Pe dr o R a t o * * . Rod r igo de Cast r o Be r n a r d e s* * * W ash in gt on Lu iz T a f u r i* * Lu igi Bo gl i o l o * * Jaym e N e v e s* *
O s aa. d e t e r m i n a r a m o d i â m e t r o m é d i o d o s g r a n u l o m a s e sq u i st o sso m ó t i c o s e m su a s v á r i a s f a se s e v o l u t i v a s ( n e c r ó t i c o - e x su d a t i v a , p r o d u t i v a e e m c u r a p ó r f i b r o se ) e m 3 3 2 c a so s d e e sq u i st o sso m o se h e p á t i c a h u m a n a : 1 6 7 n a f o r m a a g u d a , t o x ê m i c a e 1 6 5 n a s f o r m a s c r ô n i c a s ( h e p a t e sp l ê n i c a , m i l i a r ) .
F o r a m m e d i d o s 2 8 6 g r a n u l o m a s e m p u n ç õ e s b i ó p si a s d a p r i m e i r a e 1 6 5 e m p u n ç õ e s b i ó p si a s e b i ó p si a s c i r ú r g i c a s d a se g u n d a .
I N T R O D U Ç Ã O
É sab i d o há bast ant e t e m p o q u e o gr anul o- ma causad o p el os o v o s d o
S. mansoni
ap r esen t a est r ut ur a di ver sa em con se q ü ê n ci a de pel o m enos d o i s f at or es: sua f ase evol ut i va (o t em po ou p e r ío d o de sua evol u ção) e o est ad o de reat i vi dade d o or gan i sm o.Um a p r i m ei r a t ent at i va de si st em at i zação, sobr e base p u r am e n t e m or f ol ógi ca, q u an t o à const i t ui ção d o gr an u l om a em r el ação c o m o t em po de sua e v ol u ç ão f o i el abor ada, em 1955, por Bar r os Co e l h o 5 , q u e d i st i n gu i u t r ês est ági os d o gr anul om a: p r i m ei r o, de hi st ól i se f ocal e f e n ôm en os e x su d at i vos da i nf l am ação; segu n do, est ágio p r o d u t i v o o u reação hi st i oci t á- ria enci st ant e e, t er cei r o, est ági o de r epar a ção o u de ci cat r i zação e su b st i t u i ç ão f i b r osa d o gr anul om a, c o m f o r m aç ão d o n ó d u l o colá- geno.
Sucessi vam ent e, Ra so e Neves6 , an al i san d o p unções b i óp si as f ei t as em di f er ent es d i as de i nf ecção de p or t ad or e s da f o r m a aguda, t o x ê m ica, c h am ar am a at enção sob r e a c o n st i t u i ção d o gr an u l om a c u j o asp ect o var i ava de acor d o c o m a d u r aç ão d a i nf ecção. De m o n s t r aram q u e esse gr an u l om a p o d e se apr esent ar so b q u at r o asp ect os f u n d am e n t ai s, su sc e p t í vei s de m od i f i c aç õe s i nd i vi d uai s, ou sej a:
(1) — Gr a n u l o m a s na f ase necr ót i co- exsud
a-t i va — Esa-t e a-t i p o surge, n o hom em , p o u c o s di as ap ó s a f i x aç ão d o s o v o s n os t eci dos, p o r volt a d o 4 0 ? d i a de i nf ecção e per m anece, ap r o x i
m adam ent e, at é o 7 0 - 7 8 ? dia. Tod avi a, em cer t os casos, c o m o j á d em on st r ar a Bo gl i o l o 3 em m at er i al d e aut óp si a, a sua per m anênci a p od e at i n gi r o u ul t r apassar 1 2 0 dias. Sã o gr a n u l o m as v o l u m o so s, m u i t o m ai or es d o q ue os das f ases cr ôni cas, cuj a car act er íst i ca f u n d a m ent al é a pr esença de um a ext ensa área de necr ose em t o r n o d o ovo, en vol vi d a p o r um a zo n a de e x su d ação cel ul ar ;
(2) — Gr a n u l o m a s na f ase exsud at i va — N ã o é rar o, especi al m ent e n o s p r i m ei r os 70 d i as de i nf ecção, p r i nc i p al m e nt e nas f ases im e di at am ent e ap ó s a p ost u r a ( 45- 50 di as), o en c o n t r o de gr anul om as, às vezes m u i t o v o l u m o sos, c o n st i t u íd o s quase excl usi vam ent e p or u m ac ú m u l o de gr an u l ó c i t o s eosi nóf i l os. Nest a f o r m a a zon a de necr ose é m u i t o discr et a ou não exist e.
