Síntese de heterociclos: 2-alquil/arilcalcogeno-n-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)acetamidas e (s)-n-(1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)alquil)-2-(calcogenofenil) acetamidas derivados de organocalcogênios

Texto

(1)UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA. SÍNTESE DE HETEROCICLOS: 2-ALQUIL/ARILCALCOGENO-N-(4-ARIL-1,3TIAZOL-2-IL)ACETAMIDAS E (S)-N-(1-(3-ARIL1,2,4-OXADIAZOL-5-IL)ALQUIL)-2(CALCOGENOFENIL)ACETAMIDAS DERIVADOS DE ORGANOCALCOGÊNIOS. TESE DE DOUTORADO. LUCAS WOLF. Santa Maria, RS, Brasil. 2015.

(2) SÍNTESE DE HETEROCICLOS: 2-ALQUIL/ARILCALCOGENO-N-(4-ARIL-1,3-TIAZOL-2IL)ACETAMIDAS E (S)-N-(1-(3-ARIL-1,2,4-OXADIAZOL5-IL)ALQUIL)-2-(CALCOGENOFENIL)ACETAMIDAS DERIVADOS DE ORGANOCALCOGÊNIOS. LUCAS WOLF. Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Química, Área de Concentração em Química Orgânica, da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), como requisito parcial para a obtenção do grau de Doutor em Ciências.. Orientador: Prof. Dr. Luciano Dornelles. Santa Maria, RS, Brasil. 2015.

(3) UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA. A Comissão Examinadora, abaixo assinada, APROVA a Tese de Doutorado. SÍNTESE DE HETEROCICLOS: 2-ALQUIL/ARILCALCOGENO-N-(4-ARIL-1,3-TIAZOL-2-IL)ACETAMIDAS E (S)-N-(1-(3-ARIL-1,2,4-OXADIAZOL-5-IL)ALQUIL)-2(CALCOGENOFENIL)ACETAMIDAS DERIVADOS DE ORGANOCALCOGÊNIOS ELABORADA POR: LUCAS WOLF. Como requisito parcial para a obtenção do Grau de DOUTOR em CIÊNCIAS. COMISSÃO EXAMINADORA: ____________________________________________ Prof. Dr. Luciano Dornelles – Orientador – UFSM. _________________________________________________ Prof. Dr. Ademir Farias Morel - UFSM. _________________________________________________ Prof. Dr. Gelson Perin - UFPel. _________________________________________________ Prof. Dr. Nilo Zanatta - UFSM. _________________________________________________ Prof. Dr. Valeriano Antônio Corbellini - UNISC. Santa Maria, 27 de Março de 2015..

(4) DEDICATÓRIA. À Liane, minha esposa, minha companheira. Sempre me dando amor, carinho, compreensão e incentivo. Muito obrigado!.

(5) Dedico este trabalho a minha Família que sempre me fizeram acreditar na realização os meus sonhos e trabalharam muito para que eu pudesse realizá-los, meus pais, Clair e Bira..

(6) AGRADECIMENTOS. À minha família, minha mãe Clair Robaldo Wolf; meu padrasto Ubiratan de Aguiar Teixeira por esses anos me apoiando e torcendo para o meu melhor. À Liane, à minha esposa, com amor, admiração e gratidão por sua compreensão, carinho, presença e incansável apoio ao longo do período de elaboração deste trabalho. Ao Prof. Luciano, meus sinceros agradecimentos, que nos anos de convivência, muito me ensinou, contribuindo para meu crescimento científico e intelectual. Aos meus amigos que sempre tiveram a paciência de estarem ao meu lado em tantos momentos. que. são incontáveis,. os meus sinceros. agradecimentos ao André, Diego, João, Julliano, Margiani, Mariana, Natália e Willian. Ao João, Natália e Wilian; um agradecimento mais que especial pela parceria no desenvolvimento deste trabalho. Aos colegas do laboratório Julliano, Rafael, Josimar, Taiana, Raquel, Greice, Elisiane, Marieli, Andrieli e Pati; obrigado pelo carinho, amizade e apoio. À Maiara, por ter dado todo o suporte, compreensão, correção e ouvidos aos meus murmúrios nestes dias no IFRS. Aos Professores Luciano e Oscar por estarem sempre nos ajudando e incentivando em busca dos nossos objetivos. Aos amigos do Laboratório dos professores Gilson, Cristina, João Batista e Claudio, antigos e novos, pela amizade, companheirismo e convivência. Aos professores e funcionários do curso de Pós-graduação em Química pela colaboração e atenção prontamente dispensadas durante a realização deste trabalho. Aos professores Ademir, Gelson, Nilo e Valeriano por aceitarem o convite para participarem da banca de avaliação desta tese e pelas valiosas sugestões e contribuições neste trabalho. Ao professor Marcos por ceder os equipamentos que foram de estrema importância para a realização desta tese..

(7) Ao Ubiratan por gentilmente realizar as analise de massa tão prontamente. Aos Ademir e Valéria pela amizade e trabalho eficiente frente à Coordenação do PPGQ. Às agências financiadoras FAPERGS, CNPq e CAPES, pelas bolsas e auxílios concedidos..

(8) Se um homem tem um talento e não tem capacidade de usá- lo, ele fracassou. Se ele tem um talento e usa somente a metade deste, ele fracassou parcialmente. Se ele tem um talento e de certa forma aprende a usá-lo em sua totalidade, ele triunfou gloriosamente e obteve uma satisfação e um triunfo que poucos homens conhecerão. Thomas Wolfe.

(9) RESUMO. Tese de Doutorado Programa de Pós-Graduação em Química Universidade Federal de Santa Maria SÍNTESE DE HETEROCICLOS: 2-ALQUIL/ARILCALCOGENO-N-(4-ARIL-1,3-TIAZOL-2-IL)ACETAMIDAS E (S)-N-(1-(3-ARIL-1,2,4-OXADIAZOL-5-IL)ALQUIL)-2-(CALCOGENOFENIL) ACETAMIDAS DERIVADOS DE ORGANOCALCOGÊNIOS AUTOR: LUCAS WOLF ORIENTADOR: PROF. DR. LUCIANO DORNELLES Local e Data da Defesa: Santa Maria, 27 de Março de 2015. No presente trabalho, uma série de 2-alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3tiazol-2-il)acetamidas foi preparada via adição de calcogenetos de alquila ou arila. Essa metodologia permitiu a obtenção de derivados de 2-amino1,3-tiazois em bons rendimentos. A proposta dessa síntese tem a finalidade de avaliar o potencial biológico a partir da atividade antioxidante por meio da capacidade sequestradora dos compostos sintetizados através de ensaios de ABTS e DPPH. Também foi desenvolvido uma metodologia para a obtenção dos compostos (S)-N-(1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)alquil)2-(calcogenofenil)acetamidas. derivados. (calcogenofenil)acetamido)alcanoicos. e. de. ácidos. arilamidoximas,. (S)-2-(2empregando. irradiação de micro-ondas. Para essa síntese foram desenvolvidas três condições reacionais variando o tempo reacional, temperatura e solvente. As reações conduzidas em micro-ondas apresentaram vantagens frente às reações em método convencional. Estes compostos foram caracterizados por técnicas de RMN 1H, RMN. 13. C e por espectrometria de massas de alta. resolução. Palavras-chave: Organocalcogênios.. Heterociclos.. 1,3-tiazois.. 1,2,4-oxadiazois..

(10) ABSTRACT Ph.D. Thesis in Chemistry Chemistry Post-Graduate Program Universidade Federal de Santa Maria SYNTHESIS OF HETEROCICLE: 2-ALKYL/ARYLCHALCOGENIDE-N-(4-ARYL-1,3-THIAZOL-2-YL) ACETAMIDE AND (S)-N-(ALKYL-1-(3-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-5-YL)-2(PHENYLCHALCOGENIDE)ACETAMIDE DERIVATIVES OF ORGANOCHALCOGEN. AUTHOR: LUCAS WOLF ACADEMIC ADVISOR: PROF. Dr. LUCIANO DORNELLES Place and Date of Defense: Santa Maria, March 27th, 2015. In the present work, a series of 2-alkyl/arylchalcogenide-N-(4-aryl-1,3-thiazol2-yl)acetamide was prepared via addition of aryl or alkyl chalcogenides. This methodology allowed the preparation of new derivatives of 2-amino-1,3thiazoles in good yields. The compound synthesized is intended to evaluate the biological potential from the antioxidant activity by scavenging capacity of the assay by ABTS and DPPH. Was also developed a methodology for obtaining. the. compounds. (phenylchalcogenide)acetamide. (S)-N-(alkyl-1-(3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2derived. (phenylchalcogenide)acetamido)alkanoic. acids. from and. (S)-2-(2arylamidoximes. employing microwave irradiation. This synthesis was carried out in three conditions by varying the reaction time, temperature and solvent. The reactions employing microwave irradiation exhibit advantages against reactions using conventional method. These compounds were characterized by 1H NMR, 13C NMR and techniques high resolution mass spectrometry. Keywords: Heterocycle. 1,3-thiazole. 1,2,4-oxadiazole. Organochalcogen..

