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Células gliais satélite de gânglios sensitivos: o seu papel na dor.

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Academic year: 2017

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

DE

REVISÃO

Células

gliais

satélite

de

gânglios

sensitivos:

o

seu

papel

na

dor

Filipa

Alexandra

Leite

Costa

a

e

Fani

Lourenc

¸a

Moreira

Neto

b,c,∗

aFaculdadedeMedicina,UniversidadedoPorto,Porto,Portugal

bDepartamentodeBiologiaExperimental,CentrodeInvestigac¸ãoMédicadaFaculdadedeMedicinadoPorto(CIM-FMUP),

UniversidadedoPorto,Porto,Portugal

cGrupodeMorfofisiologiadoSistemaNervoso,InstitutodeBiologiaMoleculareCelular(IBMC),UniversidadedoPorto,Porto,

Portugal

Recebidoem30deoutubrode2012;aceitoem15dejulhode2013 DisponívelnaInternetem10demaiode2014

PALAVRAS-CHAVE Célulasgliaissatélite; Gângliosensitivo; Dor;

Comunicac¸ão intraganglionar; Receptores purinérgicos

Resumo

Justificativaeobjetivos: Ascélulasgliaissatélitedegângliossensitivossãoumobjetorecente depesquisanaáreadadoreumpossívelalvoterapêuticonofuturo.Assim,estetrabalhotem comoobjetivoresumiralgumasdascaracterísticasmorfológicasefisiológicasmaisimportantes destascélulasereunirasevidênciascientíficasmaisrelevantesacercadoseupossívelpapelno desenvolvimentodadorcrônica.

Conteúdo: Nosgângliossensitivoscadacorponeuronialéenvolvidoporcélulasgliaissatélite, formandounidadesfuncionaisdistintas.Estaíntimarelac¸ãopossibilitaacomunicac¸ão bidireci-onal,atravésdeumasinalizac¸ãoparácrina,entreestesdoistiposdecélulas.Existeumnúmero crescentedeevidênciasdequeascélulasgliaissatélitesofremalterac¸õesestruturaise bioquí-micas,apóslesãonervosa,queinfluenciamaexcitabilidadeneuronialeconsequentementeo desenvolvimentoe/oumanutenc¸ãodador,emdiferentesmodelosanimaisdedorcrônica.

Conclusões: Ascélulasgliaissatélitesãoimportantesnoestabelecimentodadornãofisiológica econstituemumalvopotencialparaodesenvolvimentodenovostratamentosdador. ©2014SociedadeBrasileira deAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todosos direitosreservados.

KEYWORDS Satelliteglialcells; Sensoryganglia; Pain;

Satelliteglialcellsinsensoryganglia:itsroleinpain

Abstract

Backgroundandobjectives: Satelliteglialcellsinsensorygangliaarearecentsubjectof rese-archinthefieldofpainandapossibletherapeutictargetinthefuture.Therefore,theaimof

DepartamentodeBiologiaExperimental,CentrodeInvestigac¸ãoMédicadaFaculdadedeMedicinadoPorto(CIM-FMUP),Universidade doPorto.

Autorparacorrespondência.

E-mail:fanineto@med.up.pt(F.L.MoreiraNeto).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2013.07.013

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Intraganglionar communication; Purinergicreceptors

thisstudywastosummarizesomeoftheimportantphysiologicalandmorphological characte-risticsofthesecellsandgatherthemostrelevantscientificevidenceaboutitspossiblerolein thedevelopmentofchronicpain.

Content: Inthesensoryganglia,eachneuronalbodyissurroundedbysatelliteglialcells for-mingdistinctfunctionalunits.Thiscloserelationshipenablesbidirectionalcommunicationvia aparacrinesignalingbetweenthosetwocelltypes.Thereisagrowingbodyofevidencethat glialsatellitecellsundergostructuralandbiochemicalchangesafternerveinjury,which influ-enceneuronalexcitabilityandconsequentlythedevelopmentand/ormaintenanceofpainin differentanimalmodelsofchronicpain.

Conclusions:Satelliteglialcellsareimportantintheestablishmentofphysiologicalpain,in additiontobeingapotentialtargetforthedevelopmentofnewpaintreatments.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublishedbyElsevier EditoraLtda.Allrights reserved.

