HEREDOPATIA ATÁTICA POLINEURITIFORME
A . SPINA-FRANÇA * A . A N G H I N A H * * L . C . MATTOSINHO-FRANÇA * * *
Refsum observou em 1944-1945 os primeiros casos do quadro
atualmen-te designado heredopatia atática polineuritiforme9
, cabendo-lhe a individua-lização dessa entidade, embora Thiebaut e c o l .1 3
, em 1961, tivessem reco-nhecido os caracteres da doença em caso por eles registrado em 1939.
Segundo Refsum9
, caracteriza-se a doença por manifestações prepon-derantemente da esfera neurológica, destacando-se retinite pigmentar atípi-ca com hemeralopia e redução concéntriatípi-ca dos atípi-campos visuais, quadro polineurítico, ataxia, anosmia, alterações pupilares, comprometimento da audição, ictiose cutânea e anomalias esqueléticas. Dissociação proteíno-citológica no líquido cefalorraqueano, alterações eletrocardiográficas e qua-dro histopatológico de neurite intersticial hipertrófica são mencionados entre os achados mais freqüentes nos exames complementares. A doença costuma ter início insidioso e longa evolução, embora a sintomatologia inicial possa ser precipitada por infecções. Em tais ocasiões podem evidenciar-se os sin-tomas da doença em grupo ou isoladamente. Quando tais episódios ocorrem durante a evolução da moléstia, os modificações do quadro clínico resul-tantes lembram surtos de exacerbação da doença. É afecção de caráter familiar, com herança de tipo autossômico recessivo.
A doença parece resultar de erro congênito do metabolismo lipídico relacionado a ocorrência anormal no organismo humano de um ácido graxo,
o ácido fitânico (ácido 3,7,11,15-tetrametil-hexadecanóico) 1
-2 .6
>1 0
, cujo
acha-do no soro é atualmente consideraacha-do fundamental para o diagnóstico7
. Dietas pobres em ácido fitânico levam a que se observe melhoria na
evo-lução de pacientes com a doença4
. Em 1967, Nevin e c o l .7
referiam que pouco mais de 40 casos da doença foram registrados na literatura, segundo distribuição geográfica que sugere a possibilidade de serem os pacientes de origem escandinava.
O caso presente é registrado porque apresentava o paciente muitas das características descritas na doença de Refsum. Como não fossem encon-trados nele alguns dos elementos mais freqüentemente descritos no quadro clínico da doença e não pudessem ter sido completados estudos sobre seu
metabolismo lipídico, especialmente no que se refere à demonstração da presença ou não do ácido fitânico, preferimos discutir as possíveis interre-lações do caso com a heredopatia atática polineuritiforme.
O B S E R V A Ç Ã O
I . E. S. ( r e g i s t r o H . C . n.« 791.819) — Paciente branco, do sexo masculino, com 32 anos de idade, procedente do interior do E s t a d o de M i n a s G e r a i s e atendido na CJínica N e u r o l ó g i c a a p a r t i r de janeiro-1966. N a s c i d o a termo, de parto n o r m a l , sem passado m ó r b i d o de monta, apresentou, aos 17 anos, episódio infeccioso a g u d o , depois do q u a l passou a q u e i x a r - s e de diminuição da a c u i d a d e a u d i t i v a e de ton-turas. Eesa sintomatologia permaneceu i n a l t e r a d a até cerca de 6 meses antes de ser atendido. Desde ecsa ocasião h o u v e a g r a v a m e n t o progressivo da hipoacusia e s u r g i u tendência à q u e d a d u r a n t e a m a r c h a . Posteriormente passou a apresen-t a r f r a q u e z a nos m e m b r o s inferiores e nas mãos e a q u e i x a r - s e de dores e m a g u l h a d a nas faecs p l a n t a r e s dos pés.