(11) LISTA DE FIGURAS Figura 1. Estruturas da selenocisteína I e glutationa II................................................ 19. Figura 2. Heterociclos aromáticos nitrogenados......................................................... 24. Figura 3. Vitamina B1, tiamina.................................................................................... 25. Figura 4. Estruturas das Epotilonas A, B, C, D, E e F................................................. 25. Figura 5. Antibióticos Nocatiacina l, Nocatiacina ll e Nocatiacina lll............................ 26. Figura 6. Ritonavir, medicamento usado no combate ao vírus HIV............................ 27. Figura 7. Fármacos com tiazois em sua estrutura...................................................... 29. Figura 8. Agrotóxicos que contêm tiazois em sua estrutura....................................... 30. Figura 9. Três primeiros fármacos com anéis de 1,2,4-oxadiazois em suas. 42. estruturas..................................................................................................... Figura 10 Figura 11. DPPH - 2,2-difenil-1-picril-hidrazila.............................................................. 60. 1. 79. 13. Espectro de RMN H do composto 8aa em CDCl3 a 400 MHz.................... Figura 12. Espectro de RMN C do composto 8aa em CDCl3 a 100 MHz................... 80. Figura 13. Estrutura geral dos 1,2,4-oxadiazois derivados de organocalcogênios.. 89. Figura 14. Agentes de acoplamento.............................................................................. 105. Figura 15 Figura 16. 1. 114. 13. 115. Espectro de RMN H do composto 16ab em CDCl3 a 400 MHz................. Espectro de RMN C do composto 16ab em CDCl3 a 100 MHz.................

(12) LISTA DE TABELAS Tabela 1. Dados de RMN 1H dos 2-amino-4-aril-1,3-tiazois 4a-e....................................... 13. 65. Tabela 2. Dados de RMN C dos 2-amino-4-aril-1,3-tiazois 4a-e........................................ 66. Tabela 3. Otimização das condições de síntese das N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-2-. 68. cloroacetamida 6a................................................................................................... Tabela 4. Síntese das N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-2-cloroacetamidas 6a-e................................. 1. 13. 69. Tabela 5. Dados de RMN H e C N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-2-cloroacetamidas 6a-e. 70. Tabela 6. Otimização das condições de síntese do N-(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-2-(tiofenil). 72. acetamida 8aa......................................................................................................... Tabela 7. Síntese dos 2-alquil/ariltio-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-acetamidas 8aa-ea................... 73. Tabela 8. Síntese dos 2-alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-acetamidas 8................ 76. Tabela 9. 1. 13. Dados de RMN H e C dos 2-alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-. 77. acetamidas 8........................................................................................................... Tabela 10. Dados de espectroscopia de massas de alta resolução dos derivados de 2-. 80. alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-acetamidas 8...................................... Tabela 11. Concentração efetiva para reduzir 50% dos radicais livres (EC50) e efeito. 86. máximo (% máxima de efeito sequestradora dos compostos 8 para os radicais ABTS e DPPH......................................................................................................... Tabela 12. Dados de RMN 1H e 13C das (S)-2-(2-cloro-acetamido)-ésteres 11......................... 91. Tabela 13. Síntese dos (S)-2-(-2-(calcogenofenil)acetamido)ésteres 12................................. 94. 1. 13. Tabela 14. Dados de RMN H e C dos (S)-2-(2-(calcogenofenil)acetamido)ésteres 12........ 95. Tabela 15. Dados relacionados aos ácidos (S)-2-(2-(calcogenofenil)acetamido)alcanoicos. 96. 13............................................................................................................................. Tabela 16. Dados de RMN 1H e 13C dos ácidos (S)-2-(-2-(calcogenofenil)acetamido). 98. alcanoicos 13a-f...................................................................................................... Tabela 17. Otimização para a síntese de 1,2,4-oxadiazol 16aa................................................ 101. Tabela 18. Resultados obtidos para a variação dos agentes de acoplamento.......................... 104. Tabela 19. Síntese das (S)-N-(alquil-1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(calcogenofenil). 105. acetamidas 16aa-fe................................................................................................. Tabela 20. Dados de RMN 1H e 13C das (S)-N-(alquil-1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-. 111. (calcogenofenil)-acetamidas 16aa-ae e 16da-de ................................................... Tabela 21. Dados de RMN 1H e 13C das (S)-N-(alquil-1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-. 112. (calcogenofenil)acetamidas 16ba-be e 16ea-ee................................................... Tabela 22. 1. 13. Dados de RMN H e C das (S)-N-(alquil-1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-. 113. (calcogenofenil)acetamidas 16ca-ce e 16fa-fe...................................................... Tabela 23. Dados de espectrometria de massas de alta resolução dos derivados de (S)-Nalquil-1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)alquil)-(2-calcogenofenil)acetamidas 16aa-fe. 117.

(13) LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS. °C - Grau Celsius ABTS - 2,2´-azinobis-3-etilbenzotiazolina-6-ácido sulfônico AcOEt - Acetato de etila Ar - Arila Boc2O - pirocarbonato de di-terc-butila CCD - Cromatografia em camada delgada CDI - N,N’-carbonildi-imidazol CDMT - 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina CG-MS - Cromatografia Gasosa Acoplada a Detector de Massas CHCl3- Clorofórmio d - Dupleto DCC- diciclo-hexilcarbodi-imida DCM - Dicloro metano DCU - N,N'-diciclo-hexilurea DMF - N,N-dimetilformamida DMSO-d6 - Dimetilsulfóxido deuterado DPPH - 2,2-difenil-1-picril-hidrazila EDC- 1-(3-(dimetilamino)-propil)-3-etilcarbodi-imida EMAR/IES+/TOF - Espectrometria de massas de alta resolução/ionização por eletro-spray/time of flight (tempo de voo) EtONa - Etóxido de sódio Fmoc - cloroformiato de 9-fluorenilmetila HCl(aq) - Solução de ácido clorídrico HIV - Vírus da imunodeficiência humana HOBt - 1-Hidroxibenzotriazol HRMS - Espectrometria de Massas de Alta Resolução Hz- Hertz In situ - "no local" ou "no lugar" IUPAC - União Internacional de Química Pura e Aplicada J - Constante de acoplamento m - multipleto M.O.- Micro-ondas.

(14) MeCN - Acetonitrila MeOH - Metanol MHz - Mega hertz Min. - Minutos NBS - N-bromosuccinimida nm - Nanómetro NMM - N-metilmorfolina One-pot - "no mesmo pote" ou "no mesmo balão reacional" Ph - Fenila ppm - Partes por milhão PTSA – Ácido p-toluenosulfônico q - Quinteto ou quarteto Rend. - Rendimento RMN 13C - Ressonância Magnética Nuclear de Carbono Treze RMN 1H - Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio s - Simpleto t - Tripleto t.a. - Temperatura ambiente TBTU - tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio TEA - Trietilamina TEAC - do inglês "Trolox Equivalent Antioxidant Capacity" THF - Tetrahidrofurano TMS -Tretrametilsilano W - Watt.

(15) SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVO .............................................................................................. 17 1.1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 17 2. REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................................... 24 2.1 TIAZOIS............................................................................................................................ 24 2.1.1 Propriedades e reações dos tiazois ................................................................................ 30 2.1.2 Biossíntese de tiazois ..................................................................................................... 31 2.1.3 Síntese dos 1,3-tiazois ................................................................................................... 31 2.2 1,2,4-OXADIAZOIS ........................................................................................................... 38 2.2.1 Propriedades e reações dos 1,2,4-oxadiazois................................................................. 39 2.2.2 Síntese de 1,2,4-oxadiazois............................................................................................ 42 2.3 ASPECTOS SOBRE A QUÍMICA DE COMPOSTOS ORGANOCALCOGÊNIOS ............... 50 2.3.1 Síntese, propriedades e reações dos organocalcogênios................................................ 50 2.4 MICRO-ONDAS ................................................................................................................ 56 2.5 ENSAIOS BIOLÓGICOS ................................................................................................... 57 2.5.1 Ensaio ABTS .................................................................................................................. 58 2.5.2 Ensaio DPPH ................................................................................................................. 59 3. APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ..................................................... 61 3 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS ...................................................... 62 3.1 SÍNTESE DE 2-ALQUIL/ARILCALCOGENO-N-(4-ARIL-1,3-TIAZOL-2-IL) ACETAMIDAS . 62 3.1.1 Ensaios biológicos dos compostos ................................................................................. 83 3.1.2 Atividade Sequestrante do Radical ABTS ....................................................................... 84 3.1.3 Atividade Sequestradora do Radical DPPH .................................................................... 84 3.2 SÍNTESE DE 1,2,4-OXADIAZOIS DERIVADOS DE ORGANOCALCOGÊNIOS................. 88 3.2.1 Mecanismo proposto para formação de derivados de 1,2,4-oxadiazois ......................... 118 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS, CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS ..................................... 121 5. PARTE EXPERIMENTAL .................................................................................................. 123 5.2 PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ........................................................................... 124 5.2.1 Procediemento geral de síntese de 2-bromo-1-aril-etanona 2a-e .................................. 124 5.2.2 Procedimento geral de síntese de 2-amino-4-aril-1,3-tiazol (4a-e)................................. 125 5.2.3 Procedimento geral de sintese das N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-2-cloroacetamidas (6a-e) ... 127 5.2.4 Procedimento geral de síntese de Disseleneto de Difenila (7h)..................................... 129 5.2.5 Procedimento geral de síntese das 2-/alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)acetamidas (8) ...................................................................................................................... 130 5.2.6 Procedimento geral de síntese dos cloridratos dos aminoésteres (10a–c) .................... 137 5.2.7 Procedimento geral de síntese dos (S)-2-(2-cloro-acetamido)-ésteres (11a-c) .............. 137 5.2.10 Procedimento geral de síntese das arilamidoximas (14a-e) ........................................ 143 REFERÊCIAS ....................................................................................................................... 159.

(16) 1. INTRODUÇÃO.

(17) 17 1. INTRODUÇÃO E OBJETIVO. Tendo em vista a grande aplicação de anéis heterocíclicos contendo átomos de enxofre, oxigênio e nitrogênio em síntese orgânica e a versatilidade desses. heterociclos. para. sintetizar. novos. compostos. a. partir. de. organocalcogênios e/ou resíduos de aminoácido, buscou-se desenvolver como foco dessa tese a síntese de duas classes de heterociclos, os 1,3-tiazois e 1,2,4-oxadiazois. Os fatores que influenciaram a escolha dessas moléculas são a facilidade de obtenção desses compostos a partir de um número reduzido de etapas reacionais e a utilização de reagentes de baixo custo. A partir disso, acredita-se na viabilidade e no êxito desse projeto.. 1.1 INTRODUÇÃO Os compostos organocalcogênios despertam grande interesse em síntese orgânica desde a descoberta de sua aplicação nessa área,1 apresentando-se em diversos métodos empregados na síntese de substâncias orgânicas. Isto se deve, principalmente, às condições brandas em que esses compostos podem ser obtidos e também à sua versatilidade sintética. O átomo de calcogênio, uma vez incorporado a um substrato orgânico, confere a este uma série de propriedades, como a de estabilizar carbocátions 2 e carbânions. 3. aos quais se encontra ligado. Dentre as inúmeras classes de compostos heterocíclicos encontrados, os compostos organocalcogênios têm potencial biológico interessante, de maneira alternativa, que desperta interesse em aplicá-los em testes bioquímicos e farmacológicos. De fato, compostos orgânicos de enxofre e selênio também surgem como uma excepcional classe de estruturas que se apresentam desempenhando papéis fundamentais em processos biológicos,. 1. Nicolau, K. C.; Petasis, N. A. “Selenium in Natural Products Synthesis” CIS, Inc: Philadelphia, 1984. 2 a) Seebach, D.; Peleties, N. Chem. Ber. 1972, 105, 511. b) Seebach, D.; Peleties, N. Chem. Ber. 1972, 105, 511. 3 Paulmier, C. “Selenium Reagents and Intermediates in Organic Synthesis”, Pergamon, Oxford, 1986..

(18) 18 atuando como potenciais compostos terapêuticos que variam de agentes antivirais e anticâncer a suplementos alimentares naturais.4 Uma das descobertas mais expressivas indicou que o selênio desempenha papel fundamental na atividade das enzimas glutationa peroxidase. As enzimas GPx apresentam atividade antioxidante, catalisando a redução de peróxidos de hidrogênio e peróxidos orgânicos consumindo tióis, formando água e/ou álcoois e dissulfetos de alquila e/ou arila (Esquema 1).5. Esquema 1 – Redução de peróxidos catalisada pela enzima glutationa peroxidase.. Estudos constataram que o sítio ativo dessas enzimas é um resíduo do aminoácido selenocisteína (I),6 e o agente redutor é a glutationa (GSH) II, um antioxidante hidrossolúvel,. reconhecido. como. o tiol não proteico mais. importante nos sistemas vivos. Trata-se de um tripéptido linear, constituído por três aminoácidos: ácido glutâmico, cisteína e glicina, sendo o grupo tiol da cisteína o local activo responsável pelas suas propriedades bioquímicas. Existe, na maioria das células, em concentrações compreendidas entre 1 e 8 mM, estando, geralmente, na sua maior quantidade no fígado. Ao nível extracelular a concentração de glutationa é da ordem de 5-50 μM. Pode encontrar-se na forma reduzida (GSH) ou oxidada (GSSG, forma dimerizada da GSH). A importância deste par é tal que a razão GSH/GSSG é normalmente utilizada para estimar o estado redox dos sistemas biológicos. Em situações normais a GSSG representa apenas uma pequena fracção da glutationa total (menos de 10%). A GSH pode, no entanto, também formar dissulfuretos do tipo GSSR com o tiol da cisteína presente em proteínas (Figura 1). A partir dessa descoberta, cresceu a busca por compostos organocalcogênios sintéticos.. 4. Nogueira, C. W.; Zeni, G.; Rocha, J. B. T. Chem. Rev. 2004,104, 6255. Vicini, P.; Geronikaki, A.; Incerti, M.; Busonera, B.; Poni, G.; Cabras, C. A.; La Colla, P. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4785. 6 Alberto, E. E.; do Nascimento, V.; Braga, A. L. J. Braz. Chem. Soc. 2010, 21, 2032. 5.

(19) 19. Figura 1 – Estruturas da selenocisteína I e glutationa II.. Os núcleos heterocíclicos despertaram o interesse de diversos pesquisadores,. especialmente. após. as. últimas. quatro. décadas,. por. apresentarem uma ampla gama de atividades biológicas,7 e por possuírem largo espectro de atividade farmacológica.8 Os tiazois têm despertado interesse pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações. Suas propriedades biológicas são reconhecidas em numerosas aplicações no campo farmacêutico e agroquímico.9-10 O núcleo tiazolínico está presente, também, como subunidade em diversas moléculas biologicamente ativas, por exemplo, o sulfatiazol. Os derivados aril-1,3-tiazol apresentam uma série de atividades biológicas, dependendo do substituinte presente na molécula, tais como antifúngica,11. 7. antimicrobiana,12. anti-inflamatória,13. anticonvulsivante14. e. a) Gaikwad, N. J.; Tirpude, R. N. Indian Drugs. 1994, 31, 593. b) El-Gendy, Z.; AbdelRahman, R. M.; Fawzy, M. M.; Mahmoud, M. B. J. Ind. Chem. Soc. 1990, 67, 927. c) Diurno, M. V.; Mazzoni, O.; Piscopo, E.; Lignano, A.; Giordano, F.; Bolognese, A. J. Med. Chem. 1992, 35, 2910. d) Shah, V.; Pant, C. K.; Joshi, P. C. Asian J. Chem. 1993, 5, 83. 8 a) Eldman, A. K.; Colasson, B.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13444. b) Khanetsky, B.; Dallinger, D.; Kappe, C. O. J. Comb. Chem. 2004, 6, 884. 9 a) Vicini, P.; Geronikaki, A.; Incerti, M.; Busonera, B.; Poni, G.; Cabras, C. A., La Colla, P. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4785. b) Maccioni, E.; Cardia, M. C.; Bonsignore, L.; Plumitallo, A.; Pellerano, M. L.; De Logu, A. Il Farmaco. 2002, 57, 809. c) Holla, B. S.; Malini, K. V.; Rao, B. S.; Sarojini, B. F.; Kumari, N. S. Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 313. 10 a) Funakoshi, T.; Chaki, S.; Kawahima, N.; Suzuki, Y.; Yoshikawa, R.; Kumagai, T.; Nazakato, A.; Kameo, K.; Goto, M.; Okuyama, S. Life Sci. 2002, 71, 1371. b) Harmet, J. J.; Veronique, R.; Dolo, C.; Charnet, C.; Spinnewyn, B.; Cornet, S.; Rolland, A.; Marin, J. G.; Bigg, D.; Chabrier, P. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 157. c) Laber, B.; Usunow, G.; Wiecko, E.; Franke, W.; Franke, H.; Kohn, A. Pestic. Biochem. Physiol. 1999, 63, 173. 11 a) Hui-Ling, L.; Zongcheng, L.; Thorleif, A. Molecules, 2000, 5, 1055. b) Singh, U. P.; Bhat, H. R.; Gahtori, P.; Singh, R. K. In Silicon Pharmacol. 2013, 1, 1. 12 a) Ali, T. El‐S.; El‐Kazak, A. M. Eur. J. Chem. 2010, 1, 6. b) Padmavathi, V.; Prema Kumari, C.; Venkatesh, B. C.; Padmaja, A. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5317. 13 Giri, R. S., Thaker, H. M.; Giordano, T.; Williams, J.: Rogers, D.; Sudersanam, V.; Vasu, K. K. Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 2184. 14 Siddiqui, N.; Ahsan, W. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 1536..