Introduc

¸ão

Adortemumpapelfisiológicoprotetor,funcionandocomo umsinaldealertadeameac¸aàintegridadefísicado orga-nismo,maspodesetornarumadoenc¸aemsimesmaquando persisteeérecorrentehámaisde3meses,ficandocrônica edesprovidadequalquerfunc¸ãobiológica.1Éumfenômeno percetivocomplexo,subjetivoemultidimensional.Múltiplos mecanismosmolecularesecelularesatuandoisoladamente ouemcombinac¸ãocomossistemasnervosocentrale peri-féricoproduzemdiferentesformasdedor.2Naprocurade novos alvos terapêuticos é fundamental compreender os mecanismos responsáveis pela gerac¸ão e manutenc¸ão da doreidentificarascélulase/oumoléculasintervenientes.3 Nestecontexto,ascélulasgliaisdosistemanervosocentral (SNC)emaisrecentementeasdosgângliossensitivos,setêm evidenciado como importantes nestes mecanismos, visto quetêmacapacidadedecomunicarcomosneurôniosede modularasuaatividade.4,5Nosgângliossensitivos, particu-larmentenosgângliosraquidianosdorsais(GRD)enogânglio dotrigêmeo (GT), ascélulas gliais satélite (CGS) estabe-lecem uma relac¸ão privilegiada com os corpos neuroniais querodeiam.6 As interac¸õesentreasCGSe osneurônios, easconsequênciasdestasnaexcitabilidadeneuronial,são um dos focos mais recentes de pesquisa na área da dor, sendoquenosúltimosdezanosonúmerodeartigossobreo papeldestascélulasnaatividadeneuronialtemaumentado exponencialmente.Assim,estetrabalhopretendereuniros conhecimentossobreascaraterísticasmorfológicase funci-onaisdasCGSesobreainterac¸ãodestascomosneurônios aferentesprimários. Revisamos tambémainformac¸ão dis-ponívelsobreasmodificac¸õesobservadasnestascélulasnos diferentesmodelosdeestudodadoremanimaise assuas repercussõesnaatividadeneuronialeconsequentementena dorcrônica.

A

célula

glial

satélite

As CGS derivam, assim como as células de Schwann, das células pluripotentes dacrista neural.7 Morfologicamente se caracterizam por serem células de forma laminar, irregular, geralmente mononucleares e com expansões

lamelares e microvilosidades que aumentam a sua área de superfície.8---10 Estas células se dispõem em torno do corpo de cada neurônio e da porc¸ão proximal do seu axônio, formando uma bainha em torno de cada corpo celular. Cada corpo celular rodeado pela sua bainha de CGS forma uma unidade morfológica e funcionalmente distinta.6,11 As CGSdeumabainha estãoacopladas, entre si,porjunc¸õesaderentesedehiato,eestãoseparadasda bainha perineuronial vizinha por tecido conjuntivo.12---14 A nível fisiológico,asCGS sãoconsideradascomo ascélulas equivalentes no sistema nervoso periférico aos astrócitos do SNC, sendo a investigac¸ão das suas características marcadaporesta analogia.Partilhamcomeles proprieda-des como a regulac¸ão da concentrac¸ão iônica do espac¸o extracelular e reciclagem de neurotransmissores. São marcadoresmolecularesdeambas,asintasedaglutamina (GS, do inglês glutamine synthase), proteínas da família S100 que participam na regulac¸ão do cálcio intracelular e daexpressão de proteínaglial fibrilaracídica(GFAP, do inglês glial fibrillary acidic protein).6 A nível eletrofisi-ológico, as CGS exibem um potencial de membrana de repouso altamente negativo, expressam canais de cálcio edepotássiodependentesdevoltageme Kir4.1(doinglês inward rectifying K+ channels).15---17 Expressam também inúmerosreceptoresdemoléculasbioativaspotencialmente intervenienteseminterac¸õescomoutrascélulassendoque muitosdelesforam,recentemente,implicadosnagênesee manutenc¸ãodadorcrônica,nomeadamenteosreceptores purinérgicos P2Y18,19 e P2X

7,20 o receptor do CGRP (do inglêscalcitoningene-relatedpeptide),21dasubstânciaP,22 de citocinas e quimiocinas, de que são exemploso fator de necrosetumoral alfa (TNF␣ do inglês tumournecrosis factoralfa)23 eainterleucina1beta (IL-1␤),24 oreceptor daendotelina-B25eoreceptorN-metil-D-aspartato(NMDA, doinglêsN-methyl-D-aspartate)(NMDAr).26

Comunicac

¸ão

intraganglionar

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terminaiscentrais eperiféricos.Nasúltimasdécadas, têm sidoacumuladasevidências daexistência depropriedades morfológicas e fisiológicas que colocaram definitivamente deladoo papelpassivo atribuídoaocorpocelularna tra-jetória da informac¸ão da periferia para o SNC. Uma das peculiaridadesmorfológicasapontadasconsistenapresenc¸a deváriosreceptoresdeneurotransmissoresnocorpo celu-lar, apesar do contato sináptico no gânglio virtualmente nãoexistir.27 Outrosindicadores surgiramem estudos ele-trofisiológicos in vivo, onde se observou que a excitac¸ão dos neurônios do GRD conduzia ao desenvolvimento de potenciais de ac¸ão nos neurônios vizinhos, uma proprie-dade denominadaem inglêspor‘‘cross-excitation’’.Esses potenciais foram confirmados em estudos in vitro, nos quaisaestimulac¸ãorepetidadessesneurôniosinduziauma despolarizac¸ãotransitóriadosneurôniosvizinhosnesse gân-glio,provavelmentemediadapormensageirosquímicos.28,29 De acordo com esse pressuposto, foi constatado que em resposta a umaestimulac¸ão elétrica ouquímica ocorre a liberac¸ão somática,dependente de cálcio,30 de mediado-resquímicosdifusíveiscapazes dealteraraexcitabilidade somáticanogângliosensorial.Exemplosdessesmediadores são a substância P, a adenosina trifosfato (ATP), o ácido ␥---amino-butírico (GABA do inglês gamma---amino-butyric acid),oCGRPeoglutamato.20,21,30---34

