RECENTES AVANÇOS EM ERROS INATOS
DO METABOLISMO
ARON J. DIAMENT *
N ã o é fácil discorrer sobre recentes a v a n ç o s em e r r o s inatos do m e t a b o -lismo ( E I M ) se c o n s i d e r a r m o s o que se p a s s a n a l i t e r a t u r a a respeito desse tópico, pois há i n ú m e r a s publicações s o b r e : novos e r r o s descobertos, v a r i a n t e s d o s j á descritos, a c o m p r e n s ã o mais real de d e t e r m i n a d a s c a d e i a s metabólicas que estavam mal esclarecidas, a d e s c o b e r t a de novas cadeias a l t e r n a t i v a s com metabólitos diferentes, entre o u t r a s . T e n t a r e m o s enfocar o a s s u n t o por 4 tos relacionados a o s a v a n ç o s : 1. na c o m p r e e n s ã o geral dos EIM; 2. nos aspec-tos clínicos; 3. nos aspecaspec-tos diagnósticos, a b r a n g e n d o o diagnóstico p r é - n a t a l ; 4. nos a s p e c t o s terapêuticos.
ASPECTOS GERAIS
Atualmente, mais de 3000 d e s o r d e n s congênitas, a maioria de origem here-ditária, foram c a t a l o g a d a s e identificadas s e g u n d o M c K u s i c k1 6
. Dessas, pouco mais de d u z e n t a s s ã o conseqüência de a b e r r a ç õ e s c r o m o s s ô m i c a s2 1
e a l g u m a s centenas s ã o devidas à combinação de fatores ambientais e poligênicos. Restam cerca de 2800 condições cuja c a u s a v a r i a desde modificações proteicas dificilmente detectáveis, que constituem a maioria, até d o e n ç a s metabólicas p r o g r e s -sivas e fatais e que s ã o reconhecidas como devidas a m u t a ç ã o gênica única 16. O s fatores que complicam o reconhecimento d a maioria d e s s a s e n t i d a d e s s ã o : o g r a n d e n ú m e r o de d e s o r d e n s c o n g ê n i t a s diferentes, s u a relativa baixa inci-dência e a h e t e r o g e n i d a d e clínica, bioquímica e genética entre e s s a s diferentes d e s o r d e n s e, freqüentemente, num mesmo tipo de desordem e / o u doença. E n t r e -tanto, os a v a n ç o s tecnológicos dos últimos 40 a n o s vieram esclarecer v á r i a s d e s s a s etiologias e reconhecer certo número de e n t i d a d e s até então conhecido pelos e s t u d o s de freqüência populacional e h e r e d o g r a m a s .
D e s d e a descrição do n ú m e r o exato de cromossomos da espécie h u m a n a em 1956 por Tijo & Levan (in D i a m e n t7
) e, em 1959, d a descrição da primeira a b e r r a ç ã o cromossômica por Lejeune & col. (in D i a m e n t7
) , muito progrediu a genética auxiliada pela bioquímica e pela biologia molecular. Além d a s téc-nicas que p e r m i t i r a m o reconhecimento do número de cromossomos, p a s s o u - s e também ao reconhecimento da e s t r u t u r a desses elementos celulares pelo estudo d a s b a n d a s cromossômicas, criando-se uma v e r d a d e i r a a n a t o m i a cromossô-mica 16. A p a r dessa evolução dos e s t u d o s cromossômicos, a genética sofreu enorme avanço a p ó s a d e s c o b e r t a d a e s t r u t u r a do DNA e do código genético no início da d é c a d a de 60. Desenvolveu-se então, v e r d a d e i r a revolução nesses conhecimentos que p r o g r e d i r a m até os conceitos de genética molecular e / o u bioquímica genética e de e n g e n h a r i a genética. Isto foi possível em vista do concomitante p r o g r e s s o na metodologia b i o q u í m i c a s , a s a b e r : m é t o d o s croma-tográficos n a s s u a s v á r i a s modalidades, radioensaios, radio-imunc-ensaios,
no-enzima-ensaios, métodos espectrofluorométricos mais a c u r a d o s , utilização da luminiscencia e do laser, métodos estes que permitiram determinações de meta-bólitos de c a d e i a s metabólicas b l o q u e a d a s e d o s a g e m específica de enzimas e / o u p r o t e í n a s envolvidas nos e r r o s metabólicos. Daí o s u r g i m e n t o do conceito de m a r c a d o r e s genéticos que permitiram reconhecer o efeito do erro gênico conduzindo ao EIM. P o r o u t r o lado, técnicas envolvendo endonucleases, s o n d a de DNA e hibridização de DNA permtitiram o reconhecimento da localização gênica — os loci — em vírus e b a c t é r i a s e, também, no homem. P a r a se ter idéia da complexidade desses estudos, devemos mencionar que os 46 cromos-somos h u m a n o s contêm suficiente DNA p a r a cerca de 3 a 5 X 1 0 9 nucleotideos; porém, o número total de p a r e s gênicos ou loci foi estimado em 5 0 0 0 0 (O'Brien,
1973; in D i a m e n t7
) ; se se levar em conta que uma proteína média de 3 5 0 aminoácidos (AMAC) requer I O3
nucleotideos, t o r n a - s e claro que o número de mutações gênicas pode ser enorme. Este fato se t o r n a ainda mais p a t e n t e se a n a l i s a r m o s o a u m e n t o p r o g r e s s i v o do número de loci identificados pelas e n t r a d a s sucessivas n a s diversas edições do c a t á l o g o de d o e n ç a s transmissíveis mendelianas, editado pela Universidade J o h n s H o p k i n s1 6
, c o m p a r a n d o - a s a edi-ção 1958 de um t r a t a d o de genética h u m a n a editado na Alemanha. Sendo conhecidas cerca de 2800 condições genéticas devidas a m u t a ç ã o gênica única e, n a v e r d a d e , só conhecemos o m a r c a d o r genético, isto é, a l g u m a d o s a g e m enzimática e / o u proteica que permita seu reconhecimento em menos de 10% delas, e, dessas, nem t o d a s tem seu locus identificado nos cromossomos 13,21,28. Supõem os geneticistas que cada um de nós é p o r t a d o r , ao menos, de 3 0 alelos r a r o s que determinam muito de n o s s a individualidade bioquímica e que cerca de 7 5 % d a s m u t a ç õ e s gênicas s ã o alterações b á s i c a s que determinam alterações do código genético de tal m a n e i r a que um AMAC diferente é inserido n a cadeia polipeptídica 13,28. Se um polipeptídeo médio contém cerca de 3 5 0 AMAC e uma p r o t e í n a consiste de diversas cadeias polipeptídicas, o número de molé-culas e s t r u t u r a l m e n t e diferentes que pode ser produzido t o r n a - s e considerável. Estes fatos explicam a dificuldade em se determinar e / o u d o s a r os m a r c a d o r e s genéticos. P o r é m , mesmo assim, na última edição do referido c a t á l o g o1 6
, cerca de 3 5 0 g e n e s j á s ã o de localização d e f i n i d a2
! .
