Revisão/Atualização em Nefrologia Clínica: Envolvimento renal na
síndrome do anticorpo anti-fosfolípide
Américo Lourenço Cuvello Neto
Disciplina/Serviço de Nefrologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Endereço para correspondência: Américo Lourenço Cuvello Neto Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 255, 7º andar, sala 711F
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I n t r o d u ç ã o
Descrita por Graham Hughes no início da década de oitenta, 1 a síndrome do anticorpo anti-fosfolípide
(SAF) é caracterizada por anticorpos contra fosfolípi-des ou proteínas plasmáticas que se ligam aos fosfolí-pides aniônicos localizados nas membranas citoplas-máticas das células endoteliais.2 Os pacientes
desenvolvem, freqüentemente, tromboses arteriais e venosas, perda fetal recorrente e trombocitopenia. Esta patologia denomina-se primária quando ocorre isola-da, sem critérios diagnósticos da Associação America-na de Reumatologia para lupus eritematoso sistêmico (LES), e pode se apresentar associada ao LES, outras desordens reumatológicas, certas doenças infecciosas ou drogas (Tabela 1). Os anticorpos anti-fosfolípides são encontrados em vários pacientes com trombocito-penia e síndrome de Sneddon (livedo reticulares e aci-dentes vasculares cerebrais isquêmicos).
P a t o g ê n e s e
Os anticorpos anti-fosfolípide são caracterizados em três grupos:
• VDRL falso positivo (FTABS negativo). Nas pa-cientes lúpicas este anticorpo está relacionado com aumento na probabilidade de perda fetal, além de maior incidência de livedo reticulares e enxaqueca. O VDRL não tem sido usado como exame de rastreamento da síndrome pela sua baixa sensibilidade e especificidade;
• Anticoagulante Lúpico (AL). Neste grupo, anti-corpos bloqueiam in vitro o complexo
protro-binase, resultando em prolongamento do tem-po de tromboplastina parcial ativado (TTPa) e, menos freqüentemente, redução na atividade da protrombina. Fazem parte deste grupo os anti-corpos contra protrombina, β2 glicoproteina I (proteína que intermedeia a ligação do anticor-po com os fosfolípides), anti-fator V, anti-fator X e contra o fosfatidilinositol. As anormalidades não são corrigidas quando dilui-se o plasma do paciente em 1:1 com plasma normal sem pla-quetas. Este procedimento iria corrigir altera-ções devido a deficiência de fatores de coagu-lação.3 Embora estas desordens sugestionem o
impedimento da coagulação, os pacientes com anticoagulante lúpico têm, paradoxalmente, maior incidência de eventos trombóticos. • Anticorpo anticardiolipina (aCL). Os aCL
rea-gem contra a cardiolipina, fosfatidilserina e β2 glicoproteina I. Há concordância em 85% entre
Tabela 1
Síndrome do Anticorpo Anti-Fosfolípide Secundária
Doenças Autoimunes
• LES, lupus discóide, doença “lupus like”
• doença mista do tecido conjuntivo, esclerodermia • artrite reumatóide, síndrome de Sjögren
• púrpura trombocitopênica autoimune
• tiroidite autoimune, miastenia gravis, esclerose múltipla
Neoplasias
• timoma, carcinomas (em vários sítios) • Leucemias, linfomas, gamopatias monoclonais
Drogas
• procainamida, hidralazina, β bloqueadores • quinidina, quinino fenitoína, fenotiazinas • altas doses de α interferon, anticoncepcional oral
Doenças infecciosas
• sífilis, doença de Lyme, tuberculose
• endocardite bacteriana, pneumonia por micoplasma • HIV, hepatites virais, parvoviroses, citomegalias • malária, hanseníase
Miscelânea
• arterite temporal, poliarterite nodosa, arterite de Takayasu • púrpura de Henoch-Schönlein, febre reumática, sarcoidose • doença inflamatória intestinal, síndrome de Guillain-Barré • polimialgia reumática, osteoartrites
a presença de AL e aCL. Todavia, em muitos casos, pode haver a positividade de apenas um anticorpo. Por esta razão, recomenda-se reali-zar os dois exames para o diagnóstico mais pre-ciso.4 Existem diferentes isotipos e subclasses
de imunoglobulinas de aCL. Níveis elevados de IgG aCL acarretam maior risco de trombose do que outros tipos de imunoglobulinas.