Por outro lado, o corpo celular encontra-se comple-tamente envolvido pela bainha de CGS, sugerindo que a influênciadessesmediadoressobreosneurôniosadjacentes sejaindireta,envolvendoasCGS.34 Oarranjopeculiardas CGSnosgânglios sensoriaisgaranteumaíntimaassociac¸ão do corpo neuronial com as CGS, permitindo que estas células gliais controlem o ambiente perineural, e facili-tem a comunicac¸ão não sináptica entre estes dois tipos celulares.21,22,34,35 Defato,foirecentementedemonstrada a existência de interac¸ões bidirecionais entre os neurô-niossensitivoseasCGS.34,35 Aformacomoacomunicac¸ão neurônio-CGS se processa, os intervenientes no processo, e assuas repercussõesna modulac¸ão dainformac¸ão afe-renteestãolongedeestaremesclarecidos.Todavia,alguns dos potenciaiscandidatospara mediaremesta sinalizac¸ão parácrinasãoasubstânciaP,oCGRP,ascitocinas,as endo-telinas,oóxidonítrico(NO)eoATP,22talcomoilustradona

figura1.

OATPpareceseroprincipalmediadornainterac¸ãoentre neurôniose CGS34,35 nos gângliossensoriais.Osreceptores P2sãoexpressosnosneurôniossensitivos(todososP2Xcom excec¸ão do P2X7R e os P2YR 1, 2, 4, 6), nas células de Schawnn e nasCGS (pararevisão consultar).36 Através da imagiologiapelocálcio,foidetectadaapresenc¸ade recep-toresP2YfuncionaisnasCGSdogângliodotrigêmeointacto de roedores.37 Esta expressão foi confirmada em estudos comculturadecélulasdogângliodotrigêmeo,eos recep-toresforamclassificadoscomosendoossubtiposP2Y1,2, 4, 6, 12 e 13.18,19 No GRD foi apenasavaliado o nível de RNAm.38 Deentre os receptoresionotrópicos, o P2X

4 e o P2X739,40 sãoossubtiposencontradosnasCGS,masestudos recentesreferemapossibilidadedeestastambém expres-sarem oreceptorP2X2 e P2X5.41 Aexpressão diferenciada dosreceptoresP2X7eP2X3nasCGSenosneurônios, respec-tivamente,providenciouumaformadediscriminarasac¸ões doATPnosneurôniosenasCGS.39,40Foiverificadoque blo-queando aativac¸ãodoreceptorP2X7 comumantagonista

CGRP1 NK1

P2

GC cGMP↑

IL-1β

TNFα

IL-1RI

Despolarização

Células gliais satélite

Neurónio Ativação

TNF-αRI No

ATP Substância

CGRPP

Figura 1 Comunicac¸ão intraganglionar. Após lesão nervosa periférica ocorre a liberac¸ão somática de neurotransmisso-res,comoo peptídeorelacionadocomogeneda calcitonina (CGRP,doinglêscalcitonin gene-relatedpeptide), a substân-ciaP,aadenosina trifosfato(ATP) eo óxidonítrico(NO),no ambiente perineuronial. Estes mediadores ativam as células gliaissatélite, atravésdosrespectivos receptores localizados nasuperfíciemembranardestascélulas.Estaativac¸ãoinduza liberac¸ãode citocinas,como ofatordenecrosetumoralalfa (TNF␣,doinglêstumournecrosisfactoralfa)eainterleucina1 beta(IL-1␤),queporsuavezpodeminfluenciaraexcitabilidade neuronialatravésdosreceptoresespecíficos(TNF␣-RIeIL-1RI). (Adaptadoapartirde22comautorizac¸ãodosautores.).

