Síndromes esclerodérmicos juvenis

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MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO | SÉRIE DE CASOS CLÍNICOS

– Espectro clínico de uma mesma

doença

Hugo Miguel Pinto da Silva

M

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Síndromes esclerodérmicos juvenis – Espectro

clínico de uma mesma doença

SÉRIE DE CASOS CLÍNICOS

Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre em Medicina submetida ao Instituto de

Ciências Biomédicas de Abel Salazar, Universidade do Porto

Hugo Miguel Pinto da Silva

hugompsilva@hotmail.com

MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto

Orientação: Dra. Carla Alexandra Freitas Zilhão

Assistente Hospitalar Graduada do Serviço de Pediatria, Centro Hospitalar Universitário do Porto Professora Auxiliar Convidada da unidade curricular de Medicina da Criança e do Adolescente I do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Coorientação: Professor Doutor Alberto António Moreira Caldas Afonso

Diretor do Centro Materno-Infantil do Norte, Centro Hospitalar Universitário do Porto

Assistente Hospitalar Graduado Sénior do Serviço de Pediatria, Centro Hospitalar Universitário do Porto Diretor do Mestrado Integrado de Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

Professor Catedrático Convidado da unidade curricular de Medicina da Criança e do Adolescente I do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

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Assinatura do Estudante

Assinatura do Orientador

Assinatura do Coorientador

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Dedicatória

Aos meus pais e restante família, os pilares da minha educação e formação pessoal, que sempre me apoiaram incondicionalmente durante toda a minha vida.

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Agradecimentos

À Dra. Carla Zilhão, pela sua disponibilidade, paciência, espírito crítico e rigor, essenciais para a elaboração deste trabalho.

Ao Professor Doutor António Caldas Afonso, pelo auxílio na elaboração deste trabalho. Ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar e ao Centro Hospitalar Universitário do Porto, por toda a minha formação académica.

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iii

Página intencionalmente deixada em branco

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Resumo

Introdução: A esclerodermia é uma doença complexa rara, de etiologia indeterminada, que se

associa a inflamação, vasculopatia e fibrose. Em termos epidemiológicos, as síndromes esclerodérmicas juvenis são a terceira patologia reumática crónica mais frequente em idade pediátrica. Em relação às características clínicas, a esclerodermia juvenil abrange uma diversidade de quadros com gravidade e prognósticos diferentes, que incluem as formas localizadas e sistémica. A esclerodermia localizada é a forma mais comum e inclui cinco subtipos: morfeia circunscrita, esclerodermia linear, morfeia generalizada, morfeia panesclerótica e um subtipo misto. A esclerodermia sistémica juvenil é uma doença multissistémica do tecido conjuntivo caracterizada por alterações escleroedematosas da pele, assim como alterações dos órgãos internos. Os critérios de diagnóstico atualmente utilizados foram publicados em 2007 pelo “American College of Reumathology”. A abordagem terapêutica é complexa, devendo ser multidisciplinar, tendo por base o reumatologista pediátrico e o dermatologista.

Objetivos: Efetuar uma revisão teórica sistemática acerca da esclerodermia juvenil, tendo por base

uma pequena série de casos clínicos reais, representativos de cada subtipo, nomeadamente no que diz respeito às manifestações clínicas, terapêuticas e evolução.

Metodologia: Foi elaborada uma pesquisa bibliográfica de artigos científicos publicados a partir de

2000 e disponíveis nas bases de dados eletrónicas como a Medline e PubMed, assim como de textos de revisão sobre esclerodermia juvenil publicados em livros de reumatologia pediátrica. Posteriormente, através da consulta do processo clínico do Centro Hospitalar e Universitário do Porto, foi analisada uma pequena série de casos com o diagnóstico de Esclerodermia (localizada ou sistémica), em seguimento na consulta de reumatologia pediátrica.

Resultados: Na presente tese são apresentados 6 casos clínicos ilustrativos, sendo 5 casos de

subtipos da forma localizada. Todos os doentes eram de raça caucasiana, sendo três pacientes do sexo masculino e três do sexo feminino. A mediana de idades, calculada através da primeira consulta a que foi possível o acesso é de 9,5 anos.

Através da exposição destes casos, é possível perceber as diferenças em termos de manifestações clínicas, comorbilidades, orientação terapêutica e evolução.

Conclusão: As síndromes esclerodérmicas juvenis englobam um grupo heterogéneo de condições

que partilham a presença de lesões cutâneas espessadas, escleróticas. Esta diversidade de manifestações pode conduzir a dificuldades no diagnóstico e, consequentemente, influenciar negativamente o prognóstico destes doentes. Pretende-se desta forma alertar para diferentes formas de apresentação e abordagem terapêutica.

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Abstract

Introduction: Scleroderma is a rare complex disease of undetermined etiology, associated with

inflammation, vasculopathy and fibrosis. Juvenile scleroderma syndromes are the third most common chronic rheumatic disease in pediatric age. Regarding clinical characteristics, juvenile scleroderma covers a variety of conditions with different severity and prognosis, including localized and systemic forms. Localized scleroderma is the most common form and includes five subtypes: circumscribed morphea, linear scleroderma, generalized morphea, pansclerotic morphea and a mixed subtype. Juvenile systemic scleroderma is a multisystemic connective tissue disease characterized by sclerotic edema of the skin, as well as changes in internal organs. The diagnostic criteria currently used were published in 2007 by the "American College of Rheumathology". The therapeutic approach is complex and should be multidisciplinary, based on the pediatric rheumatologist and the dermatologist.

Objectives: To carry out a systematic theoretical review about juvenile scleroderma, based on a

small series of real clinical cases, representative of each subtype, namely regarding clinical manifestations, therapeutics, and follow-up.

Methods: A search of scientific articles published since 2000 and available in electronic databases

such as Medline and PubMed was carried out, as well as review texts on juvenile scleroderma published in pediatric rheumatology books. Subsequently, through the consultation of the clinical file of Centro Hospitalar e Universitário do Porto, a small series of cases from the pediatric rheumatology outpatient clinic with the diagnosis of scleroderma (localized or systemic) was analyzed.

Results: The authors present 6 illustrative clinical cases, 5 of which are subtypes of the localized

form. All patients were caucasian, three were males and three were females. The median age, calculated through the first consultation to which access was possible, is 9,5 years.

Through the exposure of these cases, it is possible to perceive the differences in terms of clinical manifestations, comorbidities, therapeutics and follow-up.

Conclusion: Juvenile scleroderma syndromes encompass a heterogeneous group of conditions that

share the presence of thickened, sclerotic skin lesions. This diversity of manifestations can lead to difficulties in diagnosis and consequently, negatively influence the prognosis of these patients. In this way, it is intended to alert to different forms of presentation and therapeutic approaches.