(20) 20 antiparasitária.15 Desta forma, a síntese de heterociclos contendo enxofre e selênio tem sido estudada como blocos estruturais para avaliação de atividade biológica. Outro heterociclo com grande destaque nos últimos anos é o núcleo oxadiazol, devido a inúmeras aplicações em diversas áreas do conhecimento. 16 Na indústria farmacêutica e medicinal, os oxadiazois detêm a maior aplicabilidade como agentes antibacterianos, 17 antifúngicos,18 analgésicos,19 antimicrobianos,20 anti-inflamatórios,21 dentre outras propriedades.22 Nos últimos anos, nosso grupo de pesquisa vem dedicando esforços no desenvolvimento de novas rotas sintéticas para a síntese de heterociclos contendo átomos de calcogênios. Sendo assim, devido ao interesse do nosso grupo de pesquisa na síntese, reatividade, avaliação da atividade antioxidante dos organocalcogênios, neste trabalho, objetivou-se sintetizar os compostos 2alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2-il)-acetamidas 8, a partir de N-(4-aril1,3-tiazol-2-il)-2-cloroacetamidas. 6. e. dicalcogenetos. de. diarila. 7.. Primeiramente, pensou-se na síntese de 2-amino-4-aril-1,3-tiazois 4 através da reação de ciclização entre o composto 1-aril-2-bromoetanonas 2 (oriunda da halogenação da 1-aril-etanona 1) e tioureia 3 (Esquema 2). Uma vez que a 15. a) Ferrari, S.; Morandi, F.; Motiejunas, D.; Nerini, E.; Henrich, S.; Luciani, R.; Venturelli, A.; Lazzari, S.; Calò, S.; Gupta, S.; Hannaert, V.; Michels, P. A. M.; Wade, R. C.; Costi, M. P. J. Med. Chem. 2011, 54, 211. b) Siddiqui, S. M.; Salahuddin, A.; Azam, A. Med. Chem. Res. 2013, 22, 1305. 16 Martins, M. A. P.; Frizzo, C. P.; Moreira, D. N.; Burriol, L.; Machado, P. Chem. Rev. 2009, 109, 4140. 17 a) Musad, E. A.; Mohamed, R.; Saeed, B. A.; Vishwanath, B. S.; Rai, K. M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 3536. b) Piccionello, A. P.; Musumeci, R.; Cocuzza, C.; Fortuna, C. G.; Guarcello, A.; Pierro, P.; Pace, A. Eur. J. Med. Chem. 2012, 50, 441. 18 a) Tale, R. H.; Rodge, A. H.; Keche, A. P.; Hatnapure, G. D.; Padole, P. R.; Gaikwad, G. S.; Turkar, S. S. J. Chem. Pharm. Res. 2011, 3, 496. b) Sangshetti, J. N.; Chabukswar, A. R.; Shinde, D. B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 444. 19 a) Kumar, R. R.; Perumal, S.; Menéndez, J. C.; Yogeeswari, P.; Sriram, D. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 3444. b) Biju, C. R.; Ilango, K.; Prathap, M.; Rekha, K. J. Young Pharm. 2012, 4, 33. 20 a) Sadek, B.; Fahelelbom, K. M. S. Molecules, 2011, 16, 4339. b) Kumar,B. N. P.; Mohana, K. N.; Mallesha, L.; Harish, K. P. Int. J. Med. Chem. 2013, 1. 21 a) Husain, A.; Ajmal, M. Acta Pharm. 2009, 59, 223. b) Ubaradka, S. R.; Isloor, A. M.; Shetty, P.; Shetty, P.; Isloor, N. A. Med. Chem. Res. 2013, 22, 1497. 22 a) Bondock, S.; Adel, S.; Etman, H. A.; Badria, F. A. Eur. J. Med. Chem. 2012, 48, 192. b) Khatik, G. L.; Kaur, J.; Kumar, V.; Tikoo, K.; Nair, V. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 1912. c) Guda, D. R.; Park, S. -J.; Lee, M.-W.; Kim, T.-J.; Lee, M. E. Eur. J. Med. Chem. 2013, 62, 84. d) Zhang, P.; Chen, J. -H.; Dong, X.; Tang, M. -T.; Gao, L.-Y.; Zhao, G. -S.; Yu, L. -G.; Guo, X.-L. Biomed. Pharmacother. 2013, 67, 58..

(21) 21 estrutura desses compostos tem uma grande similaridade do ponto de vista farmacológico com outros compostos já descritos na literatura apresentaram atividade anti-inflamatória e antioxidante. Assim, posteriormente, com os compostos sintetizados em mãos, pretende-se avaliar a atividade antioxidante desses compostos, através de ensaios de ABTS e DPPH.. Esquema 2 – Esquema geral para síntese de 2-alquil/arilcalcogeno-N-(4-aril-1,3-tiazol-2il)acetamidas.. A inserção de organocalcogênios em sistemas contendo heterociclos é bastante interessante, uma propriedades. da. molécula. vez que podem. ser. polaridade, geometria e variadas. pela. outras. introdução. de. heteroátomos. Assim, em um segundo momento deste trabalho, planejou-se desenvolver uma metodologia nova e versátil para promover a síntese de 1,2,4oxadiazois derivados de aminoácidos contendo grupamentos organoenxofre e organosselênio em sua estrutura; bem como produzir uma biblioteca de compostos com pequenas variações programadas de substituintes. Além disso, para a síntese desses compostos, propõe-se desenvolver uma metodologia nova que empregue tecnologias de irradiação de micro-ondas como fonte energética e o emprego de solventes verdes como acetona e água (Esquema.

(22) 22 3). Uma vez que a estrutura desses compostos tem uma grande similaridade do ponto de vista farmacológico com outros compostos já descritos na literatura apresentaram atividade anti-inflamatória e antioxidante. Posteriormente, com os compostos sintetizados em mãos, pretende-se avaliar a atividade antioxidante desses compostos, através de ensaios de ABTS e DPPH.. Esquema 3 – Esquema geral para síntese de (S)-N-(1-(3-aril-1,2,4-oxadiazol-5-il)alquil-2(calcogenofenil)acetamidas..

(23) 23. 2. REVISÃO DA LERATURA.

(24) 24 2. REVISÃO DA LITERATURA. Os heterocíclos aromáticos nitrogenados de cinco membros contendo um ou mais átomos de nitrogênio pertencem à classe de substâncias denominada genericamente de azol, sendo que o mais simples deles é o pirrol 17. Compostos heterocíclicos de cinco membros contendo um átomo de enxofre adicionalmente a um átomo de nitrogênio recebe a denominação de tiazol 18 (Figura 2).. Figura 2 – Heterociclos aromáticos nitrogenados.. 2.1 TIAZOIS O anel tiazólico é encontrado em uma grande variedade de produtos naturais e materiais funcionais. O sistema tiazólico desempenha um papel central em bioquímica, estando incorporado à estrutura da vitamina B1, tiamina 19 (Figura 3),23 o qual é vital para o metabolismo de carboidratos, podendo elevar o nível de energia e aliviar a fadiga muscular. Os tiazois são também encontrados em vários produtos naturais, geralmente em compostos peptídicos,24 e cada vez mais são usados em compostos farmacêuticos 25 e perfumaria.26. 23. a) Shatursky, O. Y.; Volkova, T. M.; Romanenko, O. V.; Himmelreich, N. H.; Grishin, E. V. Biochim. Biophys. Acta. 2007, 1768, 207. b) Kashyap, S. J.; Garg; V. K.; Sharma, P. K.; Kumar, N.; Dudhe, R.; Gupta, J. K. Med. Chem. Res. 2012, 21, 2123. 24 a) Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2003, 20, 584. b) Jin, Z.; Li, Z.; Huang, R. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 454. c) Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 464. 25 Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 196. 26 Rowe, D. Spec. Chem. Mag. 2001, 21, 17..

(25) 25. Figura 3 – Vitamina B1, tiamina.. Entre os tiazois naturais, talvez os mais conhecidos sejam as epotilonas (Figura 4), que originalmente foram isoladas de Sorangium cellulosum, uma bactéria geofilica. As epotilonas C e D têm uma atividade antitumoral, através de um mecanismo de inibição de polimerização de microtúbulos em sistemas celulares, semelhante ao mecanismo de ação do Taxol.27 Apesar de terem uma estrutura diferente, as epotilonas apresentam um potencial contra células tumorais. Embora o emprego do Taxol apresente um elevado sucesso no tratamento antitumoral, a sua síntese envolve grandes custos de produção, já os derivados de epotilona podem ser obtidos em grandes quantidades a partir da biossíntese de bactérias.. Figura 4 – Estruturas das Epotilonas A, B, C, D, E e F.. Os tio-peptídicos (Nocatiacina I, II e III) são uma importante classe de compostos de tiazois empregados como antibióticos (Figura 5). Essa família de antibióticos contendo anel tiazólico possui uma potente atividade inibitória in. 27. a) Mann, J. Nature, 1997, 385, 117. b) Zhu, B.; Panek, J. S. Org. Lett. 2000, 2, 2575..

(26) 26 vitro contra uma gama de bactérias gram-positivas, tal como Staphylococcus aureus (MRSA).28. Figura 5 – Antibióticos Nocatiacina l, Nocatiacina ll e Nocatiacina lll.. O Ritonavir 20, medicamento administrado como antirretroviral no combate ao vírus HIV, é o resultado de uma extensa pesquisa realizada pela Abbott (Saúde Global e Pesquisas) na década de 1990 (Figura 6). Os pesquisadores identificaram o composto 21 (A-80987) como um inibidor da protease do HIV, porém, seu tempo de meia-vida era curto. O composto 21 era metabolizado e eliminado principalmente através de N-oxidação dos grupos piridinas; assim, os pesquisadores da Abbott buscaram alternativas para reduzir a taxa de metabolismo e melhorar a eficiência anti-HIV.29. 28. a) Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 196. b) Jin, Z. Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 464. Kempf, D. J.; Sham, H. L.; Marsch, K. C.; Flentge, C. A.; Betebenner, D.; Brian, E. G.; Mc Donald, E.; Vasavanonda, S.; Saldivar, A.; Wideburg, N. E.; Kati, W. M.; Ruiz, L.; Zhao, C.; Fino, L.; Patterson, J.; Molla, A.; Plattner, J. J.; Norbeck, D. W.; J. Med. Chem. 1998, 41, 602. 29.