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tambémteriam capacidade desustentar ondasde cálcio, tal como os astrócitos. Neste sentido, foi realizado um estudo,emculturasprimáriasdeGT,ondeseverificouquea estimulac¸ãoelétricaoumecânicadeumúnicocorpocelular promoveuumaumentodecálciointracelularnoneurônioe nasCGScircundantes,porpropagac¸ãosemelhanteàsondas deCa2+. Estapropagac¸ão foi mediada essencialmentepor receptoresP2e em menorescala pelasjunc¸õesde hiato, sendoassimdemonstradaaexistênciadeumacomunicac¸ão bidirecionalentreneurônioseCGSefetuadapeloCa2+.35

QuantoàsubstânciaP,averificac¸ãodoaumentodasua liberac¸ão somática, após inflamac¸ão orofacial, constituiu oprimeiroindício dequeestasubstânciadesempenha um papelimportantenasinalizac¸ãoparácrina,estabelecidano gânglioapósainflamac¸ão.31,43 Istofoiconfirmado posteri-ormente,apósconstataremqueoaumentodaliberac¸ãode substânciaPpelosnociceptoresA␦eC,foiacompanhadode umaumentodaexpressãodereceptoresNK1nosneurônios nãonociceptivosA␤circundantes.44,45 Paraalémdisto,foi sugeridoqueesteneuropeptídeopodeativarasCGSatravés dosreceptoresNK1,deformaqueasCGSrespondemcoma sínteseeliberac¸ãodeIL1-␤.22AexpressãodeNK1nasCGS nãofoi diretamente avaliada, contudofoi demonstrada a expressãodoNK1comelevadaafinidadeparaasubstância Pemastrócitosemicroglia.46

A observac¸ão de que ocorre liberac¸ão intraganglionar deCGRP, após ativac¸ão dos neurônios aferentes do trigê-meo,juntamentecomverificac¸ãodaexpressãodoreceptor CGRP1nosneurôniosenasCGS,21tornarameste neuropeptí-deocandidatoamediadordainterac¸ãoneurônio-CGS.Esta hipótese foi reforc¸ada por estudosno GT que mostraram que o CGRP pode funcionar de forma autócrina, estimu-landoa atividadedo promotorde CGRP eaumentando os níveis deRNAm.47 Para além disso podetambémter uma ac¸ãoparácrinasobreasCGS,regulandoaliberac¸ãode cito-cinasequimiocinas48 eaumentandoaexpressãodesintase doóxido nítrico induzível (iNOSdo inglês induciblenitric oxide synthase) bem como a liberac¸ão de NO.21 O óxido nítricoétambémumprovávelmensageiroentreneurônios eCGS,jáquefoiobservadoqueoNOlibertadopelos neurô-nios,apóslesão nervosa,atuasobreasCGSprovocandoo aumentodaexpressãodaguanilatociclase␣1,quecatalisa aformac¸ãodaguanosina-monofosfatocíclico.49Foitambém recentementedemonstradaaextremasensibilidadedasCGS dogângliodotrigêmeoàendotelina-1porativac¸ãodo recep-torET-B.50 Comoosneurônios sensoriaisexpressam RNAm deendotelina-1, este peptídeo podetambém ser umdos intervenientesnacomunicac¸ãoentreCGSeoneurônio.51

A expressão funcional de NMDAr nas CGS, cuja ativi-dadepoderátambémmodularainterac¸ãoCGS-neurôniono GRD,26 foi igualmente verificada pouco tempo. Vários fatosapontamparaaocorrênciadeliberac¸ãodoglutamato nogânglio,nomeadamente,apresenc¸anocorponeuronial dereceptoresdeglutamato52 edetransportadores vesicu-lares doglutamato.53 Para além destas evidências, foram encontradasnasCGStodasasproteínasnecessáriasparaa recaptac¸ãoe reciclagem doglutamato, incluindo o trans-portadorglial doglutamato ---aspartato (GLAST,do inglês glutamate aspartate transporter), e asenzimas gliais de reciclagem do glutamato, como a GS.6,54 Em um estudo objetivandoentenderopapeldoglutamatonogânglio tri-gêmeo,foiconstatadoqueobloqueiodasíntesedeGSnas

CGSlevaàreduc¸ãodolimiardeativac¸ãoporestimulac¸ão mecânica daface. Supostamente,este efeitoestará asso-ciado à diminuic¸ão da liberac¸ão da glutamina pelas CGS e consequentemente,aumadiminuic¸ãodaglutamina dis-ponívelpararecaptac¸ãopeloneurônioparaaproduc¸ãode glutamato.55

Resposta

das

CGS

à

lesão

nervosa

e

a

repercussão

na

nocicepc

¸ão

Osestudosexistentessobreopapeldosgângliossensitivos nadorcrônicaconcentraram-senapesquisadasalterac¸ões nosneurôniossensitivos,apóslesãonervosa.Asalterac¸ões das propriedades intrínsecas do pericário podem condu-zir a umahiperexcitabilidade,caracterizada por aumento da incidência deatividade espontânea e pela reduc¸ão do limiardeativac¸ão porestímulosperiféricos,quese tradu-zemporfenômenosdehiperalgesiae alodínia,observados após lesão.56,57 A pesquisa em modelos animais de dor, a maioria realizados em roedores e baseados essencial-mente em lesõesperiféricas por axotomia,inflamac¸ão ou constricc¸ão, indica que alesão nervosa não induz apenas modificac¸ões nosneurônios mas tambémnasCGSdo gân-glio sensitivo. Tal como as células gliais do SNC, as CGS sãoativadasnestascondic¸ões.Oconceitodeativac¸ãoestá baseadonanoc¸ãodeque,emcondic¸õesnormais,ascélulas gliaissãoespectadoras doprocessonociceptivomas,após lesãoperiférica,reagemexibindoalterac¸õesmorfológicase libertandomediadoresgliais.4Comooalvodalesãosãoos neurônios,asalterac¸õesobservadasnasCGSsãosecundárias aalterac¸õesneuroniaiseimplicamaativac¸ãode mecanis-mosdesinalizac¸ãoentreosneurônioseestascélulas.