N o e x a m e foi encontrada ictiose cutânea que p r e d o m i n a v a nos m e m b r o s infe-riores e no dorso ( F i g . l ) . N a d a foi verificado de interesse no restante do e x a m e clínico, inclusive no do a p a r e l h o c a r d i o v a s c u l a r . N o exame neurológico foram evi-denciados: a t a x i a de tipo misto, alterações motoras e sensitivas nos m e m b r o s e comprometimento de a l g u n s nervos cranianos. A ataxia e r a c a r a c t e r i z a d a por difi-culdade n a m a n u t e n ç ã o da posição ereta e m a r c h a de tipo ebrioso. C o m o fecha-mento dos olhos o q u a d r o se a g r a v a v a , s u r g i n d o oscilações e tendência à q u e d a , b e m como desvios na m a r c h a . Essas manifestações não a p r e s e n t a v a m direção ou sentido predominante e n ã o sofriam a influência de modificações da posição da cabeça. H a v i a t a m b é m incoordenação a p e n d i c u l a r , sendo nítida a dismetria nos m e m b r o s inferiores, nos quais se intensificava q u a n d o pesquisada fora de controle visual. O comprometimento motor c a r a c t e r i z a v a - s e por diminuição discreta da força m u s c u l a r nas extremidades dos membros, mais evidente nas dos m e m b r o s inferiores, nos quais se t o r n a v a manifesta (especialmente no direito) mediante o e m -p r e g o de m a n o b r a s deficitárias. T o n o e trofismo m u s c u l a r e s normais. R e f l e x o s miotáticos clónicos profundos presentes e simétricos, sendo v i v a s as respostas dos reflexos p a t e l a r e a q u i l i a n o , b i l a t e r a l m e n t e ; dos superficiais, a c h a v a m - s e abolidos os reflexos cremasterinos. H a v i a comprometimento ãa sensibilidade táctil, da dolo-rosa, da palestésica e da s e g m e n t a r : hipoestesia táctil nas faces p a l m a r e s das m ã o s e nas extremidades dos m e m b r o s inferiores, a p a r t i r do terço distai d a s pernas; h i p e r a l g e s i a nas faces p l a n t a r e s dos pés; hipopalestesia nos m e m b r o s infe-riores, mais a c e n t u a d a nas suas porções distais; anartrestesia ao nível dos artelhos. O e x a m e dos nervos cranianos m o s t r a v a comprometimento visual c a r a c t e r i z a v a - s e por diminuição b i l a t e r a l da acuidade, mais a c e n t u a d a à esquerda; fundos oculares normais; perimetria dos campos visuais normais. O comprometimento ãa
motri-cidade ocular c a r a c t e r i z a v a - s e por déficit do abducente do l a d o esquerdo e por
diminuição do r e f l e x o fotomotor direto d a pupila esquerda; diâmetros pupilares, reflexos fotomotores consensuais e de a c o m o d a ç ã o pupilar, normais. O
comprome-timento ãa audição e r a acentuado, h a v e n d o hipoacusia b i l a t e r a l com p e r d a de 80
a 90 db. Nistagmo horizontal b i l a t e r a l , à execução lateral do olhar.
Evolução —- O paciente permaneceu sob controle até novembro-1966. D u r a n t e
esse período não o c o r r e r a m modificações do estado clínico.
Estudo da família do paciente — F a m í l i a de nível c u l t u r a l b a i x o , pouco
-nea u m dos irmãos e seus dois filhos. E m n e n h u m deles f o r a m encontrados dis-túrbios neurológicos ( Q u a d r o 1 ) .
Exames complementares — Exames radiológicos — nos pés, h a l l u x v a l g u s b i l a
-teralmente ( F i g . 2 ) ; ossos das mãos, pés, articulações do cotovelo e dos joelhos com desmineralização difusa, sem alterações das interlinhas a r t i c u l a r e s ; c r â n i o n o r m a l . Eletrocardiograma dentro dos limites normais. Exame eletromiográfico e
eletrodiagnóstico ( m ú s c u l o s tibial a n t e r i o r direito, gastrocnêmio direito, quadriceps
Eletrencefalo grama: disritmia paroxística nas á r e a s temporais de a m b o s os
hemis-férios, c a r a c t e r i z a d a por surtos independentes de ondas lentas i r r e g u l a r e s , peque-nos grupos de ondas hipersíncronas e ondas "sharp". Reações para sífilis no soro