(3) — Gr a n u l o m a s na f ase p r od u t i va - Co m eçam a aparecer, n o h om em , p o r vol t a de 7 0 - 7 8 d i as; às vezes m ai s ced o e out r as vezes b em m ai s t arde. Fo r a m assi m cat al ogados os gr an u l om as on d e havia f u são d as cél ul as ma- cr of ági cas e a f o r m aç ão de um a ou m ai s cél u las gi gant es, em geral de t i p o c o r p o est r anho, n ão r ar o e n gl o b an d o o o v o — nest a j á m or t o, d e f or m ad o, às vezes sem m ai s r e sq u íc i o s d o
* T r a b a l h o r e a l i z a d o c o m o a u x í l i o d o C N P q .
T r a b a l h o d o s D e p a r t a m e n t o s d e A n a t o m i a P a t o l ó g i c a e M e d i c i n a L e g a l e d e C l í n i c a M é d i c a d a , F a c u l d a d e d e M e d i c i n a d a U F M G .
* * P r o f e sso r e s T i t u l a r e s
* * * M o n i t o r d a D i sc i p l i n a d e A n a t o m i a Pa t o l ó g i c a .
46
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
Vol. XII - N?s 1 a 6
em br i ão e r ed uzi d o apenas à casca. Ne st a f asè, j á se i ni ci a o p r oce sso de f i b r ose d o gr anul o- ma a par t ir da per if er ia e reduz-se a q u an t i d a de de cálulas da exsud ação. Pode, ai nda, e x i s t i r a necr ose per i ovul ar , m as m u i t o m ai s escas sa d o que n o gr an u l om a ne cr ót i co exsu d at i vo. Os gr anul om as na f ase p r o d u t i va p er m anecem at é 130- 150 di as, às vezes e em ger al são m e nores que o s d o i s ant er i or es;
(4) — Nu m a q uar t a f ase, o s gr an u l om as t o r nar am -se ai nda m enor es. Red uzem - se a zona de necr ose e o e x su d at o e, na per if er ia, ini- cia-se a f or m ação de col áge n o q ue se d i sp õe em lam el as c on cênt r i cas à gui za d e d r u sa de cebola. N o i n íc i o p er si st em n o cent r o, m ui t as vezes, as cél ulas d o e x su d at o e as cél ul as gi gan t es. Por ém , à m edi da q u e passa o t em p o, c o n t i nua a f i b r i l op oese col ágena q u e t er m i na p or sub st i t ui r com p l et am ent e o gr an u l om a p o r u m n ód u l o col ágeno, d u r o e denso. Est e t i p o é bem evident e ap ós o 1 5 0 ? — 2 5 0 ? di a de evo lução da inf ecção, q u a n d o se apagam ou j á d e saparecer am o s si n t om as c l ín i c o s d a f o r m a aguda ou t oxêm i ca, i n d i c an d o j á um a f ase c r ô nica. A o q ue parece, est es gr anul om as, p o r n ós d en om i n ad os de gr an u l om as em cur a p o r f i brose, p od em p er si st i r p o r u m p e r ío d o m u i t o longo de t em po.
Não nos al on gam os nas d escr i ções um a vez que as car act er íst i cas gerais d o s gr an u l om as acham-se descr i t as em gr ande n ú m e r o de t r a balhos.