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GFAPatravésdeimunohistoquímica.Esteresultadofoi con-firmado,nestemesmoestudo,poraplicac¸ãolocaldeoutro bloqueadordecanaisdesódio,abupivacaina,emratoscom lesãomaisperiférica,induzidaporligac¸ãodonervoperoneal etibial.60

Apesar destasevidências, a atividadeneuronial espon-tânea anormalé apenasum candidato aevento iniciador. Na verdade, esta questão tem sido um foco de pesquisa muitorecentenãoexistindo aindaestudosesclarecedores de como são desencadeados os mecanismos responsáveis pelaativac¸ãodasCGS.Contudo,diversosestudos demons-traram que estas células sofrem modificac¸ões profundas, em resposta à lesão nervosa, caracterizadas essencial-mente porumaumentodaexpressão deGFAP, diminuic¸ão da expressão e da sensibilidade dos canais de potássio, aumentodoacoplamentoentreasCGSatravésdasjunc¸ões de hiato, aumento da sensibilidade ao ATP, alterac¸ão da expressão de receptores purinérgicos e liberac¸ão de ATP e citocinas.6,22,54,61 As evidênciasindicam aindaque estas modificac¸õespodemcontribuirparaadorcrônica.62,63

AumentodaexpressãodeGFAP

Emcondic¸õesnormaisasCGSexibemníveisbaixosdeGFAP, praticamente indetectáveis por imunohistoquímica, pelo que a observac¸ão em diversos trabalhos do aumento da sua expressão após lesão, tornou-a o marcador essencial na avaliac¸ão daativac¸ãodas CGS.16,60,62,64---68 Osignificado desseaumentodeexpressãopermaneceporesclarecer.No caso dosastrócitosumadasexplicac¸ões avanc¸adas relaci-ona o aumento desta proteína com a comunicac¸ão entre astrócitose neurônios via glutamato.Deacordo comessa hipótese, o aumento extracelular deste neurotransmissor desencadeariaoaumentodeGFAPnecessárioparasuportar oaumentodeexpressãodeGLAST,vistoqueestefilamento é essencialpara ancoraroGLAST àmembrana plasmática dosastrócitos.69,70 Combasenestesachados,foilevantada ahipótesedequetalcomonosastrócitos,oglutamato libe-radonogângliosensorialpudessedesencadearoaumentode expressãodeGFAPnasCGS,masatéaomomentoistoainda nãofoicomprovado.54Mesmoassim,aexpressãodeGFAPé consideradaomelhormarcadorconhecidodeativac¸ãodas CGS.A suautilidade pôdesercomprovada em umestudo queusouummodelodedorneuropáticainduzidoporligac¸ão doquintonervoespinhallombar, eemquefoianalisada a reatividadeda GFAP para avaliara ativac¸ão das CGS.Foi demonstradoqueestaativac¸ãocontribuiparaamanutenc¸ão desintomasdedorneuropáticanoperíodoinicialdadoenc¸a, maisprecisamenteoaparecimentodealodíniamecânica.58

Aumentodaexpressãoesensibilidadedoscanais depotássio

As CGSsãoresponsáveispelahomeostasia doK+ do ambi-ente perineuronialregulada através de canais de entrada de correntes retificadas deK+ específicos das células gli-ais,osKir4.1(doinglêsinwardrectifyingK+channels)15,16,71 e junc¸ões de hiato.52,72 O modelo convencionalde equilí-brio iônico neuronial prevê que níveis aumentados de K+ correspondemaumaumentodaexcitabilidade dos neurô-nios,podendoconduziraalterac¸õesnapercec¸ãosensorial.73