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Lista de Abreviaturas

ANA – Anticorpos Antinucleares

BIRD – Bloqueio Incompleto de Ramo Direito CHUP – Centro Hospitalar e Universitário do Porto CK – Creatininoquinase

ECG – Eletrocardiograma IgG – Imunoglobulina G IgM – Imunoglobulina M

IGRA – Interferon Gama Release Assay IMC – Índice de Massa Corporal

MCAD - Deficiência de acil CoA desidrogenase de cadeias médias MPO – Mieloperoxidase

PCR – Proteína C Reativa RM- Ressonância magnética TC– Tomografia Computadorizada

TGF-Beta – Transforming growth factor beta VS – Velocidade de Sedimentação

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Índice

Dedicatória ... i

Agradecimentos ... ii

Lista de Tabelas ... viii

Lista de Figuras ... ix

Introdução ...1

Metodologia ...2

Enquadramento Teórico ...3

1. Esclerodermia localizada ...3 1.1. Classificação ...4 1.2. Manifestações extracutâneas ...5 1.3. Diagnóstico ...5

2. Esclerodermia sistémica juvenil ...6

2.1. Classificação ...7

2.2. Diagnóstico ...7

Apresentação dos casos clínicos ...9

Discussão ...12

Conclusão ...18

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Lista de Tabelas

Tabela I - Classificação da esclerodermia localizada juvenil ... 19

Tabela II - Critérios de classificação para a esclerodermia sistémica juvenil ... 20

Tabela III - Amostra selecionada de doentes com esclerodermia ... 21

Tabela IV - Lesões cutâneas de esclerodermia localizada na amostra selecionada ... 22

Tabela V - Comorbilidades ... 23

Tabela VI – Exames complementares de diagnóstico I... 24

Tabela VII -Exames complementares de diagnóstico II ... 25

Tabela VIII – Tratamento nos casos de esclerodermia localizada ... 26

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Lista de Figuras

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Introdução

A palavra esclerodermia significa "pele dura" e surgiu associada a doenças onde ocorre produção excessiva de colagénio, resultando em fibrose da pele e outros órgãos[1, 2]_{. No entanto, a}

sua patofisiologia é complexa e envolve inflamação e vasculopatia, para além de fibrose. Existem duas formas principais: esclerodermia localizada e esclerose sistémica, sendo a primeira cerca de 6 a 10 vezes mais comum em idade pediátrica[3]_{; embora partilhem algumas vias fisiopatológicas, elas}

representam doenças diferentes e não um continuum da mesma doença [4]_.

Em idade pediátrica a forma de esclerodermia mais prevalente é a esclerodermia localizada, sendo por vezes chamada de morfeia[3]_{, e envolve principalmente a pele, fáscias, músculos e ossos.}

Esta forma tende a ser apenas localizada, no entanto, sabe-se que cerca de 25% dos pacientes têm manifestações extracutâneas [5]_.

O diagnóstico precoce e o início do tratamento adequado podem melhorar muito o prognóstico [6] _.

A mortalidade é extremamente rara na esclerodermia localizada, mas a morbilidade é comum, com risco de compromisso estético e funcional. A esclerodermia sistémica está associada a uma maior morbilidade, mas também apresenta um risco de mortalidade significativo, embora muito menor do que em idade adulta [7]_.

Com esta tese pretendem-se abordar as características dos principais subtipos de esclerodermia, através da apresentação de casos clínicos representativos de cada um, e, desta forma, tentar melhorar o conhecimento dos profissionais de saúde "generalistas" acerca do tema, reduzindo o tempo até ao diagnóstico e, consequentemente, procurando melhorar o prognóstico.

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Metodologia

Esta pequena série de casos teve como ponto de partida a consulta dos processos clínicos do Centro Hospitalar e Universitário do Porto, referentes a doentes seguidos em consulta de reumatologia pediátrica entre Março de 2009 e Junho de 2020, com diagnóstico de esclerodermia localizada ou esclerodermia sistémica, associados aos códigos “L94” e “M34”, respetivamente, da 10.ª revisão da Classificação Internacional de Doenças da Organização Mundial de Saúde.

As informações recolhidas referem-se à história clínica e exames complementares de diagnóstico (idade, género, história familiar de doença autoimune, outras doenças associadas, presença de um trigger, tal como trauma, infeção, vacinas ou fármacos nos meses que antecederam o diagnóstico, data de início da doença, data do diagnóstico de esclerodermia, local da lesão/lesões, título de ANAs e outros auto anticorpos, capilaroscopia, tratamento e evolução clínica).

Todos os processos clínicos consultados continham a informação necessária, pelo que não se excluiu nenhum.

A revisão da literatura foi efetuada através da pesquisa de artigos científicos na base de dados PubMed, com recurso às palavras-chave: esclerodermia juvenil, esclerodermia localizada, esclerodermia sistémica juvenil. Os artigos foram selecionados com base no título e resumo, tendo sido apenas escolhidos artigos redigidos em inglês ou português, publicados entre 2000 e 2020, e ainda estudos presentes nas referências bibliográficas dos artigos selecionados. A pesquisa bibliográfica englobou também a consulta de textos de revisão sobre a esclerodermia juvenil publicados em livros de reumatologia pediátrica, tais como o “Textbook of Pediatric Rheumatology,

7th Edition”.

Este trabalho realizou-se mediante o parecer favorável da Comissão de Ética para a Saúde (CES) e do Conselho de Administração do CHUP.

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Enquadramento Teórico 1. Esclerodermia localizada

Uma interação complexa entre predisposição genética, autoimunidade e fatores ambientais parecem estar envolvidos na génese da esclerodermia, conduzindo a inflamação, aumento da síntese de colagénio e sua deposição na pele [8-10]_.

Apesar da patofisiologia da fibrose cutânea não estar completamente esclarecida, a ativação de fibroblastos e diferenciação em miofibroblastos, com consequente acumulação de colagénio na derme e desregulação da secreção de TGF-Beta, são comuns às formas localizadas e sistémica [11, 12]_{. Alguns estudos demostram este aumento na produção de colagénio por parte dos}

fibroblastos em biópsias de pele de pacientes com esclerodermia localizada, mas também um aumento de citoquinas inflamatórias e quimoquinas, tais como o interferão gama e a interleucina 17a, assim como uma assinatura interferão gama, o que já tinha sido demonstrado anteriormente na esclerose sistémica [13, 14]_.

Outro dos fatores a ter em conta na esclerodermia é a autoimunidade, verificando-se que existe um aumento da incidência de doenças autoimunes (em particular Vitiligo, Tiroidite de Hashimoto e Diabetes Mellitus tipo 1) nos pacientes com esclerodermia e nos seus familiares diretos[15-17]_.

Os fatores ambientais também têm sido associados ao aparecimento desta patologia, sendo os mais frequentes os traumatismos, fármacos, exposição a radiação ou infeções, tanto víricas como bacterianas, sendo a mais descrita a doença de Lyme [1]_.

Existem poucos estudos realizados sobre a incidência e a prevalência da esclerodermia localizada, mas um estudo realizado na Irlanda e no Reino Unido estima que a incidência em crianças e adolescentes com menos de 16 anos de idade seja de cerca de 3,4 casos por milhão. A idade média de aparecimento é entre os 6,4 e os 8,7 anos, e pode estar presente ao nascimento [3, 18, 19]

_.

O prognóstico da doença na criança é pior do que no adulto, atendendo a uma maior frequência dos subtipos linear, misto e panesclerótico, ao envolvimento mais profundo do tecido cutâneo e a uma maior duração da doença [20, 21]

.

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1.1. Classificação

A classificação mais utilizada atualmente divide esta patologia em cinco subtipos diferentes: esclerodermia linear, morfeia (ou placa) circunscrita, morfeia generalizada, morfeia panesclerótica (ou profunda) e morfeia mista[22]_{(Tabela I).}

Em idade pediátrica, a esclerodermia linear é a forma mais prevalente[3]_{, não sendo}

contudo o diagnóstico inicial em muitos dos casos. No período neonatal, por exemplo, os diagnósticos diferenciais mais comuns são a infeção cutânea, os nevos ou o salmon patch. Em crianças mais velhas, pode ser diagnosticada de forma errónea como alopecia, dermatite, entre outros. Estes erros diagnósticos podem levar a um atraso no tratamento, com um agravamento das manifestações cutâneas e um possível desfiguramento[19]_.

