_ É
cM03o
1
_
í
. ›
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA'
nv
CURSO DE GRADUACAO, EM-.MEDICINA
INIERNATO HOSPITALAR. ,
~
I
~
Aoówà
EFEITO CARDIOVASCULAR DA KETANINA EN RAIOS CONSCIENTES
VILBERTO ANTONIO FELIPE
`
~
FLoR1ANö1>oLIs /NOVEMBRO/1 9 8 6 .
, `
. _
UNIVERSIDADE FEDERAL.DE SANTA CATARINA
CURSO DE GRADUAÇÃO EM.MED1cINA INTERNATO HQSPITALAR
`
TRABALHQ CIENTÍÊICO DE coNcLUsÃo
TÍTULO
EFEITO CARDIOVASCULAR DA KETAMINA EM RATOS CONSCIENTES
›AUtor: Vilberto Antonio Felipe *
Orientador: Prof.Dr.João Batista Calixto **
* Doutorando do Curso de Medicina da UFSC-
. 12? Fase.
~
Ex#bolsista do CNPq para-Iniciaçao~Cientí
fica.- Divisão de Farmacologia - Depto de
Patologia - UFSC; '
'
** Mestre em Ciências - Professor Titular da
Disciplina de Farmacologia - Depto de
Patologia - UFSC.
_ 1
. Dedicatõria
Prof. Dr. Danilo Freire Duarte,
homenagem ao seu grande intereã
no estudo da ketamina.
Agradecimento
«Aos Professores da Disciplina de
Farmacologia da UFSC, e em espg
cial ao Prof. João Batista Calië to, pesquisador, que com sua ami-
zade e paciência auxiliou-me na
.-
compreensao do espírito da pesqui
sa científica. `_ .
INDICE
I - RESUIVD . . . . . . . . . . . . . . ... . . . . . . . . . ... II - JNIRODUÇÃQ ... .. III - OBJETIVO . . . . . . . . . . . . . . . . . .. IV - MATERIALEMEIODOS... . . . . . . . . . . . . . ... V - RESULTADOS . . . . . . . z . . . . . v1 D1s<11ssAo E ooNc:J;.UsoEs ... .. VII - ' REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .... ._ u u ¢ c I u c ‹ o ¢ ¡ u u ¢ ¢ ¢ ou Q Q c ø I ¢ u n ø n ø o u ¢ › u on n o ¢ ¢ o u u n c ¢ Q u u o Q oo; u o n o ¢ ¢ Q o Q ¢ u ¢ Q u ‹ Q nv ¢ ¢ o ‹ o ø c o u n ¢ c v o u I go/
I - RESUMO
A Ketamina é um anestésico geral, não barbitürico, deri
vada da fenciclidina. Produz anestesia "dissociativa" mas seu
~
uso em anestesiologia nao tem sido maior devido a seus efeitos
cardiocirculatõrios, tais como o aumento da pressão arterial e
da freqüência cardíaca, além de desagradável efeito psicominéti~
co como o aparecimento de pesadelos e/ou alucinações no põs-ope-
ratõrio imediato e tardio. Apesar de já terem sido realizados vã
~
rios estudos onde foram analisadas as açoes farmacolõgicas da Ke
tamina sobre o sistema cardio-vascular em animais e humanos, bem
como em drogas isoladas, ainda não havia sido feito um estudo em cobaias conscientes. O presente trabalho descreve as ações Cardio
VäSCUlãreS (variação de1mrssãídearterial eàda freqüência cardía
ca) frente a injeção endovenosa Ketamina em ratos conscientes ,
nas doses de 1,0 - 3,0 - 10 e 30 mg/kg. Nessas doses a Ketamina
aumentou a pressão arterial e a freqüência cardíaca, em relação
`w ~w
ao controle, de 18 e 5,97%, respectivamente para a dose de 1,0 mg/Kg; de 23,02% e 8,54% para a dose de 3,0 mg/Kg; de 25,04%
e 8,16% para a dose de 10 mg/Kg e de 24,1% e 11,5% para a dose
de 30 mg/Kg. Uma 5? dose, de l0O mg/Kg foi utilizada e depri.
miu a pressão arterial em 48 ` 0\ o\° em relação ao controle. Além
disso foi também observado que os animais apresentavam movimenta
giratõrios para a esquerda e grande excitaçao apõs administraçao
das dro 9 as. Esses resultados su 9erem q ue:
' 5'
l -
A
injeçao endovenosa de Ketamina em ratos conscientes faz aumentar a pressão arterial e a freqüência cardíaca, e tal efeito
"A
02
-.
extraneuronal de noradrenalina e a liberação de catecolaminas circulantes no plasma;
2 - Doses elevadas de Ketamina induzem marcante efeito hipoten
sor, provavelmente devido ao bloqueio no influxo intracelular
dos canais de sõdio e cálcio;
3 - A Ketamina desencadeia alterações comportamentais quando
administrada em ratos conscientes, e apesar desses efeitos cen-
trais poderem estar envolvidos com o sistema dopaminêrgico, seu
~
real mecanismo ainda nao está esclarecido.