sangüíneo ( r . W a s s e r m a n n , r. K a h n , r. K l i n e ) negativas. Exames bioquímicos no soro sangüíneo* — Proteinograma (resultados em g/100 m l ) : a l b ú m i n a 3,94; g l o
-b u l i n a s : a l f a - 1 0,27, a l f a - 2 0,94, -beta 0,98, g a m a 1,67. Co-bre 141 micro g/100 ml;
Enxofre 1,883 m g / 1 0 0 ml; Magnesio 2,126 m E q / 1 ; Ceruloplasmina 39,8 m g / 1 0 0 ml. Transaminases ( m é t o d o de R e i t m a n e F r a n k e l ) : g l u t â m i c o - o x a l a c é t i c a 45 unidades,
g l u t ã m i c o - p i r ú x i c a 52 unidades. Exame do líquido cefalorraqueano: punção l o m b a r (paciente em decúbito l a t e r a l ) ; pressão inicial 15 cm de á g u a ; l i q u o r límpido e incolor; 2 células por m m3
; proteínas totais 21 m g / 1 0 0 ml; reações p a r a sífilis ( r . W a s s e r m a n n e r. do V D R L ) n e g a t i v a s ; r e a ç ã o de f i x a ç ã o do complemento p a r a cisticercose n e g a t i v a ; eletroforese das proteínas ( r e s u l t a d o s e m p e r c e n t a g e m ) : p r é -a l b u m i n -a 2,1; -a l b ú m i n -a 45,5; g l o b u l i n -a s : -a l f -a - 1 5,7, -a l f -a - 2 11,0, bet-a 19,1, t-aú 3,6, g a m a 13,0. Exames histopatológicos — N e r v o periférico ( r a m o m a l e o l a r do n e r v o tibial, obtido mediante biópsia, coloração por h e m a t o x i l i n a - e o s i n a ) : no sentido longitudinal os f r a g m e n t o s dos r a m u s c u l o s nervosos m o s t r a m a r q u i t e t u r a a p a r e n -temente n o r m a l , h a v e n d o discreto a u m e n t o q u a n t i t a t i v o de células de S c h w a n n ; os cortes transversais m o s t r a m consideráveis alterações arquiteturais, as fibras apresentando calibre muito a u m e n t a d o , notando-se, em sua periferia, a r r a n j o concéntrico de células de S c h w a n n , por vezes com aspecto i m b r i c a d o ; a mielina a p r e senta em a l g u m a s fibras aspecto v a c u o l i z a d o ; não h á reação i n f l a m a t o r i a ; as a r t e -riolas e v é n u l a s n ã o a p r e s e n t a m alterações histológicas ( F i g . 3 ) . D i a g n ó s t i c o : nervo periférico com alterações compatíveis com o diagnóstico de neurite intersti-cial hipertrófica. Biopsia de pele ( f a c e dorsal do a n t e b r a ç o ) : a epiderme mostra espessamento difuso da c a m a d a córnea; em a l g u n s campos nota-se a presença de curtas projeções papilares, recobertas por l â m i n a s de q u e r a t i n a , que f a z e m saliên-cia na superfície e x t e r n a ; a c a m a d a de células g r a n u l o s a s é desenvolvida a o longo de toda a extensão da epiderme; a c a m a d a de células m a l p i g h i a n a s é focalmente espessada, com a l o n g a m e n t o das cristas epiteliais p r o f u n d a s . D e r m a f o r m a d o por tecido conjuntivo denso, sem alterações histológicas. D i a g n ó s t i c o : pele com dis-c r e t a hiperqueratose epidérmidis-ca.
C O M E N T Á R I O S
Quadro clínico — Richterich e c o l .1 1
remissão parcial dos sintomas; infecções ou gestação podem desencadear tais surtos. O quadro neurológico se agrava de modo lento e progressivo. Em geral, a morte decorre do comprometimento cardíaco ou de complica-ções respiratórias.
compro-metimento da sensibilidade profunda. Havia diminuição da acuidade visual, comprometimento da motricidade ocular intrínseca e extrínseca e da audi-ção. Havia também desmineralização óssea difusa e ocorrência de hallux valgus em ambos os pés. Foram também constatadas alterações cutâneas ictiosiformes. Por outro lado, não foram verificadas alterações cardiovas-culares e ocardiovas-culares. A sintomatologia inicial desencadeou-se após episódio infeccioso agudo e os sintomas que surgiram nessa época não regrediram. Um segundo surto de piora ocorreu cerca de 6 meses antes da observação inicial do paciente. Desde então e durante o período em que pôde ser acom-panhado não ocorreram novos surtos de piora.