A esclerodermia linear representa cerca de 65% das esclerodermias localizadas, sendo, como referido previamente, o subtipo mais frequente. Caracteriza-se por uma lesão fibrótica, seguindo uma distribuição linear, com uma orientação transversa quando se manifesta no tronco e longitudinal quando nos membros, seguindo as linhas de Blaschko[23, 24]_{. Quando atinge os}

membros, pode manifestar-se com atrofia dos tecidos, incluindo músculos, periósteo e osso, o que pode levar a um defeito extenso no crescimento das estruturas afetadas, podendo condicionar o desenvolvimento de contraturas e deformidades, com possível incapacidade funcional no futuro[2]_.

A lesão da esclerodermia linear pode também afetar a face, sendo neste caso denominada como En Coup de Sabre ou Parry-Romberg[25]_{. Neste último subtipo, pode também existir}

envolvimento perioral, sendo que as manifestações orofaciais mais frequentes são o subcrescimento do terço inferior da face, a má oclusão, problemas na mastigação e outras anomalias dentárias[26, 27]_{. Estão também descritas alterações vasculares nas artérias cerebrais e}

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1.2. Manifestações extracutâneas

Aproximadamente 20% dos pacientes com esclerodermia localizada apresentam manifestações extracutâneas[16, 29, 30]_{, sendo estas mais frequentes em pacientes com esclerodermia}

linear, e consistindo maioritariamente em artrite, alterações neurológicas ou outras condições autoimunes. Nestes pacientes, o atingimento de órgãos é menos grave que na esclerodermia sistémica, não sendo geralmente life threatening [16, 31]_.

A artrite é a manifestação extracutânea mais frequente, presente em cerca de 19% dos pacientes, e representando aproximadamente metade das manifestações extracutâneas; pode envolver articulações não atingidas pela esclerodermia. O fator reumatóide está normalmente presente nestes pacientes, que, por vezes, apresentam velocidade de sedimentação elevada e ANAs positivos [16]_.

O atingimento neurológico, que ocorre em cerca de 4% dos pacientes, é mais frequente em doentes com lesões que envolvem a cabeça, e é normalmente manifestado por epilepsia e/ou cefaleias, sendo que também foram descritas alterações de comportamento e dificuldades de aprendizagem. Tanto as cefaleias como a epilepsia podem ser os sintomas de apresentação da esclerodermia linear na face, e podem ser refratárias ao tratamento [16, 32]_.

Pode também existir atingimento de outros órgãos alvo, em menor percentagem, tais como atingimento ocular, com alterações das pálpebras ou uveíte, ou atingimento vascular, entre outros

[33-36]_.

1.3. Diagnóstico

O diagnóstico é estabelecido pela clínica, nomeadamente pelas características das lesões, não dependendo de exames laboratoriais, sendo que hemograma, bioquímica e exame sumário de urina são habitualmente normais. Os marcadores de inflamação tipicamente usados, tais como a velocidade de sedimentação e PCR, assim como ANAs e fator reumatóide são mais frequentemente positivos em pacientes com atingimento extracutâneo. Não existe, no entanto, nenhum exame laboratorial para avaliar a atividade da doença [19, 31]_.

Uma biópsia da lesão pode ser útil nos casos em que existe dúvida acerca do diagnóstico

[37]_{. Em pacientes com lesões na cabeça, pode ser realizada TC para avaliar um possível atingimento}

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2. Esclerodermia sistémica juvenil

A esclerodermia sistémica juvenil é uma doença multissistémica crónica que foi definida por Rodnan como uma doença na qual "o espessamento fibroso simétrico e endurecimento da pele (esclerose) se combina com alterações fibrosas e degenerativas da sinovial, artérias digitais e alguns órgãos internos, sobretudo do esófago, trato intestinal, coração, pulmões e rins” [10, 38]_{. Estima-se}

que a sua incidência varie entre 0,27 e 2,9 casos por milhão de crianças por ano, sendo a idade média de início entre os 8 e os 11 anos. Não está estabelecida predominância racial [3, 39, 40]_.

A causa da esclerodermia sistémica é desconhecida e a sua patogénese complexa, sendo que os fatores genéticos parecem aumentar a suscetibilidade para o seu desenvolvimento. Os mecanismos patofisiológicos podem desenrolar-se em três passos: ativação imune, danos endoteliais e síntese excessiva da matriz extracelular, existindo uma maior deposição de colagénio estruturalmente normal [41-43]_.

A esclerose sistémica manifesta-se geralmente de forma insidiosa, podendo o intervalo entre o início da doença e o diagnóstico em idade pediátrica ser demorado. A maioria das crianças com esclerodermia sistémica juvenil apresenta-se com alterações na pele das mãos e rosto e/ou fenómeno de Raynaud, sendo esta apresentação bilateral e simétrica. O atingimento cutâneo existe em quase todos os pacientes, sendo estimado entre 74 a 100% dos casos [38, 44]_._{Dependendo da}

extensão do envolvimento cutâneo, a esclerose sistémica pode ser subdividida nas formas difusa e limitada.

No desenvolvimento desta patologia, a pele transita normalmente por 3 fases, sendo que a primeira fase é representada pelo edema, seguida de enduração e esclerose (associada a fibrose, tornando a pele dura e podendo atingir tecidos subcutâneos), e por fim atrofia. Posteriormente podem ocorrer outras alterações na pele, tais como despigmentação e telangiectasias [45, 46]_.

O fenómeno de Raynaud é a complicação vascular primária, afetando quase todos os pacientes, e é mais comum nos dedos das mãos, mas também pode afetar os dedos dos pés, as orelhas e/ou lábios. Este fenómeno ocorre devido ao vasoespasmo das artérias e arteríolas periféricas, normalmente em resposta ao frio ou ao stress [38]_.

É comum haver envolvimento músculo-esquelético e este ocorrer caracteristicamente no início ou pouco depois do início da doença. A artralgia é o sintoma de apresentação em aproximadamente 15% das crianças. Outras manifestações podem incluir artrite, fraqueza muscular ou mialgias e atrito/crepitação tendinosa[40]_.

Para além das manifestações clínicas referidas, as alterações na capilaroscopia, ANAs e autoanticorpos específicos positivos, como anti-topoisomerase ou anticentrómero, apoiam o diagnóstico [38, 44]_.

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2.1. Classificação

A esclerodermia sistémica é classificada de acordo com a extensão do envolvimento da pele e do envolvimento de órgão. Os principais subtipos em idade pediátrica incluem a esclerodermia sistémica cutânea difusa (50 a 70%), a esclerodermia sistémica cutânea limitada (19 a 25%) e as síndromes de sobreposição (12 a 20%) [40, 47]_.

A esclerodermia sistémica cutânea difusa caracteriza-se pelo endurecimento generalizado da pele que afeta membros, pescoço, tórax e/ou abdómen. Este subtipo é normalmente associado a uma rápida progressão e a anticorpos anti-topoisomerase. Em relação ao envolvimento de órgãos, está mais frequentemente associado a atingimento do trato gastrointestinal e pulmonar [42, 48]_.

Na esclerodermia sistémica cutânea limitada, o endurecimento da pele envolve predominantemente a região distal dos cotovelos, joelhos e pescoço. Normalmente está associada a vasculopatia, podendo manifestar-se com fenómeno de Raynaud, hipertensão pulmonar e crises renais [48, 49]_.

Nas síndromes de sobreposição (overlap), para além das características da esclerodermia sistémica, que pode apresentar um padrão difuso ou limitado, encontramos manifestações de outras doenças do tecido conjuntivo, tais como a dermatomiosite, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren e artrite idiopática juvenil [6, 42]_.