/
›
II “ INTRODUQÁO
A Ketamina, (2(0-clorofenil) ~ 2 metilamino-ciclohexang
na), também conhecida como CI 581, ë substância derivada da fen-
ciclidina, e teve seus primeiros estudos científicos sobre sua
farmacologia e os primeiros resultados concretos de seu emprego
em Anestesiologia descritos por CORSEN e DOMINO, l965.Consta que
os relatos preliminares sobre a fenciclidina apontavam-na como
imprõpria para o uso anestësico humano, devido sua desagradável atividade psicomimëtica registrada, principalmente em adultos,
tal como pesadelos e/ou alucinações no põs¬operatõrio imediato
e tardio. Assim, os estudos com a ketamina se tornaram mais pro- missores para o seu uso clínico na espëcie_humana quando consta tou-se que esta substância produzia menos efeitos psicomimëticos
que a fenciclidina, DUARTE et al., 1978.
Alëm desses efeitos farmacolõgicos desvantajosos para o
paciente, seu uso tambëm_não tem sido maior em Anestesiologia de vido a suas açoes cardiocirculatõrias, tais como o aumento da
pressão arterial e da freqüência cardíaca, efeitos desmfiios tan
to em animais como em pacientes anestesiados, VIRTUE et al.,
1967; TRABER et al., 1968, 1969, 1970; CORSEN et al., 1969; SPQ
REL e KANDEL., 1971; TWEED et al., 1972; ADAMS et al., 1976 ;
NAKAJIMA et al., 1977; NOCITE et al., l978. V
.
_Por outro lado ë também descrito que a ketamina produz
pouco relaxamento muscular (ou aumento, principalmente em massg
' 04
deprime o reflexo da tosse; ficam mantidos os reflexos larin- geos e faringeos; aumenta o dëbito cardíaco, o fluxo cere-
bral, a pressão intra-craniana e intra-ocular e o metabolismo;
~
produz no EEG padroes de ondas teta; necessita de ambiente cal- mo e quieto para ser administrada e promove uma anestesia deno-
minada "dissociativa" (dissociação entre as estruturas tal _m› 1;:
|..:.~.
cas e corticais, permitindo que os impulsos sensoriais cheguem
às áreas corticais de recepção sem que os mesmos sejam integra
dos nas ãreas de associação). Nos pôs-operatõrio o paciente
necessita de várias horas para acordar, período este acompanha- do de sonhos desagradáveis e/ou alucinações, que podem ser ex-
uarbr por dias ou semanas. A incidência desses efeitos ë menor
em crianças, podendo ser amenizada pelo uso de tranquilizantes
no pre,intra e pôs-operatório. Assim, a Ketamina ë contra-indi-
cada para pacientes com distúrbios psiquiátricos; em hiperten-
A..
sos e para certos tipos de cirurgia ocular. Sua apresentaçao cg
mercial mais difundida ê conhecida com o nome de KETALAR (Clori
drato de Ketamina, Parke-Davis), sendo classificada como um anestésico geral de ação rãpida, não barbutfirico, para uso pa- renteral na dosagem de l a 2 mg/kg endovenoso ou 4 a 6 mg/kg in
~
tra-muscular (doses para adultos), U1“SuÊk3m¶ÉãÇãOz de l/3 . ou
l/2 da dose inicial durante o ato cirúrgico, necessitando uma
~
complementação com droga relaxante muscular¬:s“e~.neoessãrio=na cirur
gia.GOODMAN e GILMANN'S, l980.
Na procura da explicação dos efeitos circulatõrios in- duzidos pela Ketamina, vãrias hipóteses têm sido propostas. BARAKA et al., l973; ZIGMOND et al., 1972, apontaram para esta droga mnaumento da noradrenalina circulante, enquanto MATSUKI
/ 05
.
noradrenalina plasmática com o aparecimento de hipertensão e
taquicardia. O aumento da pressão arterial e da frequencia car díaca pode ser explicado tanto por efeito central, TRABER,l970; cHoDoFF,1972; ALEN, 1974; como por ação periférica, VIRTUE et
al., 1967; MILETICH et al., 1973; no entanto o verdadeiro papel
de cada um desses sistemas não está perfeitamente esclarecido.
Os efeitos cardio~circulatõrios da Ketamina (2 mg/kl i.v.) em
pacientes submetidos ã bloqueio peridural alto (cervical) e bai
xo (lombarl foram estudados por MAYUMI et al., 1985, e este po-
de constatar que no bloqueio cervical os efeitos de aumento de
pressao arterial e-freqüência cardíaca induzidos pela Ketami
na foram parcialmente suprimidos, não acontecendo 0 mesmo1K>bl0'
¿pmiolommu'eatribui aquele fato ã uma provável süqmtectomia car
diaca induzida, com consequente limitação da ação da Ketamina
nos "pools" de catecolaminas.
~
A interaçao desta droga com o sistema adrenérgico foi
analisada sob novos ângulos. Nesse sentido, trabalho desenvol- vido por DUARTE et al., 1978, apontou para a Ketamina efeito si
milar, porém menos potente, ao produzido pela cocaína no canal . .
diferente de rato (bloqueio da captaçao de noradrenalina), con
.v
firmando assim algumas indicaçoes descritas na literatura, MILÊ
TICH, 1973; NEDERGAARD, 1974; indicando que a Ketamina pode pro
vocar a liberaçao de estoques lábeis de noradrenalina recém ca-
ptada pelos terminais adrenérgicos. Mais recentemente, LUNDY
et al., l984, retornaram ao assunto e demonstraram que a Ketami
na bloqueia a captação neuronal e extra-neuronal de catecolani-
nas, efeito este dependente do tipo de tecido em questão e da
morfologia da inervação adrenérgica do mesmo. Existem também
pré-06 /
ganglionar, MAHMOODI et al., 1980; JUNG et al., 1980; VERANO et
al., 1985. '
Com o objetivo de evidenciar os efeitos da Ketamina sê bre fragmentos de úteros grãvidos de várias espécies animais, DUARTE et al., 1979, mostraram que somente doses elevadas dessa substância promoveram relaxamento de fragmentos uterinos grávi-
dos de cadelas e humano, enquanto que com doses 100 vezes meno-
res foi observado significativa diminuição do tono em fragmen
tos de útero grãvido de roedores, sugerindo para este último re
sultado uma participação ativa do AMP-cíclico, e para o resulta
do anterior, um mecanismo análogo ao das drogas que promovem anestesia local. No sentido de observar os efeitos inibitõrios
da Ketamina em útero isolado de rato, CALIXTO et al., 1983, de
monstraram que a Ketamina, como o verapamil e a papaverina, po-
de induzir relaxamento uterino através de uma interação com o
íon cálcio. Diversos trabalhos demonstraram um efeito depressor para a Ketamina sobre a fibra muscular, em altas doses, como
.
resultado do bloqueio na translocaçao do cálcio (Ca2+)
intrace-\
lular, mecanismo este semelhante ao descrito para os anestési-
cos locais. GOLDBERG.et al., 1970; YAMANAKA et al., l974;LUNDY
et al., 1975; DUARTE et al., 1978, 1979; ALTURA et al.; 1980 ;
CALIXTO et al., 1983; CALIXTO e LOCH, 1985; TAKARA et al, 1986.
Em que pese as evidências indicando que a Ketamina possa apre- sentar efeito analgésico, SMITH et al., l979; FRATTA et al.,A
.U
1984; TAKAHASHI et al., 1986; demonstraram que a Ketamina nao
interage diretamente com os receptores opiãceos. ^
'
A
Ketamina parece também interferir com o hormônio lu-07
-
dia apõs o ato cirúrgico, além de estimular a função suprare- nal com consequente aumento na secreção de cortisol, OYAMA et
al., 1977. Por outro lado pode também inibir a secreção gás
trica de ácido clorídico em intensidade comparável aos valo-
res obtidos com atropina e hexametõnio. Este efeito é diminui
do quando hã uma estimulação simpática, tal como ap potenciada
pela cocaína, sugerindo mais uma vez a participação d0.sistema adrenérgico. TACCA et al., 1978. VA Ketamina também potencial
a resposta pressora da serotonina (5-Ht) nos vasos mesentéri-
cos de ratos e impede sua captação extráneuroral, FUKUDA, et
al., l986. éNo cérebro, KARI et al., 1978, demonstrou que a
~
açao da Ketamina provoca aumento de epinefrina em 25%;
seroto-N 00 o\°
\I N 0\°
`
I
nina em 5-hidroxi-ácido indolacético em 3 em contrapo-
sição ao decréscimo de 43% em relação ã norepirefrina e' 58%
_
em relação ã dopamina, dados que evidenciam a significante ha-
bilidade da Ketamina em interferir com as monoaminas cerebrais.
No que concerne aos-efeitos
sicom"étícos'
, induzidospela Ketamina, caracterizado em algumas espécies pelo comporta
mento de girar para a esquerda indefinidamente, MORATO e TA-
KAHASHI, 1986, sugerem que este comportamento nao seja mediado
somente por mecanismo dopaminérgico, devendo haver interação
de outros sistemas» TAKAHASHI et al., 1984, observaram também que a Ketamina, tanto como a fenciclidina, apresentam diferen
tes efeitos sobre o comportamento agressivo dos animais, e que
tal comportamento está diretamente relacionado ao modelo expe-
rimental utilizado. - -
Apesar da existência de grande número de trabalhos
onde são analisadas as ações farmacolõgicas da Ketamina, o
seu Verdadeiro mecanismo de ação, em especial sua atuação no
/
>
III - OBJETIVO
O presente trabalho foi elaborado visando analizar os
efeitos cärdio-circulatõrios da Ketamina em ratos conscientes. Embora grande nfimero de trabalhos tenham sido realizados com objetivo de estudar as ações da Ketamina no sistema cardio-vas
cular, esse estudo ainda não havia sido realizado em ratos
~ n _ _
conscientes. Para tal, a utilizaçao de uma tecnica especial eš
cluüia possibilidade de interferência dos agentes anestësicos
~ - ~
na manifestaçao do efeito induzido pela droga em questao,
so-‹
bre o sistema cardio-vascular, principalmente nos casos de
efeitos indiretos decorrentes da ação no Sistema Nervoso Cen-
/
Iv - MATERIAL E Mfifromos
A Foram utilizados 8 ratos machos wistar, pesando entre
210 a 260 gramas, provenientes do Bíotërio da Divisão de 'Farma-
cologia da UFSC. Os animais foram inicialmente.anestesiados can
pentobarbital sõdio, 30 a 40 mg/kg por via intraperitoneal.Atra
vês de uma pequena incisão cervical foram isoladas a artéria ca-
rõtida comum esquerda e a veia jugular externa direita, que pos teriormente foram canuladas, e as cânulas exteriorizadas na re-
gião cervical posterior. _
A
Põs o término-da cirur 9 ia os animais receberam 1/2 mlde solução salina, contendo heparina a 25 UI/ml, a cada 6 horas,
~
de modo a minimizar a formaçao de coãgulos dentro dos catéteres,
(para maiores detalhes sobre a técnica ver POPOVIC e POPOVIC,
l960; HENING, l969L, e foram mantidos individualmente em gaio-
las de plástico, em ambiente com temperatura controlada, com
ãgua e ração "ad libitun“§ . .
Decorrido um período minimo de 24 horas apõs a cirur-
gia, tempo suficiente para a recuperação total da anestesia, fo-
ram registradas a pressão arterial e a freqüência cardíaca, ut;
lizando-se um poligrafo Beckman acoplado a transdutores de pres
são marca Could. Foi estudado o efeito produzido pela ketamina,
numa relação dose-efeito em 4 doses: 1,0 - 3,0 - 10 e 30 mg/kg,
utilizando-se para tal sempre a via endovenosa. Uma 5? dose (100
mg/kg) foi utilizada em caráter especuläjwà, porém somente rg
gistramos a pressão arterial., '
V
10
- » '
›
dias acompanhadas dos respectivos erros padrões. A análise es- tatística dos resultados foi realizada pelo teste "t" de Student
para amostras pareadas e não pareadas. Um nível de probabilida
de menor ou igual a 0,05 (P<0,05) foi considerado como média de
V-RE¶EENIB
_ O registro da pressao arterial e da freqüência cardíaca nos animais conscientes, realizado 24 horas apõs a cirurgia para implan-
te das cânulas intra-arterial e intravenosa (a.carõtida comum esquer-
da e v- jugular externa direita), permitiu evidenciar que a técnica, além de se mostrar eficaz, não modificou os parâmetros cardiovascula-
IES .
~
~
/
~ .TABELA l - Valores de pressao arterial e freqüência
cardíaca em ratos conscientes controles
e apõs injeçao endovenosa de Ketamina.
N9 *Peso N0rmfil l HQ/K9 Bms/K9 , 110 mg/K9 30 me/K0 1 1 grs PA FC' PA FC ' PA 1 .- Fc* PA7 Fc * PA 1 Fc _01 , 260 119 , 320 144 360 153 410 149 400 141' 420 02- g03 . 240 250 105 1 312 295 -* 141 1 137 155 400 310 133 162 350 330 130 169 390 300 141 158 384 330 Í 047z 240 121 1 310 M 060 320 160 340 184 380 178 | 430 139 360 148 370 148 '400 0 0 Í 05 230 06 Ú 210 134 'Í 370 . - 109' ^ 380 123 400 135 410 142 450 131 430 07 210 _Í9o 330 104 330 104 360 104 260 113 2 08_, 220 , 122 * 410 164 410 170 390 160 370 I, 168 230 , 440 ›‹1 Í 118,37, 340,871140,75 361,25 145,62 1 1 370 ¡148,25,368,7` 147 680,57 E9 1 16 , 54 40 , 7 ;20 02 ,39 07 š2l 15 130 07 42 62 60 5 _, 2,2 2, , 2 , , , 22,3 76,6 2 E 1 5,86 14,4 7,10 13,85 07,5 10,_ 28,6 1 21,4 , 8,44 29,0
Oszresultados sumarizádos na Tabela 1, e os traçados gráficos
da figura l, `-demonstraram 'que -'a~ pressao. arterial média
e a frequência cardíaca nos animais tratados com salina, foram res
~
pectivamente 1l8,37Í 5,86 mmHg e 340,87 Í 14,4 bat/min, valores dertro da normalidade para essa espécie animal.
12 A 16Q¬ ~ 409 P.A. ', (_ FC. mm Hg 1¿O4 _ h38O bat./min
f°)
' ' 1 (°) 0 120€ uséo 10a; ff t ” f””1 LN 4>-O _. . . ` ,___ ( 1(
°ê
Ozz tz __ _; 3 J _fi_,0 L0 3,0 10 ' 30 ' KETAMINA mg/k _ ›--~~~-~-- “_ ¶__M «__ “_” c 3 __ _ .WFIG.l-- Variação da pressão arterial média
A
(PA) e da freqüencia cardíaca (FC)
_ em ratos conscientes apõs a
inje-~
çao endovenosa de Ketamina. Cada
qponto representa a média de 6 a 8
animais e as barras verticais indi
cam os erros padrão. (p 0,05).
~ A administração da ketamina nas doses
de 1,3 e 10 mg/
Kg via endovenosa determinou um rápido e significativo aumen-
to, dose dependente, da pressão arterial média associado com
'aumento da freqüência cardíaca (tabela 2 e figura 1). Na dose
de 30 mg/Kg a pressão arterial média continuou elevada em rela
ção ã pressão inicial (24,18%), no entanto, praticamente, no
mesmo nível que nos animais injetados com 10 mg/kg de ketamina
Ao contrário, a freqüência cardíaca foi ainda maior nos ani- mais que receberam o anestésico na dose de 30 mg/kg (11,64%),
\
13
comparado a freqüência cardíaca basal inicial. Ambas, o aumento
da pressão arterial bem como da freqüência cardíaca caudadas pe-
la Ketamina foram reversíveis e tinha duração proporcional a ca-
da dose usada de aproximadamente 10 a 30 minutos.
Concentração maior de Ketamina (100 mg/Kg) produziu uma
intensa hipotensão (48,6%) determinando também a morte em alguns animais (resultados nao apresentados). Além disso, com o emprego da técnica em animais conscientes, foi possível observar que nas
mesmas doses que a Ketamina determinou alterações marcantes so-
bre o sistema cardiovascular ela causou marcante alteração com-
portamental nesses animais, caracterizada por movimentos giratê
rios em uma mesma direção, além de grande excitação (resultados
não quantificados).
TABELA 2 - Porcentagem do efeito hipertensor e
aumento da freqüência cardíaca apõs
injeção de Ketamina em relação aos
« controles. .`l mg/Kg ' 3 mg/Kg _-_ 10 mg/Kg Z 30 mg/Kg “ PA Fc PA
jFc
PA ' rƒc ' PA _ Fc 18,9%. 5,97% 23,02% 5 8,54% 25,04% 8,16% 24,18% 11,64%/
›
VI - nrscussão E coNcLUsõEs
Os resultados do presente estudo demonstram pela pri- meira vez que em animais conscientes a administração endovenosa
de Ketamina determina um aumento dose dependente sobre a pressão
arterial média e a freqüência cardíaca, confirmando assim evidên
cias descritas na literatura demonstrando que a Ketamina, quan-
do administrada em animais anestesiados, produz marcantes altera
ções sobre o sistema cardiovascular (VIRTUE et al., 1967; TRABER
-et el., 1968, 1969, 1970; coRsEN et e1., 1969; SPQREL e KANDEL,
1971; TWEED et e1., 1962; ADAMS et e1.,f1976; NAKAJIMA et e1.,
1977; NOCITE et al., 1978; GOODMAN et al., 1980; BARAKA et al. ,
1973; ZIGMOND et al., 1971; MATSUKI et al., 1974).
Por outro lado, esses resultados sao também compatíveis com evidências clínicas, onde foi verificado que o efeito anesté
sico produzido pela Ketamina estava associado com marcantes ele-
' ~ ~
›
vaçoes da pressao arterial (SPOREL e KADELL, 1971; TWEED et al.,
1972; TRABER, 1970; cHoDoFF, 1972; ALEN, 1974; VIRTUE et al. ,
1967; MILETICH et al., 1979)
Trabalhos realizados com a Ketamina utilizando diferen
tes preparações isoladas, ou mesmo estudos bioquímicos demons- traram que nas mesmas concentrações encontradas no plasma apõs administração de doses anestésicos, a Ketamina produz um blo-
queio da recaptaçao neural e extraneural para a noradrenalina.
(DUARTE et al., 1978; MILETICH, 1973; NEDERGAARD, 1974; LUNDY et
al., 1984). Entre outros efeitos, o bloqueio da captaçao de cate
colaminas pode explicar as alterações cardiovasculares causadas por esse anestésico aqui demonstrado,
15
»
~
A injeçao endovenosa de doses mais elevadas de Ketamina
(100 mg/Kg), revelou uma forte atividade hipotensora, que.certa-
V -.
mente poderia estar correlacionada com a açao desse anestésico
na musculatura cardíaca e vascular. Trabalhos realizados onde
foram analisadas as ações da Ketamina em preparações isoladas rg velam que alêm das ações potenciadoras e/ou liberadoras de cate colaminas, doses elevadas dessa substância odem causar relaxa- P .
~
mento da musculatura lisa e cardíaca, tanto por uma açao inibi-
tõria sobre o influxo de cálcio como em decorrência de bloqueio
dos canais de sõdio, em conseqüência de uma suposta éüividmkaanes
têsica local (GOLDBERG et al., 1970; YAMANAKA et al., l974;LUNDY
et al., 1974; DUARTE et al., l978,l979; ALTURA et al., l980f CA-
LIXTO et al., l983;bCALIXTO e LOCH, l985; TAKARA et al., 1986).
0
Mais recentemente diversos trabalhos têm demonstrado‹p£
~
a Ketamina pode causar alteraçoes marcantes sobre o comportamen
to em animais, e que tais efeitos poderiam estar correlacionados
~
com as açoes alucinõgenas descritas em pacientes submetidos, a
anestesia com os derivados da fenciclidina. Experimentos reali- zados em animais conscientes, aqui relatados, permitiram demons-~
trar_claramente as manifestações centrais causadas pelo efeito
dessa droga, quase sempre ausentes ou mascaradas quando se utili
za animais anestesiad0s..(MORATTO e TAKAHASHI, 1986; TAKAHASHI
et al., 1984). ,
Com os resultados obtidos neste trabalho e~os dados des
critos na literatura podemos concluir que: z
l -
A
injeção endovenosa de Ketamina em ratos conscientes fazaumentar a pressão arterial e a freqüência cardÍaca,e tal efeito
16
»
~
extraneuronal de noradrenalina e a liberaçao de catecolaminas ciš culantes no plasma;
2 - Doses elevadas de Ketamina induzem marcante efeito hipotenson
provavelmente 'devido ao bloqueio no influxo intracelular dos
canais de sõdio e cãlcio;
3 - A Ketamina desencadeia alterações comportamentais quando ad-
ministrada em ratos conscientes, e apesar desses efeitos centrais
poderem estar envolvidos com o sistema dopaminêrgico, seu real
mecanismo ainda não está esclarecido.
>
VIII - REFEnENcIAS BIBLIQGRAFICAS
01 - ADAMS,H.R.; PARKER,J.L.; and MATHEW,B.P. - The influence of
Ketamine on inotropic and chronõtropic responsiveness of
heart muscle. -J¿íPharnacol. Exp. ther. 201: 171-183,
. 1977.
* '
1
02 - ALTURA,B.M; ALTURA, B.T. and cARELLA,A.`L Effects of
'
Ketamine on vascular smooth.muscle function. Br. J.
- Pharmacol. ZQ:257-267, 1980.
03 - BARAKA,A.; HARRISON,T. & KACHACHI,T. - Cathecolamine levels
after ketamine anesthesia in man. Anesth. and Analg.
ggâ 198, 1973. -
A
'
_
04 - BENoIT,E-; CARRATü,¡M.B.; DUBoIs, J.M. e MIToLo-cHIEPPA,D.
Mechanism of action of ketamine in the current and
voltage clamped myelinated nerve fibre of the frog.
Br. J..Pharmac. 87: 291-97, 1986. _
05~- BLÀCK,J.A-; GOLDEN¡G.T. and FARIELLO,R.G. - Ketamine
f activation of experimental cortoreticular epílepsy.
Neurologzzäg: 3l5¬l8; 1980. '
_~
06 - CALIXTO,J.B.; _AUCELIO,J.G. e DUARTE,D.F. f Inhibitory
effects-of Ketamine on the isolated uteri of the rat:
evidence for the mechanism of action. Can. J.Phzsiol. Pharmacol. §l:l305-ll, 1983.
18
, _
07 - CALIXTO,E.B. e LOCH,S. - Ketamine-inhibition of calciumf induced contractions in_depolarized rat uterus: a com-
parison with other calcium antagonists. Br.J.Pharmac.
§§: 189-95, 1985.
08 - CHODOFF,P. - Evidence for central adrenergic action of
Ketamine: report of a case. Anesth. and Analg.(Cleve),
§¿z 247, 1972.- ~
09 - CORSEN,G.; GROVES,E.H.; GOMEZ¡$.; ALLEN,R.J- - Ketamina:
. its place in anesthesia for neurosurgical diagnostic procedures» Anesth- Analg. §8: 181, 1969.
10 ~ DUARTE,D.F.; AUCÉLIO,J.G. e CALIXTO,J.B. - EfeitOS da Ketâ
mina sôbre a captação e liberação de noradrenalina pelos
terminais adrenêrgicos' de canais deferentes isolados de ratos. Rev. Bras. Anest._28: 275, 1978.
11 ~ DUARTE,D.F.; ApcELIO,J.G. e cALIxTo,J.B. - Estudo fin vi-
‹~‹
tro" das-açoes da Ketamina em üteros grãvidos de várias espécies animais. Rev.Bras; Anest. §: 509-16, 1979.
12 - FRATTA,w;; cAsU,M.; BALEsTRIERI,A.; Lov1sELLI,A.; BIGGIO,
G. and GESSA,G,L. - Failure of Ketamine to interact
with opiate receptors. European J. Pharmacolxfil: 389-
~91, 1980.
13 - FUKUDA,S.; CHE SU; e LEE, Tomy J-F. - Potentiation of
pressor responses to serotonin by Ketamine in isolated
perfused rat mesentery«›J.of Cardiov. Pharm. §:765-70,
z 19
»
14 - GOLDBERG,A.H-; KEANE,P.W\_and'PHEAR,W;P. - Effects of Ketâ
mine.on contractile performance and excitability of
isolated heart muscle. J. Pharmacol¡ Exp. ther. 17§:
388-394, 1970. - .
15 - GOODMAN,L. et al. - the phanmacological basis of therapeu-
tics.- 6 th. ed. New York, Macmillan, 1980.
16 - HALL, P.J; and PLEUVRY;B.J. - An in vitro studya of the
effects of calcium on the cardiovascular actions of '
thiopentone, Althesin and Ketamíne in the rat., _¶. Pharm. Pharmacol. 31: 460-465, 1979.
17 - HEAVNER,J.E. and BLOEDOW, D. - Ketamine kinetics: decere
brate vs. intact cats. Can¡ J. Physiol. Pharmacol. 57:
878-8l,,l979.-'
18 - HENNING,M. - Studies on the mode of action of a-methyldopa
- Acta «physio1. Scand. (Supp1. 3221; 1969.1
19 - HIRSHMAN, C.A.; DOWNES1H.;~FARBOOD,A.;fand BERGMAN, N.À.
Ketamine block of bronchospasm in experimental canine
asthma.*§£, Q. Anaesth.;'§1; 713-18, 1979.
20 - JUANG,M,S.; YONEMURA,K,; MORIOKA and TANAKA, I. - Ketamine
_acts on the peripheral sympathetic nervous system of
guinea'pigs» Anesth;¬Ana1¶. 59: 45, 1980.'
21 - KARI.H.P.7 DAVIDSON,P.P.; KOHL,H.H¬ and KOCHHAR,M.M. _
Effects of Ketamine on brain monoamine levels in rats.
20 /
22 - LUNDY,P.M.; GOWDEY,C.W. and COLHOUN,E.H. - Further experi- mental evidence for a smooth muscle depressant effect
of Ketamine. Arch. int. Pharmacodyn._2l§: 57-62, 1975.
23 - LUNDY¡P.M.; GVERZDYS,S. e FREW;R. - Ketamine: evidence V of tissue especific inhibition of neuronal and extraneg
ronal catecolamine uptake processes. Can. J. Physiol. _
Pharmacol. §§;298-303, 1985.
24 - MAHMOODI,V.; BYRNE,A.J.; HEALY¡T.E.L. an HUSSAIN,S.Z. “
Effect of ketamine on transmission in sympathetic gan-
glia. gr. J. Anesth;._~5¿2_z 371, 1980.. '
25 - MATSUKI,A.; ZSIGMOND,E.K.7 MARTINER,C.A. e KOTHARY,S.P. -
Efeito do brometo de pancurõnio sobre a concentração de
noradrenalina plasmática durante a indução com ketamina
§ev.Bras. Anest.*24: 585, 1974.
26 --MAXUMI,T.; DOHI)S. e TAKAHASHI,T. 4 Cardiovascular effects
of ketamine in humans with cervical on lumbar epidural
blockadé. Anesth. Éz: 39-43, 1985.
2_7 - MILEfrIcH,D.J¬..; rVA_NKoVIc,A.D.; ALBREcHT,R.F.; zA11ED,B. and
ILAHT, A¬A4 - The effect of ketamine on cathecholamine
metabolism in the isolated perfused rat heart. Anesthe-
siologz, QQ: 271, 1973. Í.
28 - MORATO,G.S. e TAKAHASHI,R.N. - Lack of the effect of keta-
mine on some dopaminergic behaviors in rats. Brazilian
"21
29 - NAKAJIMA,T.; AzUMI,T.; IwAsAK1,H.; KANEsHIRo,s. and YATABE,
Y. - Biphasic response of the SA Node of the dog heart
in vitro to selective administration of ketamine. Arch.
. - \
Intern. Pharmacodyn, p thêf, 228: 108-ll7, 1977.
30 - NEDERGAARD,O.A. - Cocaine like effect of ketamine on vascu-
lar adrenergic neurones. Survey of Anesthesiologz, lã:
249. 1974.
31 - NOCITE,J.R.; VICHI,FzL. e MAGALDI,A.J.B. - Ketamina e hipeä
tensãoi arterial nefrõgena: Estudo experimental em ra-
tos;-' Rev. Bras¬ Anest. 27: 2, 1977. _
32 - OATS,J,N.; VASEY,D.P. and WALDRON,B.A. - Effects of ketamine
on the pregnant uterus. §r.J. Anaesth. 51: 1163-66,l979.
33 - OYAMA,T.; TOYOTA,M.; SHINOZAKI,Y. and KUDO,T. - Effects Of
morfhine and ketamine anaesthesia and surgery on plasma
concentrations of luteinizing hormone, testosterone and cortisol in man. Br.
~_í
J. Anaesth. 49: 983-990. 1977. 34 - pOPOVIC,V. and POPOVIC,P. - Permanent cannulation of aortaand vena cava in rats and ground squirrels. J.of Appl.
Phyâ. igz 727,~19õo._ _ x
'
35 - SCHUH,F.T. - Influence of ketamine on human plasma choli-
nesterase. Br.J.'Anaesth« 42; 1315-- 19, 1975.
36 - SLOGOFF,S. and ALLEN.G.W. - The role of baroreceptorsà in
the cardiovascular response to ketamine. Anesth. Analg.
22 ,
» `
~ '
- sMITH.D.J.z; `Í_I>.1_2_RRoITI,J.M..;_pMANsELL,A.L.-eg PHILIP,J.M. 1<etam_i_
ne analgesia is not related to an opiate action in the
periaqueductal gray region of the rat brain. Pafii as-_' 1-ns 21:
253-65, 1985. '
- SPOEREL,W.E.; KANDELL,P. - Clinical experience with
ketamine. Canad.-Anesth. Soc. J., l8:3l9, 1971.
- TACCA,M.Del; SOLDANI,G.; BERNARDINI,C.; PIERINI,P. and
GIOMINI,M.L. - The inhibitory action '* `of ,”.ketamine
on the ratfs gastric secretion. Arch. Intern. Pharmaco-
" dzn. thêr..`; _23l; 308-316, 1978.
- TAKAHASHI,R.N.; MORATO,G.S. e MONTEIRO-DE-LIMA, T.C. *
Effects of ketamine of experimental animal models of
aggression. Brazilian. J.Med. Biol. Res., 17: 171-78,
1984.
- TAKAHASHI,R.N-; MORATO,G.S. e RAE,G.A. - Effects of ketami
ne on nociception and gastrointestinal motility in
mice are ,"unaffected by naloxone. Gen. Pharmac. (in
editionL,'l986.
- TAKARA,H.; WÀDA,A.; ARITA,M.; SUMIKAWA¡K. and IZUMI,F. -
Ketamine inhibits Ca influx and catecholamine secretion
by
inhibiting Na influx in cultured bovine adrenalmedullary cells. European J. Pharmacol. 125: 217-24,l986
- TRABER,D.I.;WILSON,R.D.; PRIANO,L,L. -Ifiíenäüiâtüllüfiim
I
,23.
_ >
44 - TRABER,D.L. and WILSON,R.D. - Involvement of the sympathe-
tic nervous system in the pressor response to ketamine. §nesth. and Analg. 48: 248, 1969.
45 - TRABER,D.L.; PRIANo,L.L. and wILsoN,R.D. - Effects of
CL 18480, a new díssociative anesthetic, on the canine
cardiovascular and respiratory systems. J.
na
Pharmacol.Exp. ther., l75:395-403, 1970. *' ‹~`
46 - TRABER,D.L.; WILSON,R.D, and PRIANO,L.L. - Blockade of
hypertensive response to ketamine. Anesth. and Analg.
ggz 42o,“197o. .`
-* 47 - TWEED,W.A.; MINUK,M. and MYNIM,D. - Circulatory response
to ketamine anesthesia. Anestesiologz, Ê7: 613, 1972.
48 - VARANO,L.; LAFORGIA,V. e VIVO,P. de - Effects of ketamine
_ on the cathecholamine containing cells of the
.adrenal gland of the lizard. Podarcis s. sicula raf.
Res. Com. in chem. Pathol. and Pharmac. 48: .145-48,
1985.* -
'
-
49; - vIRTUE,R.w.; ALAwIs,J.M.; MoRI,M.; LA FARGUE,R.F.; voçELI
J.H. R, and MATCALF,D.R. - On anesthetic agent: T2
V
ortociclophenil ~ 2- methílamine cyclohexanone HC1
~
24 '
50 - YAMANAKA,I. and DOWDY,E.G. - The effects of Ketamine on
Spiral-cut strips of rabbit aorta. Anesth. 5Q:222-227,
1974.
-'
Sl - ZSIGMOND,E.K.; KELSCH,R}C.; KOLHARY¡S.P. e VANDNAY,L. ~ ~
Concentraçao de noradrenalina livre no plasma durante
._
a induçao com a ketamina. Rev. Bras.'Anest¿ 22: 443, 1972.
TCC UFSC
CM
0030 Ex.l N-Charm TCC UFSC CM 0030Autdr: Felipe, VilbertoA
V 972802761 Ac. 253229
Ex.l UFSC BSCCSM
O