A explicação para a predisposição aumentada dos eventos trombóticos não é completamente elucidada. Todavia, diversas proteínas da coagulação podem es-tar envolvidas. A β2 glicoproteina I (apolipoproteina H2) que faz parte da ligação dos anticorpos contra os
fosfolípides, principalmente fosfatidilserina e fosfatidi-linositol,5 age inibindo a ativação da cascata de
coagu-lação e a conversão de protrombina-trombina. Esta proteína interfere com a adenosina difosfato, induzin-do o aumento da agregação plaquetária e também blo-queia a ativação da proteína C. Alguns pacientes apre-sentam anticorpo somente contra β2 glicoproteina I com anticoagulante lúpico e aCL negativos. 6,7 Estudos
evidenciaram que os pacientes com SAF apresentam maior ativação e adesão plaquetária, além de maior reatividade do endotélio vascular e exacerbação da ex-pressão do fator tissular, resultando em aumento da ligação de monócitos e plaquetas ativadas.8,9.
Q u a d r o C l í n i c o
A SAF pode levar a grande variedade de manifesta-ções clínicas passando por alteramanifesta-ções dermatológicas até o comprometimento cardiovascular (Tabela 2).
O envolvimento renal na SAF ocorre por volta de 25% dos pacientes que desenvolvem a forma primária. O quadro clínico mais encontrado é de hipertensão, com predomínio do sexo feminino (proporção 4:1), não sendo incomum a transformação para a forma ma-ligna. Proteinúria abaixo do nível nefrótico é mais co-mum; todavia, perda protéica acima de 3,5 g/24 h pode ser observada sem associação com trombose venosa. Freqüentemente, acompanha-se de déficit funcional renal discreto.11,12 Trombose arterial com infarto renal
pode ocorrer, apresentando-se com dor lombar lanci-nante, hematúria e elevação aguda dos níveis de crea-tinina.13 Nos cinco casos publicados por Mandreoli e
Zucchelli, dois tinham comprometimento vascular re-nal por fibrodisplasia.14 A trombose venosa evolui de
forma mais silenciosa, na maioria das vezes, com per-da discreta per-da função renal. Anticorpos
anti-fosfolípi-des são encontrados com alta freqüência em lúpicas, 31% apresentam AL e, entre 40 a 51%, possuem anti-corpo anti-cardiolipina.15 Entretanto, existe uma
corre-lação histopatológica menor. Em uma série publicada por Farrugia, apenas 15% apresentavam lesão renal.16
A sorologia positiva está relacionada com pior prog-nóstico nas lúpicas por desenvolverem com maior fre-qüência quadros de comprometimento do sistema ner-voso central, trombose de vários territórios e trombocitopenia. Kincaid-Smith e cols. descreveram quadro de microangiopatia trombótica em lúpicas grá-vidas com anti-fosfolípide positivo. Havia forte corre-lação com insuficiência renal no pós-parto.17
Anticorpos anti-fosfolípides podem ocorrer em pa-cientes renais crônicos em programa de hemodiálise.