Co m o se vê. Ra so e Neves6 con se gui r am precisar, no hom em , o t e m p o de ap ar e ci m e n t o, evol ução e t r an sf or m ação de um a par a a out r a das t r ês p r i m ei r as ent r e as q u at r o f o r m as m or f ol ógi cas bási cas d o gr anul om a. Po r o u t r o lado, o est ud o da f o r m a aguda ou t o x ê m i c a le vou esses aut or es a c o n c l u i r : (a) o s gr an u l om as t em f ases evol ut i vas di ver sas r esul t ant es de m odi f i cações em sua est r ut ur a à- m e d i d a q ue evol ui a doença; (b) o seu t am anho- var ia de acor d o com o t eci d o ou ó r gão o n d e se d esen volve. É m ai or q u a n d o n o f íga d o , p. ex. , d o que no pâncr eas, i nt est i no, t e st íc u l o et c. ; (c) há n ít i d a var i ação de t am an h o de ac o r d o co m a f ase da doença. Sã o m u i t o m ai or es na f ase aguda d o q ue nas cr ôni cas; (d) d u r ant e a f ase aguda, à m edi da q ue evol u i a d oença, há um a t endênci a pr ogr essi va para a r ed ução d o seu vol um e; (e) o gr anul om a, n o hom em , é m u i t o m ai s d esenvol vi d o d o q u e n o s an i m ai s de e x per im ent ação; (f ) ele sof r e a i nf l u ênci a de i m unossupr essor es.
A i nf l uênci a da segund a var iável — o est ado de reat i vi dade d o o r gan i sm o — sobr e a est r u
t ura, e p o r t an t o sob r e o asp ect o m i c r o sc ó p i c o d o gr an u l om a p r o v o c ad o pel os o v o s do
S. mansoni,
f oi con si d er ad a p o r A n d r a d e 1 , q ue baseado nela d i st i n gu i u t r ês t i p o s cl ássi cos de gr an u l om as: (a) t i p o nor m oé r gi co, ob ser va d o ap ós i nf ecção i nt r avenosa d e o v o s m ad u r os em an i m ai s não i nf ect ados, cuj a m o r f o l o gi a é i nt er m edi ár i a ent r e o s d o i s t i p o s segui nt es; (b) t i p o hi per ér gi co, ob se r vad o n os b o n s hosp ed ei r os n o p e r ío d o i ni ci al da i nf ecção e ap r esen t an d o um a reação c o m p r e d om i n ân c i a de el e m en t os ne cr ót i co- e x su d at i vos e co m i nt ensa e o si n o f i l i a local em t o r n o de o v o s m ad u r os; (c) u m t i p o i m u ne e n c o n t r ad o n o s ani m ai s cot a i nf ecção p r o l o n gad a e q u e são r epr esent a d o s p o r gr an u l o m as p eq uenos, ar r e d ond ad os, bem d el i m i t ad os, c o m d i sp o si ç ão c on cênt r i ca de f i b r o b l ast os e h i st i ó c i t o s em t o r n o de ovo s m ad ur os.
Nessa m esm a or d e m de idéias, ou sej a, co m o i n t u i t o de r el aci onar o gr an u l om a c o m o es t ad o de r eat i vi dade d o o r gan i sm o, War r en e Bo r o s8 con si d e r ar am o gr an u l om a esq ui st osso- m ó t i c o c o m o u m t i p o de reação de hi per sensi- b i l i dade ret ar dada.
M A T E R I A L E M É T O D O S
Fo r a m e x am i n ad o s 3 3 2 casos de esq ui st os- som ose: 167 na f ase aguda, t ox ê m i c a e 1 6 5 na f ase cr ôni ca. O m at er ial d a p r i m ei r a c o n st o u de f r agm e n t os de f íga d o o b t i d o s p o r p unção, e o d a segu nd a de p u n ç õ e s e de b i ó p si as a céu ab er t o de p or t ad or e s d as di f er ent es f o r m as de i nf ecção (hepat espl êni ca, m i l i ar cr ôn i ca). N o s cor t es c o r ad o s pel a h e m at o x i l i n a e eosi na f o r am m e d i d o s 451 gr an u l o m as nas vár i as f ases evol ut i vas, se n d o 2 8 6 na f o r m a aguda, t o x ê m i ca e 1 6 5 nas f o r m as cr ôni cas. Um a vez i d ent i f i cada a f ase e vol ut i va d o gr an u l om a (necr ót i - co- exsud at i va, exsud at i va, p r o d u t i va ou de cur a p o r f i b r ose) , precedi a-se à m ed i d a t o m a n do-se d o i s d i âm e t r os (o m ai or e o m en or ). N o s gr an u l om as n e cr ót i co- ex sud at i vos, d o m esm o m od o, f oi m ed i d a t am b é m a área de necr ose. A s m ed i d as f o r am ef et uadas p o r m ei o de um a ocu l ar m i l i m et r ad a Jena 7 x ad ap t ad a a u m m i c r o sc ó p i o b i ocu l ar Kr e m p Wet zl ar , c o m a o b j et i va 10x. Cad a di vi são, n o au m e n t o usad o ( oc 7 e obj . 10x ) , eqüi val e a 1 2 um .