Do ponto de vista do quadro clínico e da evolução da doença, os sinais e sintomas apresentados pelo paciente cujo caso é registrado são idênticos àqueles que são considerados entre os mais comuns na doença. Alterações eletrencefalográficas não são mencionadas como parte do complexo sinto-matológico principal da doença; no entanto, Veltema e V e r j a a l1 5
registraram caso no qual havia modificações do eletrencefalograma próximas daquelas descritas no caso presente.
Quadro bioquímico — Segundo a revisão de Richterich e c o l .1 1 desta-cam-se entre estas alterações a dissociação proteíno-citológica no L C R e, no soro, a elevação das concentrações de ácidos graxos, cobre, ácido N . ace-til-neuranímico, cerulosplasmina, transaminases, creatinoquinase e deidro-genase lática, bem como diminuição de colinesterase.
A hiperproteinorraquia que é descrita como um dos dados laboratoriais mais comuns, não foi registrada no caso presente. Não se pode excluir que tal se deva ao fato de o paciente ter sido examinado durante período de estabilização da doença, já que costuma ocorrer aumento de
proteinor-raquia quando surtos de exacerbação se tornam manifestos1 5
.
N o caso aqui relatado não foi possível fazer dosagem de ácidos graxos totais nem a pesquisa do ácido fitânico, dado considerado de primeira im-portância no estabelecimento do diagnóstico. N o entanto, não se pode excluir que o aumento de enxofre no soro esteja na dependência de modi-ficações do metabolismo lipídico. Foi verificado aumento de concentração de cobre, de ceruloplasmina, de transaminases glutâmico-oxalacética e glu-tâmico-pirúvica no soro. O ácido neuranímico, a fosfocreatinoquinase, a deidrogenase lática e a colinesterase não foram determinadas. O proteíno-grama do soro mostrava aumento de globulina alfa-2 e o fracionamento eletroforético das proteínas do líquido cefalorraqueano não demonstrou alte-rações. Este último dado confirma resultados já obtidos por outros
pes-quisadores, como Ashenhurst e col. (citados por R e f s u m9
) .
Quadro anátomo-patológico — A distribuição das lesões do sistema
ner-voso central guarda alguma semelhança com as observadas em certas here-dodegenerações espinocerebelares, havendo dados que sugerem distúrbios do
metabolismo lipídico9
, lembrando mesmo a ocorrência de tesaurismose suda-nófila1 4
neurônios de coluna cinzenta anterior foram assinalados sinais de degene-ração retrógada. Dentre as lesões do tronco cerebral destacam-se: desmie-iinização nos lemniscos mediáis, pedúnculos cerebelares superiores e infe-riores, tratos rubrospinais, olivocerebelares e ao redor dos núcleos dentea-dos; alterações degenerativas nas células dos núcleos olivares inferiores, do vago, vestibulares, cocleares, rubro e denteado. A presença de células gor-durosas e a ocorrência de gliose também são referidas nesses níveis. As leptomeninges e plexos corióides podem apresentar sobrecarga sudanófila. Nos nervos periféricos tem sido encontrado quadro de neuropatía inters-ticial hipertrófica, com espessamento irregular de troncos nervosos devido a aumento local do endoneuro. Alguns cilindroeixos apresentam espessamento e tumefação segmentar e, outros, atrofia. Há redução das bainhas de mielina que se reduzem, por vezes, a delgada borda junto ao cilindroeixo, e ocorre proliferação das células de Schwann. Esta última alteração e o aumento do endoneuro levam ao aspecto de bulbos de cebola verificados nas
neuropatías intersticiais hipertróficas3
. Depósitos sudanófilos podem ser também encontrados após a atrofia da bainha de mielina.
N o caso registrado, o quadro de polineuropatia instalara-se recentemen-te. Mesmo assim a biopsia de ramo maleolar do nervo tibial permitia evi-denciar alterações compatíveis com o diagnóstico de neurite intersticial hipertrófica. Não foram encontradas áreas de desmielinização completa nem de atrofia dos cilindroeixos, fato a que talvez possa ser relacionada a normalidade dos exames neuroelétricos praticados. Havia aumento de cali-bre de fibras e, em algumas delas, a mielina apresentava aspecto vacuoli-zado; as células de Schwann dispunham-se em arranjo concéntrico, por vezes assumindo aspecto imbricado.
Quadro familiar — Apenas o paciente estudado apresentava
polineuro-patia atática nas gerações sobre as quais puderam ser obtidas informações,
fato que o aproxima do caso registrado por Olesen8
e considerado por êle como atípico. N o caso relatado por este autor não foram assinaladas as manifestações oculares clàssicamente descritas e o quadro polineurítico também era discreto.
A ocorrência da ictiose na família sugere que ela represente um dos "defeitos congênitos menores" descritos como freqüentes em famílias nas quais incidem afecções heredodegenerativas de caráter mais definido, como
salientou recentemente Hallgren a propósito da reunite pigmentar5
. Pela análise da distribuição da ictiose na família do paciente estudado, não se pode excluir herança de tipo autossômico recessivo. Este tipo de herança
é o descrito para a ictiose na doença de Refsum 1 6
. Em certas famílias em que incide a doença de Refsum têm sido assinalados outros defeitos
congê-nitos menores, como seja, a incidência de pés cavos 2
.
As alterações metabólicas da heropatia atática polineuritiforme vieram reabrir o estudo de numerosas afecções heredo-familiares, especialmente daquelas incluídas no grupo das heredodegenerações espinocerebelares, no sentido de procurar esclarecer as possíveis alterações metabólicas que
po-dem caracterizá-las. Recentemente Rosenberg e Chutorian1 2
estabelecer interrelações entre a doença de Refsum e outras heredodegene-rações, como a atrofia óptica hereditária, a surdez familiar, a neuropatía sensorial hereditária, as doenças de Charcot-Marie-Tooth e de Friedreich, e as demais degenerações espinocerebelares de caráter hereditário. Essas in-terrelações foram apontadas a propósito do estudo de três pacientes de uma família com degeneração opto-acústica e polineuropatia, quadro que consideraram mais próximo à doença de Charcot-Marie-Tooth que da de Refsum. Os autores consideraram a relação com esta última como menos provável uma vez que, no quadro clínico dos pacientes, não havia ataxia, retinite pigmentar, alterações ósseas e cardíacas e ictiose e, no quadro bio-químico, hiperproteinorraquia e presença anormal de ácido titánico.
O caso ora registrado acha-se mais próximo da heredopatia atática polineuritiforme, pois no quadro clínico só não havia manifestações oculares e cardíacas e, no bioquímico, hiperproteinorraquia. Não foi possível estudar os ácidos graxos, o que teria facilitado sobremaneira o estudo. Os demais dados clínicos e bioquímicos e histopatológicos que foram evidenciados têm sido descritos na doença de Refsum, fato que aproxima desta última o caso ora estudado.
R E S U M O
Registro de caso de paciente com quadro mórbido relacionável ao da heredopatia atática polineuritiforme (doença de Refsum). O diagnóstico é discutido frente aos aspectos clínicos, laboratoriais e histopatológicos en-contrados e sua relação com os achados referidos na literatura como pró-prios a essa moléstia.
S U M M A R Y
Heredopathia atactica polyieuritiformis.
The case of a patient with many of the clinical characteristics com-monly referred to in Refsum's disease is reported. Ichthyosis was noted in the patient and in other members of the family. Cerebrospinal fluid proteins were normal. Serum copper and caeruloplasmin concentrations were hight, as well as transaminases. Histological findings common to neuritis interstitialis hypaertrophica were found on examination of a peri-pheric nerve segment obtained by biopsy. Studies on the occurrence of phytanic acid could not be carried out. The relationship between the case reported and Refsum's syndrome is discussed.
R E F E R Ê N C I A S
1. A L E X A N D E R , W . S. — P h y t a n i c a c i d in R e f s u n m ' s s y n d r o m e . J. N e u r o l . N e u r o s u r g . P s y c h i a t . 29:412-416, 1966.
3 . C A M M E R M E Y E R , J. — N e u r o p a t h o l o g i c a l c h a n g e s in h e r e d i t a r y n e u r o p a t h i e s : m a n i f e s t a t i o n o f t h e s y n d r o m e h e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e u r i t i f o r m i s in t h e p r e s e n c e o f i n t e r s t i t i a l h y p e r t r o p h i c p o l y n e u r o p a t h y . J. N e u r o p a t h . e x p . N e u r o l . 15:340-361, 1956.
4 . E L D J A R N , L . ; T R Y , K . ; S T O K K E , O . ; M U N T H E - K A A S , A . W . ; R E F S U M , S.; S T E I N B E R G , D . ; A V I G N A N , J. & M I Z E , C. — D i e t a r y e f f e c t s on s e r u m p h y t a n i c a c i d l e v e l s a n d on c l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s in h e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e u r i t i f o r m i s . L a n c e t i :691-693, 1966.
5 . H A L L G R E N , B . — R e t i n i t i s p i g m e n t o s a c o m b i n e d w i t h c o n g e n i t a l d e a f n e s s , w i t h v e s t i b u l o - c e r e b e l l a r a t a x i a a n d m e n t a l a b n o r m a l i t y in a p r o p o r t i o n o f cases. A c l i n i c a l a n d g e n e t i c - s t a t i s t i c a l study. A c t a p s y c h i a t . n e u r o l . S c a n d . suppl. 138, 1959.
6. K L È N K , E . & K A H L K E , W . — U e b e r d a s V o r k o m m e n d e r 3,7,11,15-tetrame¬ t h y l h e x a d e c a n s a u r e ( p h y t a n s a u r e ) in d e m C h o l e s t e r i n e s t e r n und a n d e r e n L i p o i d f r a k t i o n e n d e r O r g a n e bei e i n e m K r a n k h e i t s f a l l u n b e k a n n t e n G e n e s e
( V e r d a c h t a u f H e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e r i t i f o r m i s : R e f s u m s y n d r o m e ) . H o p p e - S e y l e r Z . P h y s . C h e m . 333:133-139, 1963.
7 . N E V I N , N . C.; C U M I N G S , J. N . & M c K E O W N , F . — R e f s u m ' s s y n d r o m e : h e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e u r t i f o r m i s . B r a i n 9 0 ( 1 1 ) : 4 1 9 - 4 2 8 , 1967.
8. O L E S E N , T . B . — A case o f h e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e u r i t i f o r m i s ( m o r b u s R e f s u m ) . A c t a p s y c h i a t . n e u r o l . scand. 32:83-88, 1957.
9 . R E F S U M , S. — H e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e u r i t i f o r m i s . W l d . N e u r o l . 1:334-372, 1980.
10. R I C H T E R I C H , R . ; v a n M E C H E L E N , P . & R O S S I , E . — R e f s u m ' s d i s e a s e ( h e r e d o p a t h i a a t a c t i c a p o l y n e u r i t i f o r m i s ) : an i n b o r n e r r o r o f lipid m e t a b o l i s m w i t h s t o r a g e o f 3,7,11,15-tetramethyl h e x a d e c a n o i c a c i d . A m e r . J. M e d . 3 9 : 230-236, 1965.
1 1 . R I C H T E R I C H , R . ; M O S E R , H . & R O S S I , E . — R e f s u m ' s d i s e a s e ( h e r e d o p a -t h i a a -t a c -t i c a p o l y n e u r i -t i f o r m i s ) : an i n b o r n e r r o r o f m e -t a b o l i s m w i -t h s -t o r a g e o f 3,7,11,15-tetramethyl h e x a d e c a n o i c a c i d . H u m a n g e n e t i k 1:322-332, 1965.
1 2 . R O S E N B E R G , R . N . & C H U T O R I A N , A . — F a m i l i a l o p t o a c o u s t i c n e r v e d e g e -n e r a t i o -n a -n d p o l y -n e u r o p a t h y . N e u r o l o g y ( M i -n -n e a p o l i s ) 17:827-832, 1967.
1 3 . T H I E B A U T , F . ; L E M O Y N E , J. & G U I L L A U M A T , L . — M a l a d i e de R e f s u m . R e v . N e u r o l . 104:152-154, 1961.
1 4 . V a n B O G A E R T , L . ; M E C H E L E N , P . ; M A R T I N , J. J. & G U A Z Z I , G. C. — S u r l a n e u r o p a t h o l o g i e de l a m a l a d i e d e R e f s u m - T h i é b a u t . R e v . N e u r o l . 116: 229-240, 1967.
1 5 . V E L T E M A , A . N . & V E R J A A L , A . — Sur un cas d ' h é r é d o p a t h i e a t a x i q u e p o l y n e u r i t i f o r m e : m a l a d i e de R e f s u m . R e v . N e u r o l . 104:15-23, 1961.
1 6 . W E L L S , R . S. & K E R R , C. B . — G e n e t i c c l a s s i f i c a t i o n o f i c h t h y o s i s . A r c h . D e r m a t . 92:1-6, 1965.