N a g r a n d e maioria d a s d o e n ç a s genéticas é muito difícil, porém, detectar s u a s mutações, o que é mais evidente no caso d a s d o e n ç a s dominantes, n a s quais dificilmente e n c o n t r a m o s um m a r c a d o r genético. Mais ainda, o que se verificou n a s d u a s últimas d é c a d a s é que muitos EIM a p r e s e n t a m considerável h e t e r o g e n e i d a d e clínica e bioquímica. P o d e m o s citar vários e x e m p l o s1 3
: 1») o tipo infantil clássico d a glicogenose tipo II (ou moléstia de P o m p e ) , com severas manifestações clínicas logo a p ó s o nascimento, conduz à morte a o s 2-4 anos de idade por falência cardíaca, e n q u a n t o os do tipo adulto só a p r e s e n t a m queixas de fraqueza m u s c u l a r ; porém, o cultivo de leucocitos ou fibroblastos ou de células hepáticas mostrou, em ambos, a deficiência d a enzima lisossômica alfa-l,4-glicosidase; 29
) deficiência d a enzima hipoxantina-guanina-fosforibosil-t r a n s f e r a s e ( U G F T ) , cujo déficihipoxantina-guanina-fosforibosil-t complehipoxantina-guanina-fosforibosil-to c a u s a a síndrome de Lesch-Nyhan, e n q u a n t o seu déficit parcial c a u s a a p e n a s a r t r i t e g o t o s a ; 39
) deficiência d a ari-sulfatase-A, cujo déficit completo c a u s a a leucodistrofia metacromática, e n q u a n t o seu déficit parcial c a u s a uma esclerose difusa disseminada i 9
; A") o u t r a v a r i a n t e descrita é a relacionada ao déficit parcial d a hexosaminidase-A no adulto levando a q u a d r o diferente daquele descrito na moléstia de T a y - S a c h s i. O estudo d a s m u t a ç õ e s gênicas, intensamente desenvolvido pelas técnicas de hibridização de células somáticas, permitiu identificar e classificar v a r i a n t e s , além de corrigir eventuais e r r o s enzimáticos. D u r a n t e a hibridização, por um p r o c e s s o c h a m a d o de complementação, estudou-se a b e t a - g a l a c t o s i d a s e a p ó s fusão de fibroblastos de pacientes com os tipos infantil clássico e juvenil d a GMj-gangliosidose, com g a l a c t o s i d a s e de células deficitárias d a v a r i a n t e adulta, tendo-se obtido a res-t a u r a ç ã o da ares-tividade enzimáres-tica; a p ó s a l g u n s anos verificou-se que a s células da v a r i a n t e a d u l t a e de o u t r o s pacientes do mesmo g r u p o de complementação a p r e s e n t a v a m déficit de n e u r a m i n i d a s e ; a g o r a se s a b e que a deficiência de b e t a - g a l a c t o s i d a s e é um efeito s e c u n d á r i o 13
efetuado por fusão de fibroblastos de pacientes com moléstia de T a y - S a c h s e de Sandhoff, verificando-se d u a s diferentes mutações gênicas envolvidas e, a análise molecular efetuada (Beutler & col., 1975, in G a l j a a r d i S ) revelou que as m u t a ç õ e s estavam localizadas em d u a s diferentes cadeias da hexosaminidase ácida.
ASPECTOS CLÍNICOS
Os a s p e c t o s clínicos dos a v a n ç o s em EIM se caracterizam por d u a s o r d e n s de fenômenos: a descrição de v a r i a n t e s de EIM j á descritos e a descrição de novos EIM.
EIM D O S A M I N O Á C I D O S (AMAC) — Q u a n t o à descrição de v a r i a n t e s é j á classicamente conhecido o relato d a s d i v e r s a s c a u s a s de Hiperjemlalaninemias,
a p a r t i r dos estudos de seleