Fabiana Álvares
Trabalho de Conclusão de Curso
Trabalho de Conclusão de Curso
Trabalho de Conclusão de Curso de Graduação apresentado à Faculdade de Medicina Veterinária de Araçatuba da Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, campus de Araçatuba, para obtenção do grau de Médico Veterinário.
Aluna: Fabiana Álvares
Supervisor: Wagner Luis Ferreira
Araçatuba
Novembro de 2013
ENCAMINHAMENTO
“Encaminhamos o presente Trabalho de Conclusão de Curso para que o Conselho
de Estágios Curriculares tome as providências cabíveis às bancas examinadoras do mesmo”
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Fabiana Álvares
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Prof. Ass. Dr. Wagner Luis Ferreira
Araçatuba
AGRADECIMENTOS
Obrigada, obrigada mesmo a cada um de vocês. Obrigada por estarem comigo quando eu estava agoniada, cansada e opaca. Quando minha roupa estava amassada e meu cabelo ruim. Obrigada por cada abraço, por comerem ramen comigo e termos tomado café juntos. Obrigada pelas conversas intermináveis, desabafos e segredos compartilhados. Obrigada por terem acreditado em mim. Por confiarem em mim. Obrigada pelas noites de kare, sessões de cinema, silêncios confortáveis, mensagens de texto, músicas e risadas até o amanhecer.
Obrigada por me receberem na porta de casa com suas quatro patas e corpos peludos. Por toda a telepatia animal e irmandade de matilha. Obrigada por terem me ensinado tanto, por estarem sempre perto, sempre junto. Por serem meu propósito e inspiração.
SUMÁRIO
1. EFEITOS COLATERAIS ASSOCIADOS AOS PROTOCOLOS COM
MITOTANO E TRILOSTANO NO TRATAMENTO DO
HIPERADRENOCORTICISMO HIPÓFISE-DEPENDENTE: UMA
REVISÃO SISTEMÁTICA... 9
1.1 RESUMO... 9
1.2. INTRODUÇÃO... 9
1.3. MATERIAIS E MÉTODOS... 11
1.4. RESULTADOS E DISCUSSÃO... 12
1.5. CONCLUSÃO... 20
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ALT: Alanino-aminotransferase AST: Aspartato-aminotrasferase BID: A cada doze horas
bpm: Batimentos por minuto
CHCM: Concentração de hemoglobina corpuscular média cm: Centímetros
dL: Decilitros F: Fêmea fL: Fentolitros
FR: Frequência respiratória FA: Fosfatase alcalina FC: Frequência cardíaca FeLV: Vírus da leucemia felina FIV: Vírus da imunodeficiência felina GGT: Gamaglutamiltransferase IM: Via intramuscular
IV: Via intravenosa Kg: Quilograma M: Macho mg: Miligrama ml: Mililitro
oC: Graus Celsius O2: Oxigênio
PIF: Peritonite infecciosa felina PPT: Proteína plasmática total Sat O2: Saturação de oxigênio
Sat CO2: Saturação de Gás Carbônico SC: Via subcutânea
SID: A cada 24 horas TID: A cada oito horas
TPC: Tempo de preenchimento capilar TR: Temperatura retal
1. EFEITOS COLATERAIS ASSOCIADOS AOS PROTOCOLOS COM MITOTANO E TRILOSTANO NO TRATAMENTO DO HIPERADRENOCORTICISMO HIPÓFISE-DEPENDENTE: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
1.1. RESUMO
O hiperadrenocorticismo hipófise-dependente é uma doença endócrina comum no cão. Seus sinais clínicos estão associados com o aumento da concentração sérica de glicocorticoides. Uma vez diagnosticada, é importante instituir um tratamento adequado e seguro que garanta a qualidade de vida do animal. O mitotano, um agente adrenocorticolítico, é o medicamento mais comum. Porém, sua utilização é complicada e associada a uma série de efeitos colaterais, o que leva os clínicos a adotarem seu uso com cautela. Recentemente, o trilostano, um inibidor competitivo da enzima 3β-hidroxiesteróide desidrogenase, tem se mostrado uma droga eficiente e está aprovada para uso em diversos países. A terapia com o trilostano é mais simples e a incidência de efeitos colaterais parece ser menor quando comparada ao mitotano. Esta revisão sistemática teve como objetivo discutir as duas drogas e seus protocolos, tendo em vista a incidência de efeitos colaterais e sua gravidade. Entre os resultados obtidos, foram selecionadas 20 publicações em inglês datadas entre 2003 e 2013. Destas 20 publicações, oito experimentos foram utilizados para elaborar a discussão. O protocolo encontrado com menor incidência de efeitos colaterais utilizou o trilostano em baixas doses iniciais duas vezes ao dia. Entretanto, a literatura carece de mais estudos comparando os dois fármacos e seus diferentes protocolos.
PALAVRAS-CHAVE: cortisol, adrenal, síndrome de Cushing.
1.2. INTRODUÇÃO
O hiperadrenocorticismo hipófise-dependente é a causa mais comum de hiperadrenocorticismo espontâneo no cão, sendo responsável por aproximadamente 85% dos casos, e ocorre devido ao crescimento de um tumor funcional secretor de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) na hipófise (FELDMAN et. al., 1996).
alterações dermatológicas como alopecia simétrica do tronco. (GRIFFIES et. al., 2013).
Tratamentos para o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente no cão têm sido documentados na literatura por décadas. O mitotano (Lisodren®) é o mais comum deles. A terapia com mitotano foi descrita pela primeira vez em 1973 por SCHECHTER e continua sendo efetiva até os dias atuais. Por ser um poderoso adrenocorticolítico, o mitotano age causando necrose ou atrofia do córtex da adrenal, principalmente da zona fasciculada (secretora de cortisol) que é mais sensível á droga que a zona reticular (secretora de aldosterona). Também age sobre a biossíntese de esteróides ainda que seu mecanismo seja desconhecido (NYSSA, 2007).
Existem duas abordagens da terapia com mitotano, a adrenocorticolítica seletiva e não-seletiva. A primeira foi descrita por KINTZER e PETERSON em 1991 e inclui um período de indução em que são administradas doses diárias por 5 a 10 dias, seguido de um período de manutenção com doses semanais. A terapia adrenocorticolítica não-seletiva é menos utilizada e tem por objetivo destruir completamente o córtex da adrenal através da administração de altas doses de mitotano para, em seguida, suplementar continuamente o animal com glicorticóides e mineralocorticóides (CLEMENTE et. al., 2007).
Os efeitos colaterais do mitotano podem ser divididos entre aqueles relacionados com a administração e aqueles relacionados com a ação do medicamento (REINE, 2007). Os mais comuns são desordens gastrointestinais como náuseas, vômitos e diarreia que costumam ocorrer após a administração. Estes podem ser combatidos interrompendo o tratamento por um breve período de tempo para depois restituí-lo com um fracionamento maior da dose. Infelizmente as reações adversas associadas com o efeito do mitotano se manifestam de forma similar, com vômito, diarreia, anorexia, fraqueza e ataxia sendo os sinais mais comuns. Estes sinais estão associados com a deficiência de glicocorticoides. Um quadro severo desta deficiência pode levar o animal a desenvolver uma crise Addisoniana aguda, apresentando distúrbios eletrolíticos, hipoglicemia e choque (NYSSA, 2007).
trilostano é um esteroide sintético que atua como inibidor competitivo da enzima 3β -hidroxiesteróide desidrogenase, catalisadora da conversão de pregnenolona em progesterona que, por sua vez, seria convertida em cortisol, mineralocorticoides e esteroides sexuais (RAMSEY, 2010).
O uso crônico do trilostano pode levar a hipoadrenocorticismo primário, porém a interrupção da administração é o suficiente para que o animal volte a produzir cortisol endógeno (RAMSEY, 2010). Letargia e inapetência podem acontecer nos primeiros dias de terapia. Anorexia, vômitos, tremores e diarreia são outros sinais de hipocortisolismo que podem ocorrer. Normalmente esses efeitos colaterais são reversíveis com a interrupção do tratamento por 24 a 48 horas (NYSSA, 2007). Um raro e inesperado efeito colateral é a necrose da adrenal em um animal reportada por CHAPMAN em 2004.
As terapias com trilostano e mitotano são ambas eficazes no controle do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, com 70 a 86% dos animais melhorando do quadro de poliúria e polidpsia na primeira semana de tratamento (NEIGER et. al.,
2002 e PÉREZ-ALENZA et. al., 2006). Porém, os efeitos colaterais ainda estão presentes tanto no início da terapia quanto no decorrer da vida do animal. Ainda que a literatura seja escassa, é importante que pesquisemos qual o protocolo mais seguro quanto aos efeitos colaterais e suas consequências. Portanto, esta revisão sistemática tem como objetivo analisar qual o melhor protocolo terapêutico entre o mitotano e o trilostano tendo em vista a ocorrência e gravidade de efeitos colaterais no decorrer da terapia.
1.3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foi realizada uma revisão de literatura de janeiro a maio de 2013 utilizando o banco de dados PubMed® , Scielo, e BIREME. Com o objetivo de responder à seguinte pergunta de pesquisa: quanto aos protocolos utilizando mitotano e trilostano no tratamento do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, qual o protocolo com menor ocorrência de efeitos colaterais? Os boleadores utilizados foram gerados a partir da pergunta de pesquisa, abrangendo a enfermidade estudada, a espécie desejada e as drogas: (Hiperadrenocorticism) AND (Dog OR
Foram incluídas somente publicações dos últimos dez anos realizadas em instituições nacionais e internacionais em português e inglês
1.4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
A escassez de literatura sobre o tema pesquisado chamou a atenção do autor. Foram selecionados vinte estudos que abordavam o assunto. Destes estudos, oito experimentos foram selecionados para elaborar a discussão deste trabalho que consiste em uma revisão-sistemática.
Com o objetivo de desenvolver um trabalho científico atualizado, só foram incluídos na discussão trabalhos publicados nos últimos 10 anos, ou seja, de 2003 a 2013. Alguns trabalhos mais antigos serão citados somente com a finalidade de enriquecimento.
Foram encontrados 17 trabalhos avaliando terapias com mitotano e trilostano no tratamento do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente. Dentre estes, apenas oito se tratavam de experimentos clínicos randomizados e estudos retrospectivos. Não foi encontrado nenhum trabalho desenvolvido no Brasil.
Só foram considerados os estudos onde o diagnóstico do hiperadrenocorticismo hipófise-dependente foi realizado de maneira completa e eficaz, combinando sinais clínicos, exames laboratoriais e testes do eixo pituitário-adrenocortical, como teste de supressão com ACTH e prova de supressão com alta e baixa dose de dexametasona.
Para chegarmos ao protocolo mais eficaz, é importante que inicialmente comparemos as duas drogas em questão. Foram encontrados apenas dois trabalhos na literatura que comparavam experimentalmente o mitotano e o trilostano quanto à sobrevida e efeitos colaterais apresentados pelos animais. Os resultados e os protocolos utilizados em ambos os trabalhos estão descritos na tabela 20.
Tabela 20. Estudos que avaliaram protocolos com mitotano e trilostano no tratamento de cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente ordenados por data de publicação
Autor Protocolos Testados Conclusão
BARKER et.
50mg/kg/BID, dose máxima de 1000mg/cão(Indução)
50mg/kg/semana (manutenção)
trilostano: 5-20Kg – 60mg 21-40Kg – 120mg >40Kg – 120-240mg
afirmar que não existe diferença na
sobrevida dos animais
CLEMENTE
et. al. (2007)
mitotano: 75-100mg/kg
Administração de acetato de hidrocortisona na dose de 2mg/kg/SID e acetato de fludrocortisona ao 3º dia de tratamento.
trilostano:
Dose inicial de 3mg/kg/BID
Sobrevida maior na terapia com
trilostano.
Diminuição dos efeitos colaterais
na terapia com trilostano.
BARKER et. al. (2005),utilizaram o protocolo adrenocorticolítico seletivo, que incluiu um período de indução com doses diárias de mitotano, seguido por um período de manutenção com doses semanais. O período de manutenção era instituído assim que o animal não manifestasse poliúria e polidpsia e apresentasse uma concentração plasmática de cortisol abaixo de 4,32µg/dL.
Já CLEMENTE et. al. (2007), tiveram como objetivo comparar o protocolo adrenocorticolítico não-seletivo. Esta terapia tem a finalidade de destruir completamente o córtex da adrenal através da administração de altas doses de mitotano, para em seguida suplementá-lo diariamente com glicocorticoides e mineralocorticoides em uso contínuo.
animal ao tratamento. CLEMENTE et. al. utilizaram o protocolo testado por PÉREZ-ALENZA et. al. (2006), que será discutido mais adiante. Todos os protocolos estão de acordo com a literatura e a informação encontrada em livros-texto (NELSON, 2010).
Para o experimento, BARKER et. al. utilizaram 148 casos de hiperadrenocorticismo hipófise-dependente provenientes de três hospitais de referência e os acompanhou de janeiro de 1998 a julho de 2003.
CLEMENTE et. al. utilizaram 86 animais, mas não especificaram a procedência. 46 foram diagnosticados entre 1994 e 2005 e os outros 40 diagnosticados entre 2002 e 2004.
Os métodos de diagnósticos para ambos os trabalhos são considerados adequados, combinando sinais clínicos, exames laboratoriais e testes específicos para a avaliação da glândula adrenal.
A disposição dos grupos para ambos os experimentos foi realizada da maneira como mostra a tabela 21.
Tabela 21. Disposição dos grupos de animais tratados com mitotano e trilostano nos estudos de BARKER et. al. (2005) e CLEMENTE et. al. (2007).
Autor N
o de
Animais mitotano trilostano
BARKER et. al. (2005) 148 25 123
CLEMENTE et. al.
(2007) 86 46 40
Os autores compararam os grupos através de análises estatísticas. Foi utilizada a curva de Kaplan-Meier para analisar o tempo de sobrevida e o modelo de regressão de Cox foi aplicado para incluir fatores como raça, sexo e peso, em ambos os estudos. Os testes são considerados adequados para a finalidade dos trabalhos.
concluiu que seu estudo não foi capaz de provar a hipótese devido à discrepância de número entre os grupos estudados. Porém, observou-se que o tempo médio de sobrevivência entre os grupos foi bastante similar, sendo 708 dias para os animais tratados com mitotano e 662 dias para os animais tratados com trilostano.
CLEMENTE et. al., ao testarem os dois protocolos, observaram que ambos apresentaram a mesma eficácia na remissão dos sintomas do hiperadrenocorticismo (75%). Os dois grupos também apresentaram a mesma prevalência de efeitos colaterais (25%). Porém, mais animais morreram por causas atribuídas ao hiperadrenocorticismo no grupo tratado com mitotano (13) comparado ao grupo tratado com trilostano (4). As reações adversas também foram mais graves nos grupo tratado com a terapia adrenocorticolítica não-seletiva. Durante a fase de administração do mitotano, alguns animais apresentaram anorexia (7), vômito (6), fraqueza (5) e diarreia (1). Seis cães apresentaram pancreatite e outros 6 sinais e achados laboratoriais consistentes de hipoadrenocorticismo enquanto eram suplementados com glicocorticoides e mineralocorticóides no decorrer da vida. Em contrapartida, dos animais tratados com trilostano, apenas nove apresentaram sinais de fraqueza e distúrbios gastrointestinais em momentos diferentes no decorrer do estudo. Em todos os episódios a concentração de cortisol sérico estava baixa e, em aproximadamente metade deles, o animal apresentava hipercalemia e hiponatremia.
Sendo assim, aparentemente os efeitos adversos da terapia com trilostano frequentemente estão associados com hipocortisolismo e são menos comuns que os observados na terapia com mitotano através do protocolo adrenocorticolítico não-seletivo. Existem grandes chances de o resultado abranger o protocolo adrenocorticolítico seletivo, pois, de acordo com dados da literatura, de maneira geral, a prevalência de efeitos adversos é menor na terapia com trilostano (NEIGER
et. al., 2002; BRADDOCK et. al., 2003; PÉREZ-ALENZA et. al., 2006; GRIFFIES et. al., 2013).
A média de sobrevivência entre os grupos foi de 720 dias para os animais tratados com mitotano e 900 dias para os animais tratados com trilostano. Os autores concluíram que o tratamento com trilostano foi quase significativo (P=0,05), e afirma que cães tratados com trilostano tendem a viver mais que os tratados com mitotano.
próprios autores comentam que o protocolo adrenocorticolítico não-seletivo tem mais efeitos colaterais que o protocolo adrenocorticolítico seletivo e altos riscos de hipocortisolismo. Além disso, não é possível afirmar que os resultados encontrados do trilostano em relação a este protocolo abrangeriam o protocolo adrenocorticolítico seletivo.
Portanto, com os dois trabalhos existentes na literatura sobre o tema, ainda não é possível afirmar que existe diferença significativa na sobrevida de animais tratados com trilostano ou mitotano. Porém, embora somente CLEMENTE et. al.
tenham abordado os efeitos adversos dos protocolos, é possível afirmar, através de seus resultados e das informações contidas na literatura, que a terapia com trilostano apresenta efeitos adversos menos frequentes, reversíveis e normalmente associadas ao hipocortisolismo (NEIGER et. al., 2002; BRADDOCK et. al., 2003; PÉREZ-ALENZA et. al., 2006; GRIFFIES et. al., 2013). Sendo assim, podemos considerá-lo uma droga mais segura e de escolha no estabelecimento do protocolo mais eficaz contra o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente.
Tabela 22. Estudos que avaliaram a dose e a frequência de administração do trilostano em cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente ordenados por data de publicação.
Autor N
o de Animais
Testados Protocolos
BRADDOCK et. al.
(2003) 30
<5kg: 30mg SID 5-20Kg: 60mg SID >20Kg: 120mg SID BELL et. al.
(2006) 10 2mg-8,2mg/Kg/SID
PÉREZ-ALENZA et. al.
(2006)
44 3,1-3,2mg/Kg/BID
FELDMAN et. al.
(2007) 38 0,21-1,1mg/Kg/BID
VAUGHAN et. al.
(2008) 18 0,5-2,5mg/Kg/BID
CHO et. al.
(2013) 16
0,26mg-0,78mg/Kg/BID 30mg/Kg/cão
Os efeitos colaterais associados ao trilostano são hipoadrenocorticismo e hipercalemia (RAMSEY et. al., 2010). Existe um relato na literatura sobre o desenvolvimento de necrose da adrenal em um cão tratado com trilostano (CHAPMAN et. al., 2004). Nos estudos selecionados, apenas a ocorrência de hipoadrenocorticismo e sinais clínicos relacionados foi relatada.
BRADDOCK et. al. (2003) testaram o protocolo descrito por NEIGER et. al.
que já estavam sendo tratados com doses que variavam de 1,9-8.2mg/kg/SID. BELL
et. al. (2006), analisaram os efeitos do trilostano na concentração sérica basal de cortisol em cães com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, e observou que dos 10 animais, 4 encontravam-se controlados com a terapia instituída, enquanto 6 ainda apresentavam quadros de poliúria, polidipsia e polifagia. Estes últimos eram os que apresentavam concentrações séricas mais altas de cortisol 4 horas e 24 horas após a administração do trilostano. Esses mesmos animais melhoraram assim que foi instituída uma terapia de administração a cada 12 horas, ou seja, duas vezes ao dia.
O trabalho de BELL et. al. (2006), mostra que o hiperadrenocorticismo hipófise-dependente pode ser controlado em alguns cães com o protocolo de administração única diária. Porém, alguns animais podem não responder ao tratamento. No estudo de BRADDOCK et. al. (2003) todos os animais responderam bem a terapia, mas talvez isso tenha ocorrido devido à alta dose utilizada (média de 16,7mg/kg).
PÉREZ-ALENZA et. al. (2006), estudaram 44 animais que receberam trilostano na dose de 3,1-3,2mg/kg duas vezes ao dia. Cinco animais saíram do estudo por questões econômicas, reduzindo o número para 39 animais. O medicamento foi eficaz no combate aos sintomas, de modo que após uma semana de tratamento 82% dos animais já apresentaram melhora. Porém, 25% dos animais apresentaram ao menos um episódio de hipoadrenocorticismo.
Doses ainda menores de trilostano estão sendo estudadas para o controle da doença e prevenção dos efeitos colaterais associados ao hipocortisolismo. FELDMAN et. al. (2007) testaram a dose de 0,21-1,1mg/kg duas vezes ao dia em 38 animais com hiperadrenocorticismo hipófise-dependente, nove animais com hiperadrenocorticismo adrenal-dependente também foram testados, porém em grupos diferentes. 15 (38%) deles apresentaram boa resposta à dose inicial, enquanto o restante necessitou que esta fosse aumentada para a remissão dos sintomas. Por mais que a dose fosse aumentada, no estudo de FELDMAN et. al.
hipocortisolismo, reduzidos ou eliminados. Dos 22 animais testados por VAUGHAN
et. al. (2008), 20 responderam bem ao tratamento e 2 (9%) apresentaram hipoadrenocorticismo.
Aparentemente, a porcentagem de animais que desenvolvem hipoadrenocorticismo devido ao tratamento com trilostano é menor quando este é administrado duas vezes ao dia em doses baixas e ajustado de acordo com a resposta ao tratamento. Sendo 13% para o protocolo apresentado por FELDMAN et. al. (2007) e 9% para o protocolo apresentado por VAUGHAN et. al. (2008) Ainda que o trabalho de BRADDOCK et. al. (2003), tenha registrado uma incidência de apenas 13% de efeitos colaterais, este resultado pode ser contestado devido ao estudo de NEIGER et. al. (2002) com o mesmo protocolo que registrou efeitos colaterais (principalmente distúrbios gastrointestinais) em 17 dos 78 cães estudados (21%).
CHO et. al. (2013), recentemente, promoveram um estudo relacionando doses ainda menores de trilostano com uma dose alta de 30mg/cão em cães com menos de 5Kg. Os animais foram divididos em dois grupos. O grupo A com 9 cães recebeu o protocolo de baixa dose e o Grupo B, com 7, o protocolo de alta dose. Ao final do estudo, nenhum animal do Grupo A desenvolveu efeitos colaterais, enquanto 2 animais do Grupo B apresentaram sinais laboratoriais de hipoadrenocorticismo após 20 semanas de tratamento. Ainda que o número de animais seja pequeno, este estudo é importante para demonstrar que a incidência de efeitos colaterais no tratamento com trilostano é, provavelmente, dose-dependente.
A remissão dos sinais clínicos é mais demorada em animais tratados com protocolos de baixa-dose duas vezes ao dia, porém, com raras exceções, o hipoadrenocorticismo não é uma enfermidade de alto risco ou progressão rápida, portanto, não exige uma rápida resposta ao tratamento.
Independente do fármaco e protocolo escolhido é importante lembrar que o monitoramento do exame físico, padrão bioquímico, hematológico, endocrinológico e urinário é tão importante quando a orientação do proprietário na prevenção e reversão dos efeitos colaterais.
1.5. CONCLUSÃO
Tendo em vista a hipótese proposta por esta revisão sistemática, a menor incidência e gravidade de efeitos colaterais observada correspondeu ao protocolo de 0,26mg-0,78mg/Kg/BID. Os resultados encontrados reforçam a hipótese de que baixas doses iniciais duas vezes ao dia, ajustadas com a observação dos sinais clínicos e testes periódicos do eixo pituitário-adrenocortical, é a abordagem mais segura para o tratamento do hiperadrenocorticismo hipóf ise-dependente.
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