2.2. Diagnóstico

O diagnóstico de esclerodermia sistémica juvenil é muitas vezes tardio, atendendo às subtis manifestações iniciais e à raridade desta patologia. Este é estabelecido clinicamente pela presença de espessamento e endurecimento típico da pele, que não se limita a uma área, e envolvimento visceral. Em 2007, a Sociedade Europeia de Reumatologia Pediátrica, o American College of Rheumatology e a Liga Europeia Contra o Reumatismo definiram os critérios para o diagnóstico (Tabela II). Num doente com menos de 16 anos de idade, a esclerodermia sistémica juvenil é diagnosticada se estiverem presentes o critério principal e pelo menos 2 de 20 critérios secundários

[38]_.

Embora nenhum exame laboratorial confirme o diagnóstico de esclerodermia sistémica juvenil, a presença de autoanticorpos específicos é favorável a este diagnóstico. Os anticorpos anti-topoisomerase I são menos frequentes em crianças (20 a 30%), assim como os anticorpos anticentrómero, que são positivos em 7 a 8% dos casos. Não existe geralmente uma elevação dos marcadores de fase aguda, nomeadamente da velocidade de sedimentação e da PCR [42]_.

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O diagnóstico diferencial da esclerodermia sistémica juvenil inclui outras doenças multissistémicas com atingimento cutâneo, tais como dermatomiosite juvenil, lúpus eritematoso sistémico, artrite idiopática juvenil e fasceíte eosinofílica[50, 51]_{. Uma biópsia de pele pode por vezes}

ser útil para o diagnóstico diferencial com algumas dessas doenças cuja apresentação seja menos típica[40, 42]_.

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Apresentação dos casos clínicos

A série de casos clínicos (Tabela III) abrange seis doentes de raça caucasiana, sendo três pacientes do sexo masculino e três do sexo feminino. Cinco dos casos foram diagnosticados com um subtipo de esclerodermia localizada e um deles com esclerose sistémica. Dos casos com esclerodermia localizada, três apresentam esclerodermia localizada linear, uma morfeia generalizada e o último uma morfeia panesclerótica.

Todos os pacientes foram seguidos em consulta de reumatologia pediátrica, sendo a idade da primeira consulta entre os 3 anos e 4 meses e os 15 anos e 2 meses. A média de idades aquando da primeira consulta foi de 9 anos e 5 meses. No que diz respeito ao intervalo de tempo entre o aparecimento das primeiras lesões e o diagnóstico de esclerodermia, este variou entre um mês e doze meses, sendo que a média de tempo até ao diagnóstico foi de 6,1 meses.

Na tabela IV estão descritas as lesões de esclerodermia presentes em cada doente, quer na primeira consulta, quer as que surgiram durante o seguimento. Salienta-se que houve aparecimento de novas lesões em todos os pacientes. Comparando os dados desta tabela com os dados da tabela I, onde está expressa a classificação da esclerodermia localizada, é possível classificar os nossos casos no seu subtipo.

Tal como foi descrito no enquadramento teórico, existe uma maior prevalência de história familiar de patologias autoimunes nestes doentes, e o aparecimento da esclerodermia tem sido associado a diferentes triggers. Nos 6 casos descritos, não está relatada associação entre um evento específico e o aparecimento da esclerodermia, nem existe relato de história familiar de qualquer patologia autoimune.

No que concerne a antecedentes pessoais, a referir história de pieira recorrente até aos 3 anos no caso 2 e, no caso 5, a associação a duas doenças raras, MCAD e dextrinoglicanopatia. Em relação ao diagnóstico de outras patologias autoimunes, prévio ou posterior ao de esclerodermia, apenas o caso 1 apresenta um diagnóstico posterior de vitiligo, não existindo outra patologia autoimune nos restantes pacientes.

Para além das lesões cutâneas, é necessário ter atenção a comorbilidades (tabela V) que possam afetar a vida do paciente, sendo que estas podem ser relacionadas quer com a patologia como com a terapêutica instituída. Todos os casos apresentados têm comorbilidades, que diferem na sua gravidade, compromisso funcional e/ou estético. Estas alterações estão também relacionadas com o subtipo da doença, como por exemplo no caso 1 em que temos uma síndrome de Parry-Romberg, em que existe uma hemiatrofia da face e da língua, assim como alterações da erupção dentária, e dismetria de 8 cm dos membros inferiores, com compromisso estético e funcional. No caso 3 temos uma esclerodermia linear do membro superior, que condicionou uma dismetria dos membros superiores e uma limitação da extensão do cotovelo esquerdo.

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Os exames complementares de diagnóstico efetuados foram divididos em exames laboratoriais e outros exames, tais como a capilaroscopia, biópsia de pele, provas funcionais respiratórias, TC e RM (tabela VI e VII). De acordo com o previamente descrito, não foram identificadas alterações no hemograma, bioquímica ou marcadores inflamatórios em nenhum dos casos. Os anticorpos antinucleares foram positivos nos casos 1,5 e 6, sendo que apenas no caso 6 (esclerose sistémica) houve positividade para anticorpos específicos (Pm/Scl, Fibrilharina e Scl70). A capilaroscopia foi realizada em 4 doentes, mas não demonstrou alterações específicas em nenhum dos casos de esclerodermia localizada. No caso 6, a capilaroscopia demostrou alterações compatíveis com esclerodermia em fase 1.

Em alguns dos casos foram necessários outros exames complementares, quer para uma melhor caracterização da doença, como no caso 5 em que foi solicitada ressonância para esclarecer melhor o atingimento profundo da morfeia panesclerótica, quer por aparecimento de novas manifestações, como no caso 2 em que foi necessário estudar uma dissociação isorrítmica, com ECG e Holter. No caso 6, a necessidade de avaliação de atingimento de outros órgãos alvo também motivou a realização de outros exames complementares de diagnóstico, mesmo na ausência de sintomas, como provas funcionais respiratórias com difusão de monóxido de carbono e TC tórax.

A biópsia cutânea foi realizada em 4 dos 5 casos de esclerodermia localizada (Tabela VII). A biópsia pode ter um papel importante no diagnóstico diferencial da esclerodermia, não sendo necessário como um exame de rotina, mas sendo útil na avaliação de lesões atípicas, podendo, no entanto, apresentar achados inconclusivos ou confundidores. Salienta-se que a histopatologia da esclerodermia localizada e sistémica pode ser indistinguível. Nos casos descritos, temos alterações como mucinose cutânea no caso 1, alteração descrita em algumas doenças do tecido conjuntivo, uma biópsia compatível com morfeia no caso 3, ou alterações inespecíficas como fibrose dérmica superficial e média no caso 4.

A monitorização destes doentes é de extrema importância, e os tempos de seguimento são longos (tabela III). Nos casos apresentados, o tempo de seguimento variou entre os 12 meses e os 11 anos, sendo a média de 6,3 anos de seguimento. Nos casos apresentados, é possível verificar que a evolução da doença é muito variável. No caso 1, um quadro grave, com múltiplas sequelas e comorbilidades, e terapêutica e seguimento irregulares, ocorreu aparecimento de novas lesões vários anos após o início do tratamento. No caso 2 constatou-se que as lesões estabilizaram e a terapêutica pôde ser reduzida, passando apenas a ser tópica.

Em relação ao tratamento, descrito na tabela VIII, é percetível que, para além da terapêutica tópica, o principal fármaco utilizado foi o metotrexato. Este fármaco está indicado na doença moderada a severa, ou quando existe um envolvimento da face ou articular. É usado num regime semanal, podendo a toma ser oral ou subcutânea. Quando utilizado, este pode ser usado

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em monoterapia ou juntamente com outra terapia sistémica e/ou tópica. A terapêutica tópica pode ser utilizada como terapêutica única quando se trata de uma lesão isolada ou de uma doença ligeira, sendo os principais agentes tópicos os corticoides, os inibidores da calcineurina e derivados da vitamina D.

O caso 6, tendo sido diagnosticado com esclerodermia sistémica, tem uma abordagem diferente dos outros, atendendo ao atingimento de outros órgãos alvo. Numa fase inicial apresentava esclerodactilia e fenómeno de Raynaud, mas evoluiu com atingimento gastrointestinal, cardíaco e respiratório. Assim, está medicado com mais classes farmacológicas, estando este tratamento descrito na tabela IX.

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Discussão

Se o tratamento da esclerodermia localizada for atempado, a maioria dos pacientes terá um prognóstico favorável, com remissão da doença. As mortes são extremamente raras e são associadas a complicações das lesões da pele, tais como sépsis ou carcinoma escamoso [52]_.

Contudo, sendo uma patologia com um curso de evolução longo, com uma elevada taxa de recidivas, e com manifestações extracutâneas, associa-se a um risco considerável de comorbilidades. O subtipo de morfeia circunscrita superficial pode entrar em remissão cerca de 2 a 3 anos após o início do tratamento, mas a esclerodermia linear, o subtipo mais prevalente, pode persistir por décadas. A existência de manifestações extracutâneas afeta negativamente a qualidade de vida dos doentes, estando também associada a um tratamento mais prolongado [23, 53]_._{Os doentes apresentados nesta série de casos apresentam um tempo médio de 6,3 anos de}

follow-up, verificando-se o aparecimento de novas lesões em todos os casos, o que demonstra a

necessidade de um longo tempo de seguimento. Todos os casos descritos apresentam algum tipo de comorbilidade associada à sua patologia.

No caso 1 e 2 temos dois pacientes com um subtipo de esclerodermia localizada, a esclerodermia linear da face, nomeadamente com a Síndrome de Parry-Romberg e En Coup de Sabre, respetivamente. No que diz respeito ao primeiro caso, este apresenta-se com uma hemiatrofia craniofacial com assimetria da língua e atrofia do hemicorpo à direita, com sequelas estéticas e funcionais graves. Apresenta também uma mancha hipopigmentada no abdómen, duas manchas acastanhadas no dorso e uma mancha acastanhada no dorso da mão direita. Neste caso é percetível a progressão da doença, com o aparecimento de duas novas lesões cerca de 6 anos após o início do follow-up. Nesta paciente é importante referir o seu incumprimento, quer terapêutico quer de comparência às consultas, o que poderá ter tido um impacto negativo na evolução da sua patologia, assim como no aparecimento das comorbilidades descritas na tabela V.

Já no segundo caso, este apresenta placas atróficas lineares na região frontal, malar esquerda (com hiperpigmentação) e no mento. Apesar do intervalo de tempo entre o aparecimento das primeiras lesões e a data da primeira consulta ter sido de 6 meses, iniciou tratamento sistémico nessa data, com evolução favorável, uma vez que não ocorreu progressão das mesmas, tendo sido possível a sua suspensão 5 anos depois. A presença de dissociação isorrítmica encontrada durante o seguimento foi atribuída ao metotrexato, o que também teve implicações na suspensão do mesmo.

A esclerodermia linear da face é um subtipo que engloba as lesões En Coup de Sabre, que se comparam a uma lesão resultante de um corte de um sabre, e a Síndrome de Parry – Romberg, que é caracterizada por uma atrofia hemifacial gradual abaixo da região frontal. Estas lesões lineares ocorrem na face e no couro cabeludo e, por norma, são restritas a uma metade da face,

(25)

13

existindo perda de couro cabeludo e de pelo das sobrancelhas, assim como um desenvolvimento assimétrico do rosto[54]_{. Há dificuldade em relacionar En Coup de Sabre com a Síndrome de Parry –}

Romberg, não havendo consenso acerca de se tratarem de espectros diferentes da mesma entidade ou entidades distintas. Alguns estudos sugerem que a Síndrome de Parry – Romberg tem um maior envolvimento do terço inferior da face e que a pele superficial é abrangida mais ligeiramente.

Em relação ao caso 3, refere-se a uma paciente do sexo feminino diagnosticada com esclerodermia localizada linear do membro superior esquerdo, inicialmente com espessamento da pele do ombro, com nódulos subcutâneos, e posteriormente do braço esquerdo e terço superior do antebraço. Estas lesões de esclerodermia mantiveram-se estáveis durante o seguimento, embora condicionassem uma dismetria dos membros superiores e uma limitação da extensão do cotovelo esquerdo. Apesar de aparentemente benigna, o envolvimento da articulação do cotovelo confere-lhe compromisso funcional, que já estava estabelecido na data da primeira consulta. A esclerodermia linear dos membros é caracterizada por um endurecimento envolvendo a derme, tecido subcutâneo e, às vezes, músculo e osso. Neste subtipo, a lesão fibrótica apresenta-se em bandas lineares, sendo o atingimento dos membros mais comum que o atingimento da face [55]_{. A}

recorrência ocorre em cerca de um quarto dos pacientes, sendo mais frequente nos subtipos lineares que envolvem os membros, independentemente da idade de aparecimento da patologia. As manifestações extracutâneas também são mais frequentes na forma linear desta doença. [16]

O caso clínico 4 é um paciente do sexo masculino com o diagnóstico de morfeia com mais de quatro lesões. Na avaliação inicial apresenta lesões de morfeia no hemitórax lateral esquerdo, e lesões ovaladas nas coxas com pregueamento anormal. Aparecimento posterior de novas lesões, uma oval junto à crista ilíaca posterior esquerda e uma arredondada na nádega esquerda. O doente apresenta também um habitus marfanóide, pectus escavatum e cifose, tendo sido orientado para a consulta de genética.

Sabe-se que a morfeia generalizada se define pela existência de quatro ou mais placas que afetam duas ou mais localizações anatómicas (cabeça-pescoço, extremidade superior direita, extremidade superior esquerda, extremidade inferior esquerda, extremidade inferior direita, tronco anterior e tronco posterior), sendo estas lesões confluentes[22]_{. Isto é algo que se verifica no}

caso clínico descrito anteriormente. Este subtipo possuiu uma variante superficial e profunda. Por norma, o tronco e os membros inferiores estão afetados, e os dedos das mãos e dos pés, assim como os pavilhões auriculares são poupados, tal como acontece no caso anterior. O endurecimento acontece rapidamente, em meses, e o grau de inflamação da pele é superior ao dos outros subtipos[1]_.

No que concerne ao caso clínico 5, trata-se de uma paciente com diagnóstico prévio de MCAD e dextrinoglicanopatia, com pais de etnia cigana e história de consanguinidade,

(26)

14

institucionalizada e totalmente dependente para as atividades da vida diária. É relatado o aparecimento inicial de lesões hipopigmentadas no braço direito, com noção de prurido e descamação fina associada, somando-se posteriormente outras lesões semelhantes no tronco e membro superior direito, e também no tronco, uma de coloração violácea inicial. Nos membros inferiores, lesões hipopigmentadas com ausência completa de pregueamento cutâneo, com fibrose circunferencial. Acrescem como comorbilidades, cushing iatrogénico, atrofia de vários grupos musculares da face anterior e posterior das coxas e pernas, flexo do cotovelo e limitação da dorsiflexão das mãos e anquilose dos joelhos (relação provável com a sua patologia de base), úlceras cutâneas, e um episódio de infeção partes moles por Pseudomonas, que motivou internamento para antibioterapia endovenosa. Neste caso, a terapêutica agressiva inicial com bólus de metilprednisolona mensais (3 meses), prednisolona oral e metotrexato subcutâneo, permitiu a melhoria de algumas lesões superficiais, assim como o aumento do perímetro das coxas e pernas, resultado da diminuição do processo inflamatório profundo, encontrando-se atualmente em fase de redução de terapêutica.

A morfeia panesclerótica (ou profunda) é o subtipo menos comum, representando apenas 2% dos casos, mas é o subtipo que acarreta mais morbilidade[22]_{. A localização de envolvimento}

primária é o tecido celular subcutâneo e caracteriza-se por um envolvimento generalizado da pele, com lesões circunferenciais, tais como as descritas no caso, atingindo a face e o couro cabeludo, o tronco e os membros, normalmente poupando os dedos. Pode também existir atingimento das fáscias, músculos e osso. Não está associada a fenómeno de Raynaud, alterações na capilaroscopia, atingimento de órgãos internos ou anticorpos positivos (também inexistentes na paciente)[6]_.

O subtipo de morfeia mista, que não foi apresentada nesta série de casos clínicos, ocorre em cerca de 15% dos casos, sendo esta uma junção de dois ou mais dos subtipos acima descritos, sendo a combinação mais frequente a de morfeia circunscrita e esclerodermia linear[19, 22]_.

Tal como foi descrito nestes primeiros 5 casos, a esclerodermia localizada apresenta-se de várias formas e com diferentes subtipos, sendo que nesta série de casos foi possível ilustrar 4 subtipos diferentes, em que 3 deles são variações do subtipo mais frequente.

Foi também possível avaliar o tempo de demora até o diagnóstico desta patologia, sendo que nos casos descritos este tempo variou entre um mês e doze meses, com uma média de tempo até ao diagnóstico de 6,1 meses (Tabela III).

Em relação ao tratamento da esclerodermia localizada, os consensos existentes recomendam uma terapia com base no metotrexato [56]_{, sendo que a combinação com}

corticoterapia também se tem mostrado eficaz no tratamento [57]_._{O objetivo desta terapêutica é}

diminuir a inflamação e assim reduzir o desenvolvimento de comorbilidades, tais como a artropatia e a hemiatrofia. Não se sabe ainda se as terapêuticas atualmente utilizadas podem reverter esta

(27)

15

hemiatrofia, mas a terapêutica precoce pode limitar a sua gravidade[58]_{. Com esta série de casos}

clínicos foi também possível comparar a terapêutica administrada, descrita na tabela VIII, e constatar que, à exceção do caso 4, todos os pacientes realizaram terapêutica com metotrexato em monoterapia ou em conjunto com corticoterapia, tal como recomendado pela bibliografia. No que diz respeito ao tratamento tópico, apenas o caso 1 não o realizou, sendo que nos outros casos os fármacos usados foram os corticoides, o tacrolimus e o calcitriol.

Por fim, o caso clínico 6 corresponde a um paciente do sexo masculino diagnosticado com esclerodermia sistémica juvenil, de início precoce e evolução grave, com atingimento multiorgânico, nomeadamente pele, vascular, pulmonar, gastrointestinal e cardíaco.

Nas crianças, o envolvimento visceral de órgãos é raramente a manifestação inicial [59]_.

Contudo, a colheita de história é de extrema importância, sendo necessário questionar especificamente os sintomas que sugerem atingimento de órgão alvo, que nem sempre são valorizados inicialmente, e que podem assumir uma morbilidade significativa.

Do ponto de vista do envolvimento gastrointestinal, que se estima que ocorra em 30 a 74% das crianças com esclerodermia sistémica juvenil, a maioria dos pacientes afetados apresenta disfunção esofágica, tal como o caso enunciado, que pode resultar em doença de refluxo gastroesofágico e disfagia; queixas de obstipação e diarreia (que podem ser alternadas), distensão ou desconforto abdominal também podem ocorrer [40, 42]_._{É também importante estar atento ao}

crescimento da criança, uma vez que o fraco ganho de peso ou a perda ponderal são reportados em 14 a 18% dos pacientes, algo também presente ao longo de quase toda a evolução clínica apresentada no caso 6 [60]_{. Os estudos radiológicos e funcionais do trato gastrointestinal}

demonstram frequentemente alterações, mesmo na ausência de sintomas. A monitorização intraesofágica de pH 24 horas ou o teste de impedância são indicadores sensíveis de doença do refluxo gastroesofágico. No entanto, a cintigrafia esofágica é o gold standard para avaliar e monitorizar a doença de refluxo gastroesofágico e dismotilidade esofágica, devido à menor duração e incómodo para o paciente [61]_.

Em relação ao envolvimento pulmonar, normalmente este é inicialmente assintomático, mas os pacientes poderão apresentar-se com dispneia, tosse seca ou fadiga [59]_{. No presente caso}

estão documentadas alterações nas provas funcionais respiratórias e na TC, não existindo sintomatologia respiratória valorizada pelo adolescente. Em cerca de 30 a 50% das crianças com esta patologia foi descrita doença pulmonar intersticial. No entanto, a fibrose pulmonar, que representa a fase irreversível da doença, raramente é reportada em crianças, sendo muito frequente nos adultos. Também pode existir doença vascular pulmonar, que pode ser independente ou resultado da fibrose pulmonar. Embora este atingimento seja raro, o seu

(28)

16

diagnóstico e a terapêutica precoces são extremamente importantes, já que se trata de uma das principais causas de morte em crianças com esclerodermia sistémica juvenil [40, 42, 60]_.

Na esclerodermia sistémica juvenil, o envolvimento cardíaco varia entre os 5 e os 24% e raramente é clinicamente evidente. Embora seja incomum, esta é uma causa considerável de morbilidade entre as crianças, sendo as complicações cardiorrespiratórias a principal causa de morte[62]_{. As complicações cardíacas podem ser dividas em primárias ou secundárias. As primárias}

referem-se aos danos no miocárdio, à fibrose do sistema de condução e à efusão pericárdica, enquanto que as secundárias dizem respeito à hipertensão pulmonar. Os defeitos de condução, as cardiomiopatias, as arritmias e a função ventricular deficiente resultam da fibrose cardíaca [40, 42, 63, 64]_{. No caso clínico 6 está documentado um Holter que demonstra episódios autolimitados de}

taquicardia paroxística supraventricular e diversas extrassístoles ventriculares com condução aberrante, o que motivou a realização de uma RM cardíaca, sem evidência de fibrose ou outras alterações clinicamente significativas.

O envolvimento renal é raro, sendo a prevalência de crise renal reportada entre 0,7 a 4%. Embora não seja geralmente tão grave como o que é visto nos adultos, o aparecimento repentino da hipertensão com lesão renal aguda (crise renal esclerodermia) é uma complicação grave e de risco de vida[40, 42, 60] _{. Não há registo deste atingimento no caso clínico anterior.}

Foi também avaliado o Score de Rodnan modificado (Figura 1), que é utilizado para avaliar a extensão do envolvimento cutâneo da esclerodermia sistémica, especialmente no adulto. Consiste na divisão do corpo humano em 17 locais onde será avaliado o espessamento da pele, sendo atribuída uma classificação de 0 a 3. Um score de 0 indica que a pele se encontra normal, enquanto que um score de 3 representa uma pele imóvel. Um score mais elevado está associado a uma maior probabilidade de envolvimento de órgãos internos e uma consequente maior morbimortalidade [65]_{. É, no entanto, necessária a realização de mais estudos para comprovar a sua}

fiabilidade em crianças, já que este foi desenvolvido para a população adulta, e, no geral, crianças saudáveis apresentam um score maior.[66] _{No caso clínico 6, o score foi sendo aplicado ao longo do}

seguimento, sendo possível ter uma ideia da evolução do atingimento cutâneo. A primeira avaliação de score deu um resultado de 15, mas com a progressão da doença o score foi subindo, sendo que na última avaliação apresenta um valor de 32, o que demonstra um espessamento da pele considerável.

No que diz respeito aos autoanticorpos, este doente apresenta anticorpos anti Pm/Scl, Fibrilharina e Scl70 positivos, anticorpos específicos de esclerodermia sistémica e que se encontram presentes em cerca de 80 a 97% dos pacientes com esta patologia[42]_.

Comparando este caso com a tabela II, em que estão enunciados os critérios para diagnóstico de esclerodermia sistémica elaborados pela Sociedade Europeia de Reumatologia

(29)

17

Pediátrica, o American College of Rheumatology e a Liga Europeia Contra o Reumatismo, o doente apresenta o critério principal de endurecimento da pele, assim como os critérios secundários de esclerodactilia, fenómeno de Raynaud, úlceras nas pontas digitais, disfagia, refluxo gastroesofágico, arritmia, fibrose pulmonar e serologias positivas com anticorpos específicos. Neste caso é importante frisar que na sintomatologia inicial apenas existia endurecimento de pele e fenómeno de Raynaud, o que podia não ser o suficiente para o diagnóstico numa primeira avaliação.

Neste caso foi necessário o recurso a mais classes farmacológicas para o controlo da esclerose sistémica e das suas comorbilidades, que devem ser ajustadas com base nos órgãos afetados. Salienta-se que a maioria dos dados acerca da terapêutica da esclerose sistémica são baseados em estudos na população adulta[67]_{. Assim, a terapêutica passa por metotrexato quando}

existe atingimento cutâneo, bloqueadores de canais de cálcio (sendo a nifedipina o mais usado) para reduzir o fenómeno de Raynaud, no atingimento gastrointestinal deve ser feito um tratamento agressivo com inibidores da bomba de protões e no atingimento músculo-esquelético podem ser usados anti-inflamatórios não esteroides, corticoides (em baixas doses e por períodos curtos) e metotrexato[67-69]_{. O tratamento com micofenolato mofetil tem demonstrado resultados}

promissores no tratamento das lesões da pele e na fibrose pulmonar, sendo bem tolerado e mostrando benefício após 12 meses de tratamento[70]_{. A utilização de Bosentan, um antagonista}

duplo dos recetores de entodelina, é recomendado na população adulta para a prevenção de úlceras digitais e na hipertensão pulmonar. Em idade pediátrica, é uma opção para pacientes que possuem úlceras refratárias ao tratamento e/ou hipertensão pulmonar [67, 71]_.

(30)

18

Conclusão

Os síndromes esclerodérmicos representam uma pequena porção das doenças autoimunes da infância, mas podem acompanhar-se de morbimortalidade significativa.

Apesar de terem uma base fisiopatológica comum, a esclerodermia localizada e a esclerodermia sistémica têm manifestações clínicas distintas. Tal como está descrito na literatura, as manifestações cutâneas são mais frequentes na forma localizada e o atingimento de órgãos é menos grave. As manifestações iniciais são muitas vezes subtis, pelo que uma história e exame físico minuciosos, com descrição pormenorizada das lesões iniciais e monitorização da sua evolução, e, no caso da esclerodermia sistémica, com especial atenção ao atingimento de órgãos alvo, podem conduzir a um tratamento atempado e eficaz, podendo melhorar o outcome.

(31)

19

Tabela I - Classificação da esclerodermia localizada juvenil

Adaptado de Laxer R, Zulian F. et all [22]

Subtipo principal

Divisão

Descrição

Morfeia circunscrita

Superficial

Profunda

• Lesões em formato oval limitadas à epiderme e derme; • Referidas como lesões em placa em alguns critérios.

• Lesões em formato oval com endurecimento profundo da pele; • Envolve tecido subcutâneo, e pode envolver músculo;

• A pele sobrejacente pode parecer normal.

Esclerodermia linear

Tronco ou membros

• Endurecimento linear nos membros e/ou tronco envolvendo a derme, tecido subcutâneo e às vezes músculo e osso.

Cabeça

• En Coup de Sabre. Endurecimento linear da face e/ou couro cabeludo;

− Pode envolver músculos e ossos subjacentes; − Pode resultar em alopecia cicatricial.

• Síndrome de Parry-Romberg ou atrofia hemifacial progressiva; perda tecidual unilateral que pode envolver derme e tecidos subjacentes;

− A pele sobrejacente é movel e pode parecer normal.

Morfeia generalizada

• 4 ou mais placas individuais com pelo menos 3 cm de tamanho, as lesões geralmente tornam-se confluentes;

• Lesões localizadas em pelo menos 2 dos seguintes: cabeça-pescoço, extremidade superior direita ou esquerda, extremidade inferior direita ou esquerda, tronco anterior ou posterior;

• Incomum na esclerodermia localizada juvenil.

Morfeia panesclerótica

• Envolvimento circunferencial do membro ou membros que afetam a pele e os tecidos subjacentes;

• Muitas vezes, o envolvimento generalizado de outras áreas do corpo;

• Subtipo raro e o mais grave.

Morfeia mista • Combinação de 2 ou mais dos subtipos anteriores, geralmente lineares e circunscritos, ou lineares e generalizados.

(32)

20

Tabela II - Critérios de classificação para a esclerodermia sistémica juvenil

Adaptado de Zulian, F., et al.[38]

Critério

Principal

Esclerodermia proximal / Endurecimento da pele

Critérios Secundários Pele Esclerodactilia Vascular Fenómeno de Raynaud; Anomalias capilares; Úlceras digitais. Gastrointestinal Disfagia; Refluxo gastroesofágico.

Renal Crise renal;

Hipertensão arterial (recente).

Cardíaco Arritmias;

Insuficiência Cardíaca.

Respiratório

Fibrose pulmonar (observada em tomografia computadorizada de alta resolução ou em radiografia do tórax);

Capacidade de difusão pulmonar do monóxido de carbono diminuída; Hipertensão pulmonar. Músculo-esquelético Atrito/crepitação tendinosa; Artrite; Miosite. Neurológico Neuropatia;

Síndrome do túnel cárpico.

Serologia

Anticorpos antinucleares;

Autoanticorpos seletivos da esclerodermia sistémica (anticentrómero, anti-topoisomerase I, antifibrilarina, exossomo, antifibrilina, ou anti-RNA polimerase I ou III).

(33)

21

Tabela III - Amostra selecionada de doentes com esclerodermia

Caso

Clínico

Idade 1ª

consulta (anos)

Sexo

Diagnóstico

Tempo até

diagnóstico

(meses)

Seguimento

(anos)

1

5 Feminino

Esclerodermia linear

(Síndrome

Parry-Romberg)

12

7

2

9 Masculino

Esclerodermia linear

(En Coup de Sabre)

6

5

3

10 Feminino

Esclerodermia linear no

membro

2

9

4

15 Masculino

Morfeia generalizada

₅

5

11 Feminino

Morfeia panesclerótica

₁₁

₁

6

3 Masculino

Esclerodermia

(34)

22

Tabela IV - Lesões cutâneas de esclerodermia localizada na amostra selecionada

Caso

Clínico

Lesões iniciais

Novas lesões

Tamanho (cm)

1 Mancha hipopigmentada no abdómen

11

Duas manchas acastanhadas no dorso 15 e 12 Mancha acastanhada no dorso mão

direita

7

Coxa esquerda e braço direito 15 2 Placa atrófica linear na região

frontal

N/D

Placa atrófica linear na região malar esquerda

N/D

Placa atrófica linear no mento N/D 3 Espessamento da pele do

ombro

3,5 Braço esquerdo e terço superior do

antebraço

3,5

4 Pele fina e brilhante, na coxa e membro inferior esquerdo

N/D

Morfeia no hemitórax lateral esquerdo

4x2

Lesão oval junto à crista ilíaca posterior esquerda

12

Lesão arredondada nádega esquerda 7 5 Lesões hipopigmentadas no braço direito N/D Lesões hipopigmentadas no tórax e abdómen 12x8 Lesões hipopigmentadas no tronco N/D

Progressão da atrofia cutânea circunferencial dos membros

inferiores N/D - Não descrito

(35)

23

Tabela V - Comorbilidades

Caso

Clínico

Comorbilidades

1

− Hemiatrofia da face e língua − Alterações da erupção dentária

− Dismetria dos membros inferiores (esquerdo é maior 8cm) − Anquilose joelho direito

− Atrofia muscular do membro inferior direito − Escoliose compensatória

− Obesidade (IMC de 28kg/m2_{) (P>95)}

− Hiperinsulinismo − SAOS provável

−

Vitiligo

2 −

Dissociação isorrítmica (efeito adverso do metotrexato, com resolução

na suspensão)

3

− Dismetria dos membros superiores em cerca de 2,5cm

−

Limitação da extensão do cotovelo esquerdo e da dorsiflexão da mão esquerda

4

− Pectus escavatum e habitus marfanóide − Cifose

−

Doença do refluxo gastroesofágico

5

− Cushing

− Úlceras cutâneas

− Infeção partes moles por Pseudomonas

− Atrofia de vários grupos musculares da face anterior e posterior das coxas e pernas

− Flexo cotovelo e limitação da dorsiflexão das mãos e anquilose joelhos (relação provável com a sua patologia de base)

− MCAD

−

Dextrinoglicanopatia

6

− Flexo cotovelos, limitação da dorsiflexão punhos e flexão dedos das mãos

− Limitação da abertura da boca; mordida aberta − Fenómeno de Raynaud, pitting scars

− Fibrose pulmonar; Capacidade de difusão pulmonar do CO ligeiramente diminuída

− Alteração ventilatória restritiva de gravidade ligeira − Doença de refluxo gastroesofágico

− Desnutrição ligeira

(36)

24

Tabela VI - Exames complementares de diagnóstico I

N/D- Não descrito

Caso Clínico

1

2

3

4

5

6 Hemograma

Normal Normal Normal Normal Normal Normal

VS

Bioquímica

PCR

Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa Negativa

IGRA

Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo

Urina II

N/D N/D N/D N/D N/D Sem alterações

ANA

_mosqueado1/320 _mosqueado1/80 Negativo N/D 1/1280

homogéneos 1/640

Fator Reumatóide

Positivo N/D N/D N/D Negativo N/D

IgM e IgG

N/D N/D N/D N/D Elevado Normal

C3 e C4

N/D N/D N/D N/D Normal N/D

Anti SM, anti U1

RNP, anti SSA e

SSB, anti PR3 e

MPO

Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo Negativo

Anticorpos

antinucleares e

citoplasmáticos de

esclerodermia

Negativo Negativo Negativo N/D Negativo Pm/Scl, Fibrilharina e Scl70 positivos

(37)

25

Tabela VII - Exames complementares de diagnóstico II

N/D- Não descrito; EV- extrassístole ventricular; TPSV – taquicardia paroxística supraventricular; VD- ventrículo direito; AD- aurícula direita

Caso Clínico

1

2

3

4

5

6

Capilaroscopia Alterações minor da morfologia Sem alterações N/D Capilares ectasiados, mas sem alterações específicas N/D

Megacapilares, áreas avasculares e hemorragias.

Compatível com esclerodermia em fase 1.

Biópsia muscular

Sem

alterações N/D Sem alterações N/D N/D N/D

Biópsia cutânea Mucinose cutânea Líquen escleroso Compatível com morfeia Fibrose dérmica superficial e média N/D N/D TC N/D N/D N/D N/D Atrofia muscular

Sinais de enfisema subpleural apical bilateral, mais pronunciado à direita. Área de densificação residual com alguns bronquiologramas no interior na localização basal esquerda. Dilatação esofágica

ECG N/D Dissociação

isorrítmica N/D N/D N/D

Cavidades cardíacas equilibradas, função ventricular normal. Insuficiência tricúspide ligeira com gradiente VD-AD de 30mHg, pressupondo uma pressão de 40 mmHg no VD.

HOLTER N/D N/D N/D N/D N/D

Ectopia supraventricular isolada, em pares. Episódios autolimitados de TPSV, no máximo com 3 complexos. Diversas EV’s com condução aberrante.

Provas funcionais respiratórias

N/D N/D N/D N/D N/D

Alteração ventilatória restritiva de gravidade ligeira e capacidade de difusão alvéolo-capilar ligeiramente diminuída RM N/D N/D Braço e ombro esquerdo com discreto espessamento difuso da pele, com espessura a rondar os 3,5mm sem lesões nodulares individualizadas N/D

Deformidade em flexão com flexão a 45º. Acentuada atrofia muscular global e involução lipomatosa dos vários grupos musculares da face anterior e do compartimento posterior da coxa, assim como dos grupos musculares das pernas, bilateralmente.

Cardíaca: Sem evidencia de fibrose ou outras alterações relevantes

(38)

26

Tabela VIII - Tratamento nos casos de esclerodermia localizada

Caso

Clínico

Tratamento inicial

Tratamento na última consulta

Sistémico

Tópico

Sistémico

Tópico

1

Prednisolona 0,5mg/Kg/dia; Metotrexato; Ácido fólico 5mg/semana;

Vitamina D.

Prednisolona 1mg/Kg/dia; Metotrexato; Ácido fólico 5mg/semana;

Vitamina D.

2 Metotrexato;

Ácido fólico 5mg/semana; Vitamina D. Tacrolimus; Tacalcitol; Protetor solar 50. 3 Metotrexato; Ácido fólico 5mg/semana;

Vitamina D.

Calcitriol

Metotrexato; Ácido fólico 5mg/semana;

Vitamina D. Calcitriol 4 Calcitriol; Tacrolimus. 5 Pulsos de metilprednisolona 1x/mês; Mometasona; Calcitriol. Esomeprazol 20mg/dia; Prednisolona 0,24mg/kg/dia; Metotrexato; Ácido fólico 5mg/semana;

Vitamina D + cálcio (400UI+1500mg) 1 comprimido/dia.

(39)

27

Tabela IX - Tratamento no caso de esclerodermia sistémica

Caso

Clínico

Fármaco

Classe farmacológica

Indicação

6 Bosentano

Antagonista duplo do

recetor de endotelina

Úlceras digitais

Micofenolato de

mofetil

Imunossupressor

Atingimento cutâneo

Fibrose pulmonar

Omeprazol

Inibidor da bomba de

protões

Refluxo gastroesofágico

Vitamina D

Vitamina Lipossolúvel

Atenolol

Beta bloqueador

Taquicardia Paroxística

Supraventricular

(40)

28

(41)

29

Referências Bibliográficas