Assim,amanutenc¸ãodebaixasconcentrac¸ões extracelula-resdeK+,mediadapelasCGS,poderásercrucialnocontrole dopotencialderepouso damembranaedaexcitabilidade neuronial.15 Para tentar responder a esta questão, vários estudosavaliaram sea respostadas CGSà lesão nervosa envolveriaalterac¸õesnoscanaisKir.Assim,foiobservadaa diminuic¸ão daexpressãode Kir4.1nas CGSdoGT,em um modelodeconstricc¸ãocrônicadonervoinfraorbitário.15,74 Igualmente, em estudos eletrofisiológicos realizados em preparac¸õesinvitrodeGRDprovenientesdeanimais sujei-tos a compressão crônica desses gânglios, foi observado queasCGSnosgânglioslesadosexibiramumareduc¸ão sig-nificativa das correntes mediadas pelos Kir.16 Resultados semelhantesforamencontradosquandoseinvestigou, atra-vésdetécnicasdeimunohistoquímica edeeletrofisiologia (patch clamp),o efeito dainflamac¸ão periférica(cutânea daface)sobreascorrentesmediadaspelosKiremratosin vivo. Nesse estudo seregistrou umaumento significativa-mentemenordascorrentesmediadaspelosKirnosratoscom inflamac¸ãocomparativamenteaoocorridoem ratosnaïve, acompanhadapeladiminuic¸ãodolimiardeativac¸ãoa estí-mulos mecânicos, sugestiva de hiperalgesia.75 Os estudos acimaexpostos demonstraram que a resposta das CGS,a diferentes tipos de lesão, inclui a diminuic¸ão da expres-sãodoscanaisKireadiminuic¸ãodascorrentesretificadoras porelesmediadas.Poroutrolado,naausênciadelesão,a diminuic¸ãodaexpressãodoscanaisKirtemrepercussõesna atividadeneuronial,comodemonstradopelosilenciamento específicodaexpressãodeKir4.1usandoRNAi.Esse silenci-amentofoisuficienteparaproduzirsinaiscomportamentais dedoremratos,caracterizadospordesenvolvimentodedor espontânea(medidapeloaumentodafrequênciadefechar olhos) e evocada (alodínia facial), o que veio reforc¸ar a importância das CGS na depurac¸ão de K+ e a capacidade destaspromoveremalterac¸õesnaatividadeneuronial.74

AumentodoacoplamentoentreasCGSviajunc¸ões dehiato

(6)

pelainjec¸ão de adjuvante completo de Freund´sna coxa, tendo-severificadoumaumentodolimiar deativac¸ãopor estímulos.71Efeitosanalgésicossemelhantesforam observa-doscomoutrosbloqueadoresdasjunc¸õesdehiatocomoos ácidosmeclofenâmicoepalmitoleíco,oquereforc¸oua hipó-tesedeasjunc¸õesdehiatoentreasCGSdesempenharem umafunc¸ãoimportantenaexcitabilidadeneuronial.63

Aidentificac¸ãodeumamoléculaconstituintedasjunc¸ões dehiato,emparticularaconexina43(Cx43),permitiuuma abordagem experimental diferente para estudar o papel destasjunc¸õesnasCGS.Assim,foiconstatadoqueapóslesão donervoinfraorbitárioocorreigualmenteumaumentoda expressãodestaconexina.16,55,62UtilizandoRNAiparaaCx43 paraalteraraspropriedadesdasjunc¸õesdehiato,foi obser-vado queumaperturbac¸ãona expressão desta proteínaé suficiente para causarmodificac¸ões no limiar deativac¸ão dos neurônios aferentes.16 Para além disso, a inibic¸ão da expressão da Cx43 no GT de ratos com dor neuropática orofacial induzida por constricc¸ão crônica do nervo infra orbitáriofoiacompanhadadediminuic¸ãodocomportamento dedorespontâneaeevocada.62Poroutrolado,quandoessa inibic¸ãofoiefetuadaemgângliosdotrigêmeoderatosnaïve, ocorreuumarespostanociceptivaidênticaàverificadaapós lesãonervosa16,62 Estesestudossugeremqueainibic¸ão da Cx43podeterumefeitoprónociceptivoemanimaisnormais ouantinociceptivoapóslesãonervosa.Nogângliotrigêmeo, maisestudosencontraramaumentosdaexpressãodeoutros tipos deconexinas, nomeadamente deCx36 e Cx40,após inflamac¸ãodaarticulac¸ãotemporomandibular,oquesugere queo tipode conexinacujaexpressão aumentaé depen-dentedomodelodedoremcausa.73Independentementeda abordagem,asevidênciasindicamqueoacoplamentoentre SGC,queimplicaasjunc¸õesdehiatoeconsequentemente a Cx43,parece estar associado com o desenvolvimento e manutenc¸ãodedorneuropática.Osmecanismos subjacen-tesaindasãodesconhecidosmasváriashipótesestêmsido apontadas, nomeadamenteo papel desteacoplamento na manutenc¸ão do gradiente eletroquímico e tamponamento doK+,aopermitirumarápidaredistribuic¸ãodeK+apóslesão nervosa.15Outrashipótesespostulamqueesteacoplamento podecontribuirparaasensibilizac¸ãodosnociceptores,por aumentar a difusão de mediadores inflamatórios e/ou de substâncias alogénicas(como ATP, Ca2+) dolocal dalesão paraáreasadjacentes,conduzindoassimaumaamplificac¸ão daagressãoprimária.63Porúltimo,outrossugeremqueterá umaac¸ãonareciclagemdoglutamato.62