(27) 27. Figura 6 – Ritonavir, medicamento usado no combate ao vírus HIV.. A estratégia adotada foi basicamente realizar substituições específicas na molécula, que pudessem reduzir o metabolismo e aumentar o tempo de meia-vida no organismo. A primeira modificação ocorreu com a substituição dos grupos piridinicas por tiazois, heterociclos deficientes de elétrons. Essa modificação estrutural levou. a reduções substanciais na. degradação. metabólica, sendo que a presença de grupos tiazólicos potencializou o perfil farmacocinético. Outra modificação foi a substituição de carbamato presente no composto 21 por N-metilureia, que proporcionou uma melhor biodisponibilidade oral. A inserção do grupamento isopropila presente na unidade isopropiltiazolil contribui para maior potência em relação ao composto 20. Destaca-se que essa modificação está relacionada com interações hidrofóbicas com o resíduo de valina-82 da protease do HIV. Porém, a substituição de grupamentos isopropila por metila, etila, t-butila revelou ser prejudicial para a atividade. Assim, o Ritonavir foi o primeiro inibidor de protease do HIV a trazer benefício para tratamento da infecção por HIV em adultos e crianças.30 Vários compostos tiazois são fármacos mundialmente consumidos que apresentam atividades farmacológicas diversificadas, como é o caso do 30. Pereira, D. G. Quim. Nova, 2007, 30, 171..

(28) 28 Meloxicam 22 – um composto anti-inflamatório indicado para o alívio sintomático da inflamação em doenças reumáticas e outras inflamações musculosqueléticas (Figura 7).31 O Dasatinib (Sprecel®) 23 age inibindo múltiplos receptores tirosina quinase para o tratamento de leucemia mieloide crônica (LMC) e leucemia linfoide aguda.32 O Dasatinib é usado no tratamento de melanomas metastáticos, atuando como inibidor do receptor da tirosina cinase.33 O Cefotaxima 24 é um antibiótico de amplo espectro, que inibe tanto bactérias gram-positivas quanto as gram-negativas. Esse antibiótico causa a morte dos micro-organismos na fase de crescimento por inibição da última fase da síntese da parede celular bacteriana. Ele tem um espectro de atividades bem mais amplo contra as bactérias gram-negativas do que em relação às gram-positivas (Figura 7).34 A Nizatidina 25 é fármaco anti-histamínico H2 ou antagonistas do receptor H2, atuando no tratamento de úlceras gastrointestinais. A Nizatidina é indicada para o tratamento de úlceras e refluxos estomacais, reduzindo a secreção de ácido no suco gástrico (Figura 7).35. 31. Ahad, A.; Raish, M.; Al-Mohizea, A. M.; Al-Jenoobi, F. I.; Alam, M. A. Int. J. Biol. Macromol. 2014, 67, 99. 32 Shah Neil, P.; Tran, C.; Lee Francis, Y.; Chen, P.; Norris, D.; Sawyers Charles, L. Science 2004, 305, 399. 33 a) Das, J.; Chen, P.; Norris, D.; Padmanabha, R.; Lin, J.; Moquin, R. V.; Shen, Z.; Cook, L. S.; Doweyko, A. M.; Pitt, S.; Pang, S.; Shen, D. R.; Fang, Q.; de Fex, H. F.; McIntyre, K. W.; Shuster, D. J.; Gillooly, K. M.; Behnia, K.; Schieven, G. L.; Wityak, J.; Barrish, J. C. J. Med. Chem. 2006, 49, 6819. b) Woodman, S. E.; Trent, J. C.; Stemke-Hale, K.; Lazar, A. J.; Pricl, S.; Giovanni Pavan, G. M.; Fermeglia, M.; Gopal, Y. N. V. Yang, D.; Podoloff, D. A.; Ivan, D.; Kim, K. B.; Papadopoulos, N.; Hwu, P.; Mills, G. B.; Davies, M. A. Mol Cancer Ther. 2009. 8, 2079. 34 Reynoso, E.; Spesia, M. B.; García, N. A.; Biasutti, M. A.; Criado, S. J. Photochem. Photobiol., B. 2015, 142, 35. 35 a) Adachi, K.; Ono, M.; Kawamura, A.; Yuki, M.; Fujishiro, H.; Kinoshita, Y. Aliment Pharmacol Ther, 2002,16, 297. b) Bertaccini, G.; Coruzzi, G. Pharmocol. Res. 1989, 21, 339..

(29) 29. Figura 7 – Fármacos com tiazois em sua estrutura.. Embora haja atualmente no mercado uma variedade de drogas contendo anéis tiazólicos, é na agricultura que se encontra o maior número de aplicações dos tiazois. Tiabendazol 26 (Mintesol),36 Metsulfovax 2737 e Etaboxam 28. 38. são. fungicidas utilizados no tratamento contra o mofo e o ácaro da ferrugem (Figura 8). Clotianidina 29 e Tiametoxam 30 são inseticidas neonicotinoides (atuam de maneira a mimetizar a ação da acetilcolina, porém não são degradados pela enzima acetilcolinesterase; assim, eles se encaixam no receptor da acetilcolina na membrana das células pós-sinápticas, abrindo os canais de Na+; ocorre, pois, a hiperatividade nervosa, com o colapso do sistema nervoso) – ambos são usados no tratamento de sementes.39. 36. Estevez, M. C.; Belenguer, J.; Gomez-Montes, Miralles, S. J.; Escuela, A. M.; Montoyad, A.; Lechuga, L. M. Analyst. 2012, 137, 5659. 37 Liu, C. –L.; Lia, Z. –M.; Zhong, B. J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1287. 38 Okonya, J. F.; Al-Obeidi, F. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7051. 39 Nauen, R.; Ebbinghaus-Kintscher, U.; Salgado, V. L.; Kaussmann, M. Pestic. Biochem. Physiol. 2003, 76, 55..

(30) 30. Figura 8 – Agrotóxicos que contêm tiazois em sua estrutura.. 2.1.1 Propriedades e reações dos tiazois. Os 1,3-tiazois são compostos heterocíclicos que contêm cinco membros: dois heteroátomos, um átomo de enxofre na posição 1 e outro átomo de nitrogênio na posição 3. A presença desse átomo de nitrogênio causa alguns efeitos na molécula, como a redução dos níveis de energia dos orbitais π comparados à molécula de tiofeno. O átomo de nitrogênio também causa um efeito indutivo retirador de elétrons, proporcionando a estabilização do intermediário 32, em reações de substituição nucleofílica aromáticas (Esquema 4). Com esses efeitos, o ataque na posição C-2 do anel por reagentes de Grignard ou organolitios é favorecido.. Esquema 4 – Adição nucleofílica em tiazois..

(31) 31 A posição C-5 é a mais rica em elétrons, devido à deslocalização de elétrons. Para a posição C-4, ocorre a substituição apenas em condições drásticas de reação. Assim, o ataque ao eletrófilo ocorre preferencialmente pela posição C-5 do anel (Esquema 5).40. Esquema 5 – Adição eletrofílica em tiazois.. 2.1.2 Biossíntese de tiazois. Alguns tiazois substituídos nas posições C-2 e C-4 são produtos da biossíntese de produtos naturais.41 Eles são formados a partir de resíduos de cisteína, enzimaticamente ciclizados para tiazolidina 39, que posteriormente sofrem oxidação para formar os tiazois 40 (Esquema 6).. Esquema 6 – Biossíntese de tiazois.. 2.1.3 Síntese dos 1,3-tiazois. O método mais comum para preparar tiazois foi desenvolvido pela primeira vez por Hantzsch, em 1889 (Esquema 7).42 No método clássico para a. 40. Begtrup, M.; Hansen, L. B. L. Acta Chem. Scand. 1992, 46, 372. Roy, R. S.; Gehring, A. M.; Milne, J. C.; Belshaw, P. J.; Walsh, C. T. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 249. 42 Hantzsch, A. Justue Leibigs Ann. Chem. 1889, 269. 41.

(32) 32 síntese de tiazol, um composto α-halo-carbonílico 41 (ou haloacetal correspondente) é condensado com a tioamida primária 42 (ou tioureia para os derivados de 2-amino), levando ao correspondente 1,3-tiazol 43.. Esquema 7 – Síntese de Hantzsch.. A reação prossegue com o ataque do nucleófilo de enxofre sobre o átomo de carbono, substituindo o átomo de halogênio. O intermediário acíclico, após a transferência de prótons, é ciclizado com a eliminação de uma molécula de água e formação do tiazol (Esquema 8).. Esquema 8 – Proposta do mecanismo para a formação de tiazois.. Em 1947, Erlenmeyer. 43. desenvolveu outra condição reacional, que. evitou a necessidade de usar a tioamida 42 como matéria-prima formando tiamida in situ. No entanto, esse método apresenta algumas desvantagens, já que requer um excesso de pentassulfeto de fósforo (P2S5) 46, um ambiente inerte, uso de solvente anidro e tempos prolongados de reação, além de que os produtos são obtidos em baixos rendimentos (Esquema 9).. 43. Erlenmeyer, H. Helv. Chim. Acta. 1945, 28, 924..

(33) 33. Esquema 9 – Síntese de Erlenmeyer.. Outro método para a síntese de 1,3-tiazois 50 é a adaptação da síntese de Robinson-Gabriel, na qual é possível obter os tiazois utilizando cloretos de acila 48 e 2-amino-cetonas 49 na presença de P2S5 46 sob aquecimento (Esquema 10).. Esquema 10 – Adaptação da síntese de Robinson-Gabriel.. Em condições mais brandas, ésteres ou ácidos ativados (51) reagem com derivados de L-cisteína 52, levando à formação do intermediário tiazolinas 53, que posteriormente, por oxidação, forma os produtos tiazois 54 – em muitos casos, em bons rendimentos (Esquema 11).44. Esquema 11 – Síntese de tiazois através de intermediário tiazolinas.. 44. a) Clough, J. M.; Dube, H.; Martin, B. J.; Pattenden, G.; Reddy, K. S.; Waldron, I. R. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 2906. b) Bagley, M. C.; Chapaneri, K.; Dale, J. W.; Xiong, X.; Bower, J. J. Org. Chem. 2005, 70, 1389. c) Bertram, A.; Maulucci, N.; New, O. M.; Nor, S. M. M.; Pattenden, G. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1541. d) Deeley, J.; Pattenden, G. Chem. Commun. 2005, 797. e) Pattenden, G.; Thompson, T. Chem. Commun. 2001, 717. f) Critcher, D.; Pattenden, G. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9107..

(34) 34 As metodologias baseadas em solventes e catalisadores considerados verdes têm se tornado mais populares entre os químicos sintéticos nos últimos anos. Um desses exemplos é o trabalho de Rostamizadeh e colaboradores45 para a síntese de 2-amino-1,3-tiazois 57, no qual o melhor resultado foi empregando água como solvente e NaHSO 4 como catalisador. Os. autores. avaliaram. o. alcance. dessa. metodologia. variando. grupamentos retiradores e doadores de elétrons nos substituintes R 2 das αhalo-cetonas 55 e tioureias monossubstituídas 56 (R1 = H, Me, Ph). Descrevem que o protocolo desenvolvido por eles se destaca em virtude de contribuir para o desenvolvimento de um procedimento verde e de baixo impacto ambiental (Esquema 12).. Esquema 12 – Síntese de 2-amino-1,3-tiazois 57 em água.. Aoyama e colaboradores, em 2006, 46 descreveram uma metodologia simples e eficiente para a síntese de 2-amino-1,3 tiazois 60, a partir de um sistema suportado com KSCN/SiO2-NH4OAc/Al2O3 (59) e α-halo-cetonas 58. Os autores destacam que este método não precisa isolar o intermediário e os produtos são obtidos em bons rendimentos (Esquema 13).. 45. Rostamizadeh, S.; Aryan, R.; Ghaieni, H. R.; Amani, A. M. Monatsh Chem. 2008, 139, 1241. Aoyama, T.; Murata, S.; Arai, I.; Araki, N.; Takidoa, T.; Suzuki, Y.; Kodomari, M. Tetrahedron, 2006, 62, 3201. 46.

(35) 35. Esquema 13 – Síntese de 2-amino-1,3 tiazois 60, em suporte sólido.. Donohoe e colaboradores47 descrevem um método eficiente e fácil para a síntese de 2-amino-1,3-tiazois 63, a partir de alcenos 61, utilizando iodo molecular para a ciclização. Embora a halogenação de α-melti-cetonas seja um método tradicional em síntese de 1,3-tiazois, o avanço dessa metodologia é verificado pelo fato da halogenação ocorrer in situ, sem a necessidade de isolamento de α-halo-cetonas, que em sua maioria são lacrimejantes (Esquema 14).. Esquema 14 – Síntese de 2-amino-1,3 tiazois 63, a partir de alcenos.. Recentemente Zhu e colaboradores48 sintetizaram a 2-amino-5-etil carboxilato-4-fenil-1,3-tiazol 66 partindo-se de tioureia 64 e derivados de etil-3oxo-3-fenil-propionato 65, catalisadas por iodo molecular (I2) e óxido de cobre. 47. Donohoe, T. D.; Kabeshov, M. A.; Rathi, A. H.; Smith, I. E. D. Synlett, 2010, 2956. Zhu, Y. –P.; Yuan, J. –J.; Zhao, Q.; Lian, M.; Gao, Q. –H.; Liu, M. C.; Yang, Y.; Wu, A. –X. Tetrahedron, 2012, 68, 173. 48.

(36) 36 (CuO) em etanol. Os autores destacam a utilização de CuO como catalisador para a oxidação de iodeto (I-) em iodo molecular (I2); assim, é possível utilizar apenas 1,0 equivalente de iodo molecular para a síntese (Esquema 15).. Esquema 15 – Síntese de 2-amino-1,3 tiazois 66, catalisado por I2 e CuO.. Uma das primeiras metodologias de síntese de 1,3-tiazois contendo selênio em sua estrutura foi desenvolvida por Sharma e colaboradores.49 No seu estudo, descreveram que derivados de tiazois 71 foram eficientes para atuar. como. ativadores. dos. PPARs. (Peroxisome. Proliferator-activated. receptors). Há relatos recentes que descrevem que os PPARs atuam diretamente nos processos biológicos, principalmente no metabolismo de lipídios e do desencadeamento dos processos inflamatórios. No trabalho, os autores descrevem a síntese do composto 71: a partir de o-cresol 67, com selenocianato de potássio (KSeCN), na presença de brometo de potássio (KBr) e bromo molecular (Br 2), em metanol, levando à obtenção do 4-hidroxi-2-metil-selenocianatofenila 68 em 83% de rendimento. O derivado 68 foi reduzido com hidreto de boro e sódio (NaBH4) no correspondente selenol gerado in situ; na sequência, foi adicionado o tiazol 69, que, posteriormente, levou ao composto 70. Este, por sua vez, sofreu outras transformações para gerar o composto 71 em questão (Esquema 16).. 49. Sharma, A. K.; Sk, U. H.; He, P.; Peters, J. M.; Amin, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 4050..

(37) 37. Esquema 16 – Síntese do composto 71, que apresenta atividade anti-inflamatória.. Há um grande número de reações de condensação entre os 2-animo1,3-tiazol-5-substituído e α-halo-cetonas, porém a maior parte desses trabalhos emprega a mesma metodologia para a síntese de seus núcleos, diferenciandose apenas na derivação dos substituintes ligados à estrutura principal.50 Um exemplo dessa condensação é a síntese do composto 75 (Esquema 17), o qual apresenta atividade anti-inflamatória.51 Para essa síntese, primeiro, é realizada a bromação na posição 5 do anel tiazólico presente no material de partida 72. Essa reação fornece o produto intermediário 73, o qual é submetido à reação de tiolação. O tiazol 2,5-disubstituído 74 formado é, então, submetido à reação de condensação-ciclização com a α-halo-cetona, formando o produto desejado 75 em rendimento de 60%.. 50 51. Gürsoy, E.; Güzeldemirci, N. U. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 320. Shetty, N. S.; Khazi, I. A. M.; Ahn, C. Bull. Korean Chem. Soc. 2010, 31, 2337..

(38) 38. Esquema 17 – reações de condensação entre os 2-animo-1,3-tiazois e α-halo-cetonas.. 2.2 1,2,4-OXADIAZOIS Os heterociclos formam, de longe, a maior classe de compostos orgânicos, sendo utilizados com sucesso em diferentes campos, tais como farmacêutica, agricultura e indústria.52 A maioria dos produtos farmacêuticos que imitam os produtos naturais com atividades biológicas é derivada dos heterociclos. Assim, os 1,2,4-oxadiazois são uma importante classe de compostos heterocíclicos, exibindo uma ampla gama de atividades biológicas – podem atuar como bioisósteros para ésteres e amidas em diversos modelos biológicos. Na literatura recente, alguns oxadiazois são comprovadamente potentes contra um grupo de células cancerosas humanas relacionadas com o câncer de próstata, mama e pâncreas. 53 Estudos apontam efeitos promissores, exemplificados como citotóxicas,54 larvicidas,55 antibióticas,56 na regulação do. 52. Suzuki, J.; Okamura, D.; Gushikawa, T.; Hirai, K.; Ando, T. J. Pestic. Sci. 2011, 36, 392. Kumar, D.; Patel, G.; Chavers, A. K.; Changm K. –H.; Shah, K. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 3085. 54 Maftei, C. V.; Fodor, E.; Peter G. Jones, P. G.; Franz, M. H.; Kelter, G.; Fiebig, H.; Neda, I. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 2202. 53.

(39) 39 sistema cardiovascular, antioxidantes e anti-inflamatórias.57 Além disso, alguns 1,2,4-oxadiazois apresentaram propriedades de fluorescência58 e de cristais líquidos.59 2.2.1 Propriedades e reações dos 1,2,4-oxadiazois. Os 1,2,4-oxadiazois podem ser basicamente sintetizados a partir de nitrilas ou derivados, neste caso, as amidoximas. Como descrito no trabalho de Pace e colaboradores,60 “Give me a nitrile and I will build you a 1,2,4oxadiazole” – evidenciando a importância desse precursor para a construção de 1,2,4-oxadiazois. A análise retrossintética mostra a confirmação dessa afirmação (Esquema 18):61,62. Esquema 18 – Análise retrossintética para os 1,2,4-oxadiazois. 55. Oliveira, V. S.; Pimenteira, C.; Silva-Alves, D. C. B. D.; Leal, L. L. L.; Neves-Filho, R. A. W.; Navarro, D. M. A. F.; Santos, G. K. N.; Dutra, K. N.; Anjos, J. V. D; Soares, T. A. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 6996. 56 Fortuna, C. G.; Bonaccorso, C.; Bulbarelli, A.; Caltabiano, G.; Rizzi, L.; Goracci, L.; Musumarra, G.; Pace, A.; Piccionello, A. P.; Guarcello, A.; Pierro, P.; Cocuzza, C. E. A.; Musumeci, R. Eur. J. Med. Chem. 2013, 65, 533. 57 Ningaiah, S.; Bhadraiah, U. K.; Keshavamurthy, S.; Javarasett, C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 4532. 58 Vita, F.; Sparnacci, K.; Panzarasa, G.; Placentino, I. F.; Marino, S.; Scaramuzza, N.; Portale, G.; Di Cola, E.; Ferrero, C.; Torgova, S. I.; Galli, G.; Laus, M.; Francescangeli, O. ACS Macro Lett. 2014, 3, 91. 59 a) Carvalho, C.; Brinn, I.; Baumann, W.; Reis, H.; Nagy. Z. J. Chem. Soc., Faraday Trans., 1997, 93, 3325. b) Ma, D.; Liang, F.; Wang, L.; Lee, S. T.; Hung, L. S. Chem. Phys. Lett. 2002, 358, 24. 60 Pace, A.; Pierro, P. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4337. 61 Hamzé, A.; Hernandez, J. F.; Fulcrand, P.; Martinez, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316. 62 Maftei, C.-V.; Fodor, E.; Mangalagiu, I.; Jones, P. G.; Daniliuc, C.-G.; Franz, M. H.; Neda, I. Rev. Roum. Chim. 2010, 55, 989..

(40) 40 As nitrilas estão presentes em aproximadamente 95% das vias para síntese de 1,2,4-oxadiazois. Em resumo, existem duas estratégias principais: 1) cicloadição 1,3-dipolar de nitrilas E e N-óxidos de nitrilas F; e 2) formação de uma O-acilamidoxima C, seguida da sua condensação intramolecular com eliminação de água (Esquema 19). Apesar de a primeira estratégia não ter uma grande variedade de aplicações, pelo fato de que esse tipo de reação exige condições drásticas, uma vez que a tripla ligação da nitrila não é muito reativa, ainda assim, há alguns relatos relevantes na literatura a seu respeito. Na segunda estratégia, considerada metodologia clássica, a síntese de 1,2,4-oxadiazol envolve duas etapas, inicialmente ocorre a O-acilação da amidoxima, que pode ser obtida através da reação entre nitrilas e hidroxilamina, e na segunda etapa ocorre a ciclodesidratação intramolecular.63. Esquema 19 – Estratégias para obtenção de 1,2,4-oxadiazois.. Vários métodos têm sido relatados para a síntese de 1,2,4-oxadiazois, entre esses, a condensação de amidoximas, geralmente com uma carbonila ativada, propensa a sofrer uma reação de adição e eliminação. 64 Na literatura. 63. Bretanha, L. C.; Venzke, D.; Campos, P. T.; Duarte, A.; Martins, M. A. P.; Siqueira,G. M.; Freitag, R. A. Arkivoc, 2009, xii, 1. 64 Benltifa, M.; Vidal, S.; Gueyrard, D.; Goekjian, P. G.; Msaddek, M.; Praly, J.-P.Tetrahedron Lett. 2006, 47, 6143..

(41) 41 mais antiga,65 os procedimentos utilizam derivados ativados de ácidos carboxílicos, como cloretos de acila, anidridos e ésteres com posterior ciclodesidratação. O mecanismo de formação do heterociclo 1,2,4-oxadiazol é bem conhecido e já descrito na literatura (Esquema 20):66. Esquema 20 – Obtenção dos 1,2,4-oxadiazois a partir da ciclodesitratação.. O uso de carbodi-imidas para ativação dos ácidos carboxílicos é uma estratégia atual, bastante utilizada, e que ganha destaque nos últimos anos, visto que podem ser utilizados ácidos carboxílicos sem uma etapa de transformação em cloretos ácidos ou ésteres. Além disso, os estudos relacionados a esses novos agentes de acoplamento demonstram a diminuição de interferentes no meio reacional e melhoram os rendimentos para a síntese dos 1,2,4-oxadiazois. Os reagentes de acoplamento mais empregados são diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de 1-(3-(dimetilamino)-propil)-3etilcarbodi-imida (EDC), N,N’-carbonildi-imidazol (CDI), N,N’-di-isopropilcarbodiimida (DIC), e sais como tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilurônio (TBTU).. 65. Leandri, G. Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. 1956, 14, 80. a) Durden, J. A.; Heywood, D. L. J. Org. Chem. 1965, 30, 4359. b) Kawashima, E.; TabeI, K. J. Het. Chem. 1986, 23, 1657. c) Tabei, K.; Kawashima, E.; Takada, T.; Kato, T. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 336. d) Belen'kii, L. I.; Brokhovetskii, D. B.; Krayushkin, M. M. N. D. Tetrahedron, 1990, 46, 1659. 66.

(42) 42 Desde os primeiros trabalhos tratando da síntese e das propriedades biológicas dos oxadiazois, diversos trabalhos de revisão já foram publicados. 67 Esses compostos têm atraído a atenção de muitos pesquisadores devido às suas aplicações, tanto na área de materiais como na área de química medicinal. A primeira síntese de 1,2,4-oxadiazois foi realizada em 1884 pelos pesquisadores Tiemann e Krüger, os quais nomearam esses heterociclos como furo[ab1]diazois, devido à sua semelhança com o anel furano. Porém, o interesse por esse composto surgiu a partir 1950, principalmente devido à tendência de os 1,2,4-oxadiazois sofrerem rearranjos moleculares. Na década de 1960, surgiram no mercado como três fármacos: a Oxolamina 84,68 a Libexina 85. 69. e o Proxazola 86,70 que apresentam atividades contra distúrbios. gastrointestinais (Figura 9). Isso impulsionou a busca de derivados de 1,2,4oxadiazois.. Figura 9 – Três primeiros fármacos com anéis de 1,2,4-oxadiazois em suas estruturas.71. 2.2.2 Síntese de 1,2,4-oxadiazois Desde a primeira síntese feita por Tiemann e colaboradores, em 1884, 72 inúmeras variações foram propostas e aplicadas com sucesso para a síntese de 1,2,4-oxadiazois. Novos precursores também foram descobertos, e atualmente vários trabalhos vêm relatando uma variedade de métodos de 67. Clapp, L. B., Advances In Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A.R., Ed., Academic Press, New York, 1976, 20, 65. 68 Eloy, F.; Lenaers, R. Helv. Chim. Acta. 1966, 49, 1430. 69 Harsanyi, K.; P. Kiss, P.; Korbonits, D.; Malyata, I. R. Arzneim. Forsch. 1966, 16, 615. 70 Boraa, R. O.; Dar, B.; Pradhan, V.; Farooqui, M. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 1. 71 Carbone, M.; Li, Y.; Irace, C.; Mollo, E.; Castelluccio, F.; di Pascale, A.; Cimino, G.;Santamaria,R.; Guo,Y.-W; Gavagnin, M. Org. Lett. 2011, 13, 2516. 72 Freitas, J. J. R.; Silva, E. E.; Regueira, J. L. L. F.; Andrade, S. A.; Cavalcante, P. M. M.; Oliveira, R. N.; Freitas Filho, J. R. Revista Virtual de Química, 2012, 4, 670..

(43) 43 síntese para 1,2,4-oxadiazois. A evolução para as novas rotas sintéticas é visível, pois as rotas passaram a ser realizadas em temperaturas menores, em tempos reduzidos e com reagentes menos impactantes. A partir da década passada, a síntese one-pot ganhou destaque na química. de. 1,2,4-oxadiazois.. Em 1993, Srivastava. e colaboradores73. descreveram um dos primeiros trabalhos de síntese de 1,2,4-oxadiazois em forno de micro-ondas em sistema one-pot; nele consta a síntese do ácido 3-(3(aril)-1,2,4-oxadiazol-5-il) propiônico 89 a partir de amidoximas 86 e anidrido succínico 87, obtendo os produtos em bons rendimentos (Esquema 21).. Esquema 21 – Síntese one-pot dos 1,2,4-oxadiazois 89.. Borg e colaboradores,74 em 1995, relataram um dos primeiros trabalhos utilizando aminoácidos naturais na síntese de 1,2,4-oxadiazois 93. Nesse estudo, inicialmente, o grupamento animo dos L-aminoácidos 90 (glicina, alanina, fenilalanina, prolina, serina e cisteína) foi protegido com pirocarbonato de di-terc-butila (Boc2O), formando os N-α-t-butiloxicarbonil-aminoácidos (BocL-aminoácidos). A ativação da carbonila dos Boc-L-aminoácidos “in situ” foi realizada com DCC em DCM, com posterior adição da amidoxima 91. A mistura reacional foi agitada a 0°C por uma hora. Na sequência, a N,N'-diciclohexilurea (DCU) foi eliminada através de filtração. O intermediário 92 foi, então, submetido à reação de condensação-ciclização com piridina sob refluxo, formando os produtos 93 desejados em rendimentos de 20-81% (Esquema 22).. 73. Srivastava, R. M.; da Silva, A. J. C. N.; Oliveira, M. L. J. Braz. Chem. Soc. 1993, 4, 84. Borg, S.; Estenne-Bouhtou, G.; Luthman, K.; Csöregh, I.; Hesselink, W.; Hacksell, U. J. Org. Chem. 1995, 60, 3112. 74.