O t est e de T ap l i c ad o ent r e as m éd i as d o s gr an u l om as m e d i d o s nas vár i as f ases evol ut i vas f oi al t am ent e si gni f i cat i vo.
R E SU L T A D O S
(necró-t ico-exsuda(necró-t i va, . exsud a(necró-t i va, p r o d u (necró-t i va e de cura por f i b r ose) na f o r m a aguda, t o x ê m i c a e nas f or m as cr ôn i c as d a e sq u i st o sso m o se est ão resum i dos r espect i vam ent e nas t abel as I e II.
Os d ad os o b t i d o s r esul t am d as m e d i d as d o maior e d o m e n or d i âm e t r o de 2 8 6 gr anul o- mas e n cont r ad os em p u n ç õ e s b i óp si as d o f íga do de p or t ad or es da f o r m a aguda, t ox ê m i ca, n o per íodo a p r o x i m a d o de 4 5 a 1 2 0 d i as d e i n f ecção e d as m e d i d as de 165 gr an u l om as e n cont r ados em p u n ç õ e s b i óp si as ou b i óp si as cir úr gi cas de p or t ad or e s d as f o r m as cr ôn i c as da doença (hep at espl êni ca e m i liar).
Est as ci f r as e suas anál i ses m ost r am :
1 — que os gr an u l o m as na f ase e xsu d at i va e pr od ut i va são m ai or es na f o r m a aguda d o que nas cr ôni cas. A s d i f er e nças são si gn i f i ca t ivas em n íve l d e 0, 1 (t = 1, 68) e 0 , 0 0 1 % (t = 4, 39) r espect i vam ent e na f ase e xsu d at i va e pr odut i va. O s gr an u l om as na f ase de cur a por f i br ose são m ai or es nas f o r m as cr ôn i c as d o que na aguda; a d i f er ença é si gni f i cat i va ao nível de 0 , 0 5 % (t = 2, 30). Os gr an u l o m as na f ase n e cr ót i co- exsud at i va n ão p u d e r am ser analisadas p or q u e n ão f o r am e n c o n t r ad o s nas f or m as cr ôni cas;
2 — d o s 2 8 6 gr an u l o m as m e d i d o s na f or m a aguda, 17 o u 5 , 9 4 % est avam na f ase necr ót i - co-exsudat i va, 1 5 9 o u 5 5 , 5 9 % na exsudat i va, 75 ou 2 6 , 2 2 % na p r o d u t i va e 3 5 o u 1 2 , 23 na de cura p o r f i br ose.
Do s 1 6 5 gr an u l o m as das f o r m as cr ôni cas, 16 ou 9 , 7 0 % est avam na f ase exsud at i va, 104
o u 6 3 , 0 3 % na p r o d u t i va e 4 5 ou 2 7 , 2 7 % na de cur a p o r f i br ose. Nã o havia gr an u l om as na f ase necr ót i co- exsud at i va.
3 — n o m at eri al anal i sad o na f or m a agu da, t o x ê m i x a p r e p ond er ar am o s gr anul om as nas f ases e xsu d at i va ( 5 5 , 5 9 %) e p r od u t i va ( 2 6 , 2 2 %) e na f o r m a cr ôni ca, o s gr anul om as em f ase p r o d u t i va ( 6 3 , 0 3 %) e em cur a p o r f i b r ose ( 2 7 , 2 7 %) ;
4 — o s gr an u l om as em cu r a p o r f i b r ose en c o n t r ad o s na f ase aguda, t ox ê m i ca ( 12, 23%)
i ndi cam , co m p r ob ab i l i d ad e , a exi st ênci a de m ai s de um a i nf ecção, o u em out r as palavras, q u e a f ase aguda, t o x ê m i c a se d esenvol veu em i n d i v íd u o pr evi am ent e i nf ect ado;
5 — a área cent r al d e necr ose exi st ent e nos gr an u l om as necr ót i cos- exsud at i vos, represent a ap r ox i m ad am e n t e 1/ 3 d o d i âm e t r o d o gr anu- l om a ( 270 ^ 7 5 m i c r ôm e t r os) desse t i po.
COMENTÁRIOS
A o q ue n o s const a, est e é o p r i m ei r o t r aba l h o em m at eri al h u m a n o q u e p r ocu r a d ar e x p r essão nu m ér i ca ao t am an h o d o s gr anul om as nas f o r m as aguda ( t oxêm i ca) e cr ôn i c a da es q u i st ossom ose . Ex i st e m , na li t erat ura, al gum as obser vações, c o m o a de An d r a d e e W ar r e n 2 , em an i m ai s de l ab or at ór i o, m o st r an d o a ausên ci a de necr ose em gr an u l om as aci m a de 2 5 se m anas de i nf ecção e a var i ação d o vol u m e d os gr an u l om as além da 15? sem ana n o m esm o ani mal e em an i m ai s di f er ent es. A par t ir dest a dat a,
T A B E L A I
D I M EN SÕ ES DO S G R A N U L O M A S N A F O RM A A G U D A , T O X ÊM I C A D A ESQ U IST O SSO M O SE
T IPO D O G R A N U L O M A T O T A L D E G R A N U L O M A S M E D I D O S
% EM 2 86 G R A N U L O M A S
D I Â M E T R O M É D I O EM M I C R Ô M E T R O S
V O L U M E M É D I O EM m m3
Ne cr ót ico-e xsudat ivo 17 5, 94 70 5 , 8 ± 122,2 0, 1 8 4 ± 0 , 0 0 0 9 5
Exsudat ivo 159 55 , 5 9 48 0 , 3 ± 155,8 0, 05 7 ± 0 , 0 0 1 9 7
Pr odut ivo 75 26, 2 2 34 7 . 0 ± 105, 0 0, 021 ± 0, 000 60
Cura por fibr ose 3 5 12, 23 2 6 4 , 0 ± 39, 0 0, 0 0 9 ± 0, 000 03
T A B E L A II
D I M EN SÕ ES DO S G R A N U L O M A S N A S F O RM A S C RÔ N IC A S ( H EPA T ESPL ÊN ICA , Ml L I A R) D A ESQ U IST O SSO M O SE
T IPO D O G R A N U L O M A T O T A L DE G R A N U L O M A S M E D I D O S
% EM 165 G R A N U L O M A S
D I Â M E T R O M É D I O EM M I C R Ô M E T R O S
V O L U M E M É D I O EM m m 3
Ne cr ót ico-e xsudat ivo
_
_
_
Exsudat ivo i 6 9 , 7 0 40 8 , 7 ± 162,5 0, 0 3 5 ± 0, 0 02 2 4
Pr odut ivo 104 63, 03 28 1 , 5 ± 89,1 0, 011 ± 0, 000 37
48
Rev. Soc. Bras. Med. Trop.
Vol. XII - N?s 1 a 6
T A B E L A III
C O M P A R A Ç Ã O E N T R E O S D I Â M E T R O S E V O L U M E S M É D I O S D O S D I V E R SO S T IP O S D E G R A N U L O M A S N A S F O R M A S A G U D A E C RÔ N IC A .
T IP O D E G R A N U L O M A D I Â M E T R O M É D I O E M M I C R Õ M E T R O V O L U M E M É D I O EM nrim^
A G U D A C R Ô N I C A A G U D A C R Ô N I C A
Pr odut ivo 4 8 0 , 3 ± 15 5 , 8 4 0 8 , 7 ± 1 6 2 , 5 0 , 0 5 7 ± 0 , 0 0 1 9 7 0 , 0 3 5 ± 0 , 0 0 2 2 4 Ex su dat ivo 3 4 7 , 0 ± 10 5 , 0 2 8 1 , 5 ± 89, 1 0, 02 1 ± 0 , 0 0 0 6 0 0 , 0 1 1 ± 0 , 0 0 0 3 7 Cur a por fibr ose 2 6 4 , 0 ± 3 9 , 0 2 9 4 , 0 — 7 5, 2 0 , 0 0 9 ± 0 , 0 0 0 0 3 0 , 0 1 3 ± 0 , 0 0 0 0 2
segu nd o os aut or es, há m ar cada r egr essão d o t a m an h o e f i br ose. A gr adual r eab sor ç ão d o gr a nu l om a ao r ed or de o v o s m o r t o s e um a respost a ef et iva e econ ôm i ca a n o v o s o v o s são d o i s m eca ni sm os de p r ot eção de o r gan i sm o c o n t r a i n f ecções cr ôni cas. Em 1965, Cheever , De w i t t e War r en, em repet i das i nf ecções e t r at am ent os, m ost r am q u e o d i âm e t r o m é d i o d o gr an u l om a nos r at os sacr i f i cad os 8 sem anas ap ó s a 1? i nf ecção (e 2, 5 sem anas ap ós o t r at am ent o ant i m on i al ) m édi a 3 8 5 m icr a- Os gr an u l om as r ecém - f or m ad os t i n h am u m d i âm e t r o de 4 2 5 m icra. Na n o n a sem ana o s gr an u l om as recém - - f or m ad os m ed i am 3 3 5 — 21 n o s c o n t r o l e s e 3 3 4 — 2 4 an o s t r at ados.
War r en7 e n c o n t r o u as segui nt es ci f r as, em m icra, n os gr an u l om as d o f íga d o de rat as al b i nas exp ost as à i nf ecção c o m 3 5 cer cár i as de
S. mansoni
de Po r t o Ri c o : 4 4 6 ± 1 6 (8 sem a nas), 2 7 0 ± 6 ( 1 6 se m a n a s) , 2 4 1 ± 4 (32 sem a nas), 1 9 4 i 6 ( 52 sem anas). Se gu n d o essas o b ser vações o d i âm e t r o m á x i m o d o s gr an u l om as ocor r eu na 8 ? sem ana; na 1 6 ? el e d i m i n u i u acent uadam ent e e c o n t i n u o u a decr escer at é a 5 2 ? sem ana. O vo l u m e d o gr an u l om a na 5 2 ? sem ana cor r e sp on d e a 3 7 % d o v o l u m e ob se r vad o na 1 6 ? sem ana. Se gu n d o n o sso s dad os, t am b ém n o h o m e m há um a r ed ução apreci ável d o vol u m e d o s gr an u l om as nas suas d i ver sas et apas evol ut i vas. É not ável a d i f er e nça ent r e o t am an h o d o s gr an u l om as d as f o r m as agud a e cr ôn i c a da doença. Nas f o r m as cr ôn i c as de m ai s l onga d ur ação, c o m o na hepat esp l êni ca, o n ú m er o d o s gr an u l om as é sensi vel m ent e i n f e r i or ao e n con t r ad o na f ase aguda. Há, segu r am en t e, c o m o passar d o t em p o, r eab sor ção de o v o s e gr an u l om as e a sucessi va su b st i t u i ç ão p r o gr essi va p o r c o n j u n t i v o f i b r o so . N o s q u e per m anecem há, um a t end ênci a p r ogr essi va à d i m i n u i ç ão da necr ose cent r al at é o seu c o m p l e t o d esap ar eci m ent o (em ger al p o r vol t a d o 7 8 ? di a; às vezes at é 1 2 0 d i as o u m ai s), r ed u ção d o exsud at o, c o m su b st i t u i ç ão d o s gr anu- l óci t os e o si n ó f i l o s p o r l i n f ó c i t o s e m acr óf agos.f o r m aç ão de cél ul as gi gant es de t i p o c o r p o es t r an h o ( p or vol t a d o 6 0 ? di a) q u e per si st em p o r l o n go t e m p o e, f i nal m e nt e , su b st i t u i ç ão p r ogr essi va, lent a, p o r c o n j u n t i v o f i b r o so d e n so, lam el ar, a p ar t i r d a per i f er i a, at é a t r an sf o r m ação com p l e t a d a lesão em u m n ó d u l o col á ge n o d enso, p o u c o cel ular .
SU M M A R Y
The aut hors have determinated the me
di um-size diameter of the Schist osoma's gra
nuloma during its many forms of evolut ion
(necrotic
—exsudative, produt ive and recove-
ry by scarring) in 332 cases of human hepatic
schistosomiasis. Within those st udied cases
three were 167 in the acute, toxemic form
and 167 the cronic form (hepato-splenic and
disseminated). The 286 measured granulomas
were studied from needle-biopsy material in
the acut e form and 165 from surgi cal and
needle-biopsy in the latter.
R E F E R Ê N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S
1. A N D R A D E , Z. A. : Im u n o p at o l o gi a.
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J. Trop. Med. 14:
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