS MAMÁRIAS
As glândulas mamárias secretam leite, um fluido contendo proteínas, lipídios, lactose, anticorpos, sais minerais e vitaminas lipossolúveis, de modo a promover a nutrição adequada do recém-nascido.
Em ambos os sexos, as glândulas mamárias se desenvolvem da mesma maneira e tem a mesma estrutura até a puberdade, quando os hormônios sexuais femininos provocam um maior desenvolvimento e mudanças estruturais nessas glândulas. A secreção de estrógenos e progesterona pelos ovários dá início ao desenvolvimento das porções secretoras denominadas alvéolos e dos ductos terminais. O desenvolvimento completo da mama necessita também do cortisol e da somatotrofina (hGH). Concomitantemente a estes eventos, há um aumento do estroma formado por tecido conjuntivo e por tecido adiposo, causando o crescimento da glândula.
As glândulas mamárias (Figura 14) são classificadas como glândulas túbuloalveolares compostas, constituídas por cerca de 20 lóbulos separados uns dos outros por tecido adiposo e tecido conjuntivo denso. Cada lóbulo é constituído por vários alvéolos que representam as porções secretoras da glândula mamária. De cada lóbulo sai um ducto que se une a outros ductos durante seu caminho em direção ao mamilo. Antes de alcançar o mamilo, cada ducto se dilata para formar um seio galactóforo, que armazena leite, e que depois se estreita formando um ducto galactóforo antes de se abrir na papila mamária.
Figura 14: Esquema da mama
humana, conforme observada durante a lactação. A mama é composta por vários lóbulos separados uns dos outros por tecido adiposo e tecido conjuntivo denso. De cada lóbulo sai um ducto que se une a outros ductos durante seu caminho em direção ao mamilo. Antes de alcançar o mamilo, cada ducto se dilata para formar um seio galactóforo, que armazena leite, e depois se estreita formando um ducto galactóforo antes de se abrir na papila mamária.
GLÂNDULAS MAMÁRIAS EM REPOUSO (SEM ATIVIDADE SECRETORA)
As glândulas mamárias em repouso, ou sem atividade secretora, de uma mulher não-grávida têm a mesma estrutura básica que as glândulas mamárias em lactação (ativas), exceto que as glândulas mamárias em repouso são menores e não apresentam alvéolos maduros. Próximo à abertura do mamilo, os ductos são revestidos por um epitélio estratificado pavimentoso queratinizado como uma continuação da pele do mamilo. Os seios galactóforos e os ductos que chegam a eles são revestidos por epitélio estratificado cúbico, enquanto os ductos menores localizados próximos aos alvéolos são revestidos por um epitélio simples cilíndrico. Já os alvéolos são revestidos por epitélio cúbico simples. Células mioepiteliais estão localizadas entre o epitélio do alvéolo e a lâmina basal e são estimuladas pelo hormônio ocitocina.
GLÂNDULAS MAMÁRIAS LACTANTES (ATIVAS)
As glândulas mamárias são ativadas por estrógenos e progesterona durante a gravidez, tornando-se glândulas lactantes produtoras de leite. Neste período, os alvéolos se desenvolvem e amadurecem. Alguns dias após o nascimento, quando a secreção de estrógenos e progesterona já diminuiu, a prolactina, secretada pelas células acidófilas da adeno-hipófise, ativa a secreção de leite, que substitui o colostro, um fluido rico em proteínas que é secretado anteriormente.
Os alvéolos das glândulas mamárias lactantes (ativas) são constituídos por células cúbicas secretoras envolvidas por células mioepiteliais. Estas células secretoras possuem muitas gotículas lipídicas e vesículas de secreção contendo caseína (proteína do leite) e vesículas contendo lactose (o principal carboidrato do leite). Entretanto, nem todas as regiões estão no mesmo estágio de produção.
As secreções das células alveolares são de três tipos: lipídios, proteínas e carboidratos. Os lipídios são armazenados na forma de gotícuIas citoplasmáticas e liberados pelas células secretoras pelo modo apócrino. Assim, gotículas lipídicas se movem para a região apical da célula, se projetam no lúmen alveolar como bolhas citoplasmáticas e se destacam da superfície celular apical e se tornam parte do produto de secreção. Já as proteínas e os carboidratos são liberados pelas células através do modo merócrino.