Tabela 2
Manifestações clínicas da síndrome do anticorpo anti-fosfolípide10
Pele
• livedo reticulares, úlceras de pernas crônicas, gangrena digital
Fígado
• síndrome de Budd-Chiari, hepatomegalia, elevação de en-zimas, infarto hepático
Intestino
• trombose de alças intestinais, isquemia intestinal, hemor-ragia digestiva
Pulmão
• tromboembolismo pulmonar, hipertensão pulmonar
Sistema Nervoso Central
• acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, demência após múltiplos infartos
Membros
• tromboflebites, isquemia, gangrena, trombose venosa profunda
Rins
• microangiopatia trombótica, trombose de artéria renal, in-fartos renais
• maior incidência de trombose de acesso para hemodiáli-se e enxertos renais
Coração
• infarto agudo do miocárdio, arritmias, morte súbita, mio-cardiopatia
Endocardio*
• vegetações valvares, insuficiência e estenose mitral, trom-bos intracavitários
Olhos
• trombose de veia e/ou artéria retiniana
Obstétrica
• perda fetal recorrente
Hematológica
• anemia hemolítica, trombocitopênia
Adrenais
• doença de Addison, hipoadrenalismo
A presença destes anticorpos está relacionada à maior freqüência de trombose de acesso vascular. Em recen-te estudo, Brunet avaliou 97 pacienrecen-tes em hemodiáli-se, encontrando anticoagulante lúpico em 16,5% e an-ticardiolipina em 16%. A incidência de trombose foi de 62% nos indivíduos com sorologia positiva e 26% na-queles sem estes anticorpos.18 Existe variação desta
incidência de acordo com o tipo de acesso, sendo maior nos portadores de enxertos vasculares do que nos de fístulas artério-venosas nativas.19 Prakash realizou um
corte seccional e evoluiu por 6 meses pacientes em hemodiálise, observando aumento do título de IgG aCL em 22% de 76 pacientes com enxerto, enquanto ape-nas 6% (1 paciente) apresentou este aumento com fís-tula nativa.20 Não existe explicação de como enxertos
aumentam os títulos de anti-fosfolípides, mas há forte relação de trombose deste acesso com títulos altos de IgG aCL.
A presença de anticardiolipina em pacientes lúpi-cas transplantadas renais está relacionada com aumen-to da taxa de evenaumen-tos trombóticos. Radhakrishnan e cols realizaram análise retrospectiva de dois anos em 13 lúpicas transplantadas renais (8 com aCL positivo e 5 negativas). Ocorreram 4 eventos trombóticos no pri-meiro grupo, sendo que em 2 pacientes tais eventos manifestaram-se no enxerto renal. 21
Finalmente, há uma variante clínica da SAF, a sín-drome catastrófica do anticorpo anti-fosfolípide, carac-terizada pelo quadro devastador de múltiplas oclusões vasculares (pelo menos três territórios acometidos), inclusive com infartos renais levando à insuficiência renal. Descrita por Asherson, em 31 pacientes, esta patologia possui mortalidade de 60%. 22
D i a g n ó s t i c o
Não há critérios estabelecidos universalmente acei-tos para o diagnóstico de síndrome anti-fosfolípide. Asherson em 1988 descreveu alguns critérios para clas-sificação e diagnóstico desta patologia (Tabela 3), sen-do basicamente realizasen-do com a história clínica e acha-dos laboratoriais. Existe unanimidade entre os autores quanto à utilização do prolongamento do TTPa como exame de rastreamento para as pacientes com história clínica de trombose, perda fetal e trombocitopenia.
Nos exames de avaliação renal, além da proteinú-ria discreta e pequena perda funcional, pode-se obser-var hematúria com dismorfismo eritrocitário. A análise
histológica do tecido renal evidencia o comprometi-mento agudo caracterizado pela presença de trombos nos capilares glomerulares, mesangiolise e interposi-ção mesangial nas paredes dos capilares glomerulares, correspondendo ao quadro de microangiopatia trom-bótica. Nos vasos pode haver espessamento mucóide intimal reativo, fibrose subendotelial e hiperplasia da camada média. Na imunofluorescência (IF) observa-se depósitos de fibrinogênio e C3. Passado o surto de microangiopatia pode-se detectar somente um quadro cicatricial com glomérulos retraídos com aumento do espaço de Bowman, traduzindo assim a isquemia glo-merular. A progressão e agravamento do quadro vas-cular correlaciona-se clinicamente com a piora da hi-pertensão. A IF nesta fase, na maioria das vezes, é negativa.11
O diagnóstico diferencial é feito com outras causas de microangiopatia trombótica: síndrome hemolítica urêmica, púrpura trombótica trombocitopênica, escle-rodermia e hipertensão maligna.
Tr a t a m e n t o
O tratamento da SAF independe de haver ou não envolvimento renal. A anticoagulação plena parece ser a medida mais eficaz de mudança na história natural desta doença. Khamashita e cols. acompanharam 147
Tabela 3
Critérios de Asherson para classificação e diagnóstico da SAF
Clínicos
• Trombose arterial e/ou venosa • Perda fetal recorrente • Trombocitopenia
Laboratoriais
• IgG aCL (Título alto ou moderado)* • IgM aCL (Título alto ou moderado) • Anticoagulante lúpico
Condições
• O paciente para ser diagnosticado deve ter no mínimo um evento clínico e achado laboratorial positivo. • Os anticorpos anti-fosfolípides devem ser positivos em
pelo menos duas ocasiões com intervalo maior de três meses.
• Deve-se afastar causas secundárias (LES ou outras doen-ças autoimunes) para o diagnóstico de SAF primária. O seguimento destes pacientes deve ser superior a cinco anos.
* Títulos positivos para IgG aCL tem maior valor do que os IgM aCL, além de estarem mais correlacionados com even-tos trombóticos.
pacientes com SAF primária e secundária ao LES, du-rante 12 meses. A anticoagulação plena com warfarin (com INR ≥ 3), com ou sem baixas doses de aspirina (75 mg/dia), foi mais eficaz (p<0,001) do que o trata-mento com baixa dose de warfarin (INR < 3), na pre-venção de eventos trombóticos recorrentes. 23
Toda-via, este tipo de intervenção terapêutica destina-se a pacientes que já tiveram algum evento trombótico. Não há dados na literatura mostrando benefícios da antico-agulação primária. Entretanto, existem algumas dúvi-das no acompanhamento destes pacientes quanto ao tempo de administração do anticoagulante oral. Derken e cols. estudaram, retrospectivamente, 19 pacientes com SAF e episódios tromboembólicos recorrentes, com acompanhamento médio de 93 meses, dividindo em períodos com e sem anticoagulante oral. Doze pacien-tes tiveram eventos trombóticos. Utilizando o método de Kaplan-Meier a probabilidade de sobrevida sem even-tos trombóticos em 8 anos foi de 100% (INR 2,5-4,0). Todavia, após a retirada do anticoagulante oral, a pro-babilidade de recorrência de trombose foi de 50% e 78% em 2 e 8 anos respectivamente.24 As desvantagens
do uso de anticoagulante oral são os riscos de sangra-mento (7,1 e 1,7 eventos/ano para sangrasangra-mento em geral e graves, respectivamente) e a dificuldade de ajuste do INR, pois vários fatores interferem na terapêutica com warfarin como a dieta e a absorção irregular.
Especificamente para o envolvimento renal desta síndrome, corticóides e imunossupressores não mos-traram eficácia na forma primária. Em pacientes lúpi-cas houve normalização dos títulos de anti-DNA e complemento, mas sem redução significativa dos tí-tulos de IgG aCL. Pacientes com tromboses podem se beneficiar com esteróides se estiverem em atividade do LES. O controle adequado da pressão arterial tem impacto decisivo na progressão da perda funcional renal. Nos pacientes transplantados com anticorpos anti-fosfolípides positivos, que já haviam apresenta-do algum evento trombótico no passaapresenta-do, devem re-ceber anticoagulação oral no pós-transplante.25 Em
renais crônicos com trombose de acesso para hemo-diálise, a anticoagulação oral pode ser usada na pre-venção de novos eventos trombóticos, entretanto exis-te um alto risco de sangramento nesexis-te grupo de indivíduos. 19 Alguns pacientes desenvolvem
insufi-ciência renal aguda e podem responder à plasmafe-rese na tentativa de se retirar algum anticorpo pato-gênico. No entanto, apenas 2 pacientes retornaram à função renal normal, conforme estudo que relata a utilização deste método em 12 pacientes. 26
R e f e r ê n c i a s
1. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and
lupus anticoagulant. BMJ. 1983; 287: 1088-1091
2. Lockshin MD. Patogenesis of the antiphospholipid antibody
syndrome. Lupus. 1996; 5: 404-408
3. Roubey RAS. Immunology of the antiphospholipid antibody
syndrome. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1444-1454
4. Piette JC. 1996 diagnostic and classification criteria for the
antiphospholipid/cofators syndrome: a “mission impossible’’? Lupus. 1996; 5: 354-363
5. Kandiah DA, Krilis S. Beta 2-Glycoproteina I. Lupus. 1994;
3: 207-212
6. Cabral AR, Amigo MC, Cabiedes J, Alargon-Segovia D. The
antiphospholipid/cofator syndrome: A prymary variant with
antibodies to β2 glycoproteina-I but no antibodies detectable
in standard antiphospholipid assays. Am J Med. 1996; 101: 472-481
7. McNally T, Mackie IJ, Machin SJ, Isenberg DA. Increased
levels of β2 glycoproteina-I antigen and β2 glycoproteina-I
binding antibodies are associated with a history of thromboembolic complications in patients with SLE and primary antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol. 1995; 34: 1031-1036
8. Simantov R, La Sala JM, Lo SK, Gharavi AE, Samaritano LR,
Salmon JE, Silverstein RL. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J Clin Invest. 1995; 96: 2211-2219
9. Cuadrado MJ, López-Pedrera C, Khamashta MA, Camps MT,
Tinahones F, Torres, Hughes GRV, Velasco F. Arthritis Rheum. 1997; 40: 834-841
10. Asherson RA, Cervera R. ‘Primary’, ‘Secondary’ and other variants of the antiphospholípide syndrome. Lupus. 1994; 3: 293-298
11. Amigo MC, Garcia-Torres R, Robles M, Bochicchio T, Reyes PA. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 1992;19: 1181-1185
12. Scolari F, Savoldi S, Constantino E, Spitti C, Franceschini F, Tardanico R, Morassi L, Maiorca R. Antiphospholipid syndrome and glomerular thrombosis in the absence of overt lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 1993; 8:1274-1276.
13. Poux JM, Boudet R, Lacroix P, Jauberteau MO, Plouin PF, Aldigier JC, Lenoux-Robert C. Renal infarction and thrombosis of the infrarenal aorta in 35-year-old man with primary antiphospholipid syndrome. Am J Kidney Dis. 1996; 27: 721-725
14. Mandreoli M, Zucchelli P. Renal vascular in patients with primary antiphospholipid antibodies. Nephrol Dial Transplant. 1993; 8: 1277-1280
15. Alarcón-Segovia D, Delezé M, Oria CV, Sánchez-Guerreiro J, Gómez-pacheco L, Cabiedes J, Fernández L, De Leon SP. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in systemic lupus erytematosus. A prospective anlysis of 500 consecutive patients. Medicine. 1989; 68: 353-365
16. Farrugia E, Torres VE, Gastineau MD, Michet CJ, Hlley KE. Lupus antiogulant in sistemic lupus erythematosus. A clinical and pathological study. Am J Kidney Dis. 1992; 20: 463-471 17. Kincaid-Smith P, Fairley KF, Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregancy-relanted renal failure. Q J Med. 1988; 295: 795-815 18. Brunet P, Aillaud MF, San Marco M, Philip-Joet C, Dussol B, Bernard D, Juhan-Vague I, Berland Y. Antiphospholipid in hemodialysis patients relationships between lupus anticoagulant and thrombosis. Kidney Int. 1995; 48: 794-800 19. Prieto LN, Suki W. Frequent hemodialysis graft thrombosis: association with antiphospholipid antibodies. Am J Kidney Dis. 1994; 24: 587-590
20. Prakash R, Miller CC, Suki W. Anticardiolipin Antibody in patients on maintenance hemodilysis and its association with recurrent arteriovenous graft thrombosis. Am J Kidney Dis. 1995; 26: 347-352
21. Radhakrishnan J, Williams GS, Appel GB, Cohen DJ. Renal transplantation in anticardiolipin antibody-positive lupus erytematosus patients. Am J Kidney Dis. 1994; 23: 286-289
22. Asherson RA. Piette JC. The catastrofic antiphospholipid syndrome 1996: acute multi-organ failure associated with antiphospholipid antibodies: a review of 31 patients. Lupus. 1996; 5: 414-417
23. Khamashita MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GRV. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibodies syndrome. N Eng J Med. 1993; 332: 993-997
24. Derksen RHWM, De Groot PG, Kater L, Nieuwenhuis HK. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long-term anticoagulant treatment. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 689-692
25. Knight RJ, Schanzer H, Rand JH, Burrows L. Renal allograft thrombosis associated with the antiphospholipid antibody syndrome. Transplantation. 1995; 60: 614-615
26. Kincaid-Smith P, Faily KF, Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Q J Med. 1988; 258: 795-805