AumentodasensibilidadeaoATPealterac¸ãoda expressãodereceptorespurinérgicos

Diversos estudos constataram a plasticidade dos recepto-resP2dasCGS,emrespostaalesãonervosaouinflamac¸ão, quesetraduzemumaumentodasensibilidadeaoATPena alterac¸ãodeexpressãodestesreceptores.18,41,74Recorrendo àmicrofluorometriaparaadeterminac¸ãodaconcentrac¸ão citosólicadeCa2+, foiverificadoumaumentoda sensibili-dadeao ATPnasCGSde culturadeGTderatos aosquais foiinduzidainflamac¸ãocutâneafacial.Observac¸ões simila-res foramencontradas na análise in vitro de GT intacto, proveniente de ratos sujeitos a axotomia do nervo infra orbitário,com oregistro deumaumentode100vezes na

sensibilidade das CGS ao ATP. Para além disso, o uso de ferramentas farmacológicas permitiu observar que ocorre umainversãonosubtipodereceptorpurinérgiconascélulas daculturadeGT.Defato,nosratosnormaisarespostaao ATPfoimediadaporreceptoresP2Yenquantoquenosratos cominflamac¸ãofoipredominantementemediadaporP2X.41 Recentemente,foipropostoummodelopreliminarsobreo papel daCGS na dor crônica, que tenta explicar como o aumentodasjunc¸õesdehiatoeaelevadasensibilidadeao ATPpodemconduziraatividadeneuronialanormal,nãosó nosneurônios lesadosmastambémemneurônios não afe-tados. Este modelo é baseado nos conhecimentos de que umalesãonervosaperiférica,aoaumentaraexcitabilidade dosneurôniossensitivos,aumentatambémossinais excita-tóriosdosneurônioslesadosparaasCGSqueosrodeiam,e queestascélulas,comunicandocomCGSdeunidades adja-centes,irãoporsuavezinfluenciaroseuneurônio61Prevê aindaque,emrespostaàlesãoperiférica,ocorraliberac¸ão somáticadeATP,queiráativarosreceptoresP2nasSGC cir-cundantesenopróprioneurônio.Estaativac¸ãodeverápor suavezconduziraumaumentodaconcentrac¸ãointracelular deCa2+ emambosostiposcelulares,econsequentemente liberac¸ãodeATPpelosneurôniosetambémpelasSGC(cujo nível de sensibilidade ao Ca2+ aumenta após lesão). Este aumentodoATP,aliadoaoaumentodonúmerodejunc¸ões dehiatoentreCGSdebainhasperineuroniaisvizinhas, pos-sibilitaráa propagac¸ãodeondasdeCa2+ paraessasCGSe neurôniosvizinhos,influenciandoaexcitabilidadede neurô-niosnãoafetadosdiretamentepelalesão,talcomoilustrado

na figura 2. Este modelo de comunicac¸ão intraganglionar

poderáconstituirumadasexplicac¸õesdecomoumalesão periféricapodeafetarumgrandenúmerodeneurônios sen-soriais,contribuindoparaapropagac¸ãodosinaleparaador crônica.35,41

Produc¸ãodecitocinas

AsCGSexibemcaraterísticasdascélulasdosistema imunitá-rio,sendoativadaspelaproteínaquimiotáticademonócitos 1 (MCP-1, do inglês monocyte chemotactic protein-1) através do receptor, passando a produzir citocinas como TNF-␣,23,67IL-1␤77eIL678AcapacidadedasCGSsintetizarem TNF- ␣ em resposta a uma lesão periférica foi demons-tradaemummodeloadaptadodelesãonafacetaarticular da coluna lombar de ratos67 e em 3 modelos de dor no nervo ciático(ligac¸ão parcial unilateral, ligac¸ão do nervo espinhal e transecc¸ão). Nestes modelos foi verificado por imunocitoquímicaumaumentodeexpressãodeTNF-␣edo receptorTNF-␣-1nosneurôniosenassuasCGS23Poroutro lado, foi concluídoque o TNF-␣ ativaas CGSprovocando um aumento da fosforilac¸ão da proteína cínase regulada porsinaisextracelulares(ERK79).Curiosamente,oaumento delongadurac¸ãodaativac¸ãodestaproteínanasCGS,após lesãonervosa,temsidoassociadocomadorcrônica.80

(7)

ATP CGS Lesão

periférica

Neurónio 1

Junção hiato

CGS

ATP

Neurónio 2

↑[Ca2+]

↑[Ca2+]

ATP

Figura2 Modelodeinterac¸ãoentreneurôniosviacélulas gli-aissatélite.Alesãonervosaperiféricalevaàliberac¸ãosomática de ATP que atua viareceptores purinérgicos nas células gli-ais satélite(CGS), conduzindoaum aumento significativoda concentrac¸ãointracelular decálcio ([Ca2+])nestas células.A

comunicac¸ãocomascélulasgliaissatélitedebainhas perineu-roniaisvizinhase apropagac¸ãodasondasdeCa2+ para essas

células ocorre através das junc¸ões de hiato, o que conduz à liberac¸ão de ATP por essas células gliais satélite vizinhas. EsteATPseliga aosreceptorespurinérgicosneuroniais, influ-enciandoaexcitabilidadedesseneurônioquenãofoiafetado diretamentepelalesão.