(44) 44. Esquema 22 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois a partir de aminoácidos naturais.. Poulain e colaboradores,75 em 2001, descreveram o estudo de diferentes agentes de acoplamentos para a síntese de 1,2,4-oxadiazois 96 derivados do ácido 2-amino-2-metil-propanoico 94 e benzoamidoxima 95. Relatam que carbodi-imidas são, de modo geral, hidrolisadas a N-acilureia em solução quando é empregado DMF como solvente. Entretanto, sais como TBTU, permitem um eficiente acoplamento com o ácido 94 na presença desse solvente, como pode ser observado no Esquema 23.. Esquema 23 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois derivados do ácido 2-amino-2-metilpropanoico.. Uma metodologia alternativa que emprega condições mais suaves de reação para a síntese de 1,2,4-oxadiazois a partir de aminoácidos naturais foi descrita por Hamzé e colaboradores,76 em 2003, fazendo uso de DIC/HOBt como agente de acoplamento. Os L-aminoácidos foram protegidos com cloroformiato de 9-fluorenilmetila (Fmoc) 97. O processo ocorre com ativação 75 76. Poulain, R. F.; Tartara, A. L.; Déprez, B. P. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1495. Hamzé, A.; Hernandez, J. –F.; Fulcrand, P.; Martinez, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316..

(45) 45 da carbonila com DIC/HOBt em DCM e posterior adição da amidoxima 98. O intermediário 99 é isolado da N,N'-diciclo-hexilurea através de coluna cromatográfica. Num segundo passo, o intermediário 99 é submetido ao aquecimento em uma mistura de etanol/H 2O na presença de acetato de sódio. Esta reação leva à formação dos derivados 1,2,4-oxadiazois 100 em bons rendimentos, que, posteriormente, são desprotegidos, levando aos 1,2,4oxadiazois 101 (Esquema 24).. Esquema 24 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois em condições suaves de reação.. Em 2004, nosso grupo de pesquisa descreveu a síntese de 1,2,4oxadiazois 104.77 A única etapa reacional consistiu na reação dos aminoácidos 102 com arilamidoximas 103. Através da adição de DCC e aquecimento (100110°C, 8-12 h), ocorreu uma reação de adição nucleofílica à carbonila, com posterior desidratação do intermediário formado e consequente formação de 1,2,4-oxadiazol correspondente produto 104, em rendimentos que variaram de 60 a 82% (Esquema 25).. 77. Braga, A. L.; Lüdtke, D. S.; Alberto, E. E.; Dornelles, L.; Severo Filho, W. A.; Corbellini, V. A.; Rosa, D. M.; Schwab, R. S. Synthesis, 2004, 10, 1589..

(46) 46. Esquema 25 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois através de aquecimento convencional.. Em 2005, Katritzky e colaboradores78 relataram uma interessante metodologia para a síntese de 1,2,4-oxadiazois 108 derivados de α-aminoacilbenzotriazol 105. A O-acilação pela amidoxima ocorreu rapidamente (de 3 a 5 minutos) com a adição de 1,0 equivalente de TEA em EtOH à temperatura ambiente. Para a ciclização, a mistura reacional foi submetida ao refluxo. Essas reações foram completadas dentro de cinco minutos, e os produtos 108 foram obtidos em de 70 a 94% de rendimento (Esquema 26).. Esquema 26 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois a partir de aminoacil-benzotriazol.. 78. Katritzky, A. R.; Shestopalov, A. A.; Suzuki, K. ARKIVOC, 2005, vii, 36..

(47) 47 Srivastava e colaboradores,79 em 2006, reportaram a obtenção de uma série de 3-aril-5-decapentil-1,2,4-oxadiazois 112, através da reação de ácido palmítico 109 e arilamidoximas 110 com rendimentos de 70 a 86% (Esquema 27). Os 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos 112 apresentam atividade equivalente à do clássico anti-inflamatório Ibuprofeno®.. Esquema 27 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois a partir do ácido palmítico.. Porcheddu e colaboradores80 utilizaram derivados de 2-cloro-4,6-dimetoxi1,3,5-triazina (CDMT) 113 para ativar a carbonila de ácidos carboxílicos 114, levando à formação do intermediário 115, na presença de N-metilmorfolina (NMM). Após ser formado o intermediário, arilamidoximas 116 foram adicionadas ao meio reacional e submetidas à irradiação de micro-ondas, levando à formação dos compostos de interesse 117 (Esquema 28).. Esquema 28 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois utilizando CDMT como agente de acoplamento.. 79. Srivastava, M. R.; Bezerra, N. M. M.; de Oliveira, S. P.; da Silva, J. R. Il Farmaco, 2006, 60, 955. 80 Porcheddu, A.; Cadoni, R.; Luca, L. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7539..

(48) 48 Kaboudin e colaboradores,81 em 2011, descreveram um dos primeiros métodos de preparação de 1,2,4-oxadiazois 3,5-dissubstituídos 120, utilizando água como solvente. Foram empregadas amidoximas 118 e anidridos 119, sob aquecimento de refluxo e sem o uso de agentes de acoplamento para essa síntese. Os produtos foram obtidos em bons rendimentos (Esquema 29).. Esquema 29 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois utilizando água como solvente.. Diferentes funcionalização. materiais de. de. partida 82,83. 1,2,4-oxadiazois.. vêm. sendo. Nesse. empregados. contesto,. para. Kandre. e. colaboradores,84 em 2013, relataram a síntese de 1,2,4-oxadiazois 3,5dissubstituídos 124, a partir de arilamidoximas 121 e cianetos de benzoíla 122, sob irradiação de micro-ondas. Os autores realizaram um estudo com a variação de solventes, tempos e temperaturas para chegar ao produto de interesse. Assim, os 1,2,4-oxadiazois 124 foram obtidos em bons rendimentos ao se empregar DMF a 95°C, em uma hora de irradiação (Esquema 30).. 81. Kaboudin, B.; Malekzadeh, L. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 6424. Ramazani, A.; Rezaei, A. Org. Lett. 2010, 12, 2852. 83 Kharchenko, J. V.; Detistov, O. S.; Orlov, V. D. J. Comb. Chem. 2009, 11, 216. 84 Kandre, S.; Bhagat, P. R.; Sharma, R.; Gupte, A. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3526. 82.

(49) 49 Esquema 30 – Síntese de 1,2,4-oxadiazois, a partir de arilamidoximas e cianetos de benzoíla.. Rostamizadeh e colaboradores85 relataram a síntese one-pot de 1,2,4oxadiazois 128, sob irradiação de micro-ondas, utilizando fluoreto de potássio (KF) como suporte sólido. Nessa síntese, gerou-se a arilamidoxima in situ a partir de arilnitrilas 125 e cloridrato de hidroxilamina (NH2OH.HCl) sob aquecimento em micro-ondas. Posteriormente, com a adição do cloreto de acila 128, o intermediário 127 foi novamente levado ao micro-ondas, resultando nos produtos de interesse em bons rendimentos (Esquema 31).. Esquema 31 – Síntese one-pot de 1,2,4-oxadiazois, sob irradiação de micro-ondas e suportado com KF.. Ubaradka e colaboradores86 sintetizaram os 1,2,4-oxadiazois 132 a partir da amidoxima 130 e aldeídos 131 sob irradiação de micro-ondas (Esquema 32). Os produtos foram obtidos em bons rendimentos em curtos períodos de tempo, sendo que os compostos. 132 apresentaram atividade como. anticonvulsivantes e anti-inflamatórios.. Esquema 32 – Sintese de 1,2,4-oxadiazois a partir da amidoxima e aldeídos sob irradiação de micro-ondas. 85 86. Rostamizadeh, S.; Ghaieni, H. R.; Aryan, R.; Amani, A. M. Tetrahedron, 2010, 66, 494. Ubaradka, S. R.; Isloor, A. M.; Shetty, P.; Shetty, P.; Isloor, N. A. Med. Chem. Res. 2013, 22, 1497..

(50) 50 2.3 ASPECTOS SOBRE ORGANOCALCOGÊNIOS. A. QUÍMICA. DE. COMPOSTOS. Observando a disposição dos elementos da tabela periódica, é de se esperar que a química dos compostos principalmente de enxofre e selênio tenham muitas semelhanças. Entretanto, um dos motivos de se estudar a química desses elementos na sua forma orgânica está no fato de que eles apresentarem inúmeras particularidades quanto à sua reatividade. 87. 2.3.1 Síntese, propriedades e reações dos organocalcogênios. O interesse na síntese de compostos contendo um organocalcogênio vem aumentando constantemente devido ao fato de serem intermediários e reagentes em síntese orgânica e ao fato de apresentarem propriedades farmacológicas. Dessa forma, um grande número de metodologias para a síntese dessas estruturas vem sendo estudadas a fim de aprimorar os métodos existentes, bem como, no desenvolvimento de novos e eficientes processos para a obtenção de compostos organocalcogênios estruturalmente promissores do ponto de vista biológico. Devido às muitas combinações de carbono, hidrogênio e organocalcogênio que podem ser planejadas, disponibilizando compostos com as mais diversas propriedades físicas, químicas, além de possuir um largo espectro de atividades farmacológicas.4,88. 2.3.2. Compostos organosselênio. As estruturas de compostos contendo selênio estão relacionadas com seus análogos contendo enxofre, porém suas propriedades são diferentes. A ligação C-Se é uma ligação mais fraca do que a ligação C-S e, por isto, as reações que envolvem a quebra destas são mais rápidas e ocorrem em. 87. Gerard, J.; Hevesi, L. Tetrahedron 2001, 57, 9109; b) Silveira, C. C.; Santos, P. C. S.; Braga A. L. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7517. 88 Mukherjee, A. J.; Zade, S. S.; Singh, H. B.; Sunoj, R. B. Chem. Rev. 2010, 110, 4357..