ocorreumaumentodeexpressão deIL-1RInosneurônios. Foi verificado ainda que a aplicac¸ão de IL-1␤ nos neurô-niosproduzumaumentodataxadedisparodospotenciais deac¸ão superior nosratos inflamados,comparativamente aosratos normais. Desta forma,foipostuladoque asCGS podem modular a excitabilidade dos neurônios nocicepti-vosdoGTviaIL-1␤,induzindodespolarizac¸ãomembranare aumentodaexpressãodeIL-1RInocorponeuronial.77 Esta conclusão foi suportada por umtrabalho posterior com o mesmomodelodedororofacial,noqualfoiobservadoque aadministrac¸ãoiontoforéticalocaldeantagonistadosIL-1RI provocavaumadiminuic¸ãosignificativadaatividade espon-tânea nos neurônios de ratos sujeitos à inflamac¸ão.81 Em umoutroestudo dedorinflamatória orofacial se demons-trou,in vitro,que aIL1-␤ suprimeascorrentesdeK+dos canaisdependentesdavoltagemnosneurôniosdepequeno diâmetro (ouseja, maioritariamente neurônios nocicepti-vosCeA␦).EstesdadossugeremqueaIL1-␤libertadapelas CGSativadasapósinflamac¸ãopotenciaaexcitabilidadedos neurôniosnociceptivosporsupressãodascorrentesdeK+.82 Asevidênciasacumuladaspossibilitaramaconstruc¸ãodeum mecanismosubjacenteàhiperalgesiainflamatóriaqueprevê

que,emcondic¸õesinflamatórias,aativac¸ãodasCGSpode aumentaraexcitabilidadedosneurôniosnociceptivosA␦via IL-1␤. Deacordocom estahipótese, a substânciaP liber-tadapelocorpo celulardosneurônios aferentes primários nociceptivos, ativados pela lesão periférica/inflamac¸ão,31 iráatuarsobreosreceptoresNK1,edealgumaforma poten-ciaráasíntese e/ouliberac¸ãodeIL-1␤pelasSGC.Porsua vez, esta citocinairá suprimir oscanais de K+ dependen-tesdevoltagem dosneurônios contribuindo, destaforma, paraasensibilizac¸ãocentralresponsável pelahiperalgesia ealodíniaapósinflamac¸ão.22

Porúltimo,aIL-6parecetambémestarenvolvidana res-postadasCGSàneuroinflamac¸ão.Defato,foiobservadoum aumentobilateraldaexpressãodeIL-6nasCGSdoGRD,bem comodoseureceptornogânglioipsilateral,após lesãodo nervociáticoporconstricc¸ãocrônica.78Emsuma,as citoci-nasparticipamnainterac¸ãoentreneurônioeCGS,existindo cadavezmaisevidênciasacercadeumpossível papeldas citocinascom origemnosgânglios sensitivos nainduc¸ão e manutenc¸ãodadorneuropática.83

Considerac

¸ões

finais

OprogressonoconhecimentodabiologiadasCGS,eo reco-nhecimentodasuainterac¸ãocom osneurôniossensitivos, despertouaatenc¸ãodacomunidadecientíficasobreopapel destas células no processo nociceptivo. A monitorizac¸ão doambiente perineuronial exercidapelas CGS bem como a comunicac¸ão celular que ocorre no gânglio sensitivo (neurônio-neurônio;neurônio-CGS;CGS-CGS)podemafetar aexcitabilidade neuronial.22,35,61 Defato,asmodificac¸ões decorrentesdaativac¸ão dasCGS,queforamsendo obser-vadasemdiferentesmodelosdedor,permitiramconstatar queestascélulaspodemmodular adorcrônica.16,22,54,63,71 Portanto,contrariamenteaoinicialmentepostulado,o gân-gliosensitivopoderáconstituiroprimeironíveldealterac¸ão patofisiológica da modulac¸ão da sinalizac¸ão aferente, na medidaemquepermiteainterac¸ãoentrediferentestiposde informac¸ãoepareceserumdesencadeadordomecanismo desensibilizac¸ãocentraldosneurônios docornodorsal da medulaespinhal.22 Assim,o conhecimentosobreasCGSe sobreosmecanismosdasuainterac¸ãocomocorponeuronial assumecadavezmaiorimportâncianoâmbitodaprocurade novosalvosparaotratamentodadorcrônica.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

OsautoresagradecemaajudaprestadapeloProfessor Dou-torDaniel Humberto Pozza,do Departamento de Biologia ExperimentaldaFaculdadedeMedicinadoPorto,narevisão dotextoparaportuguêsdoBrasil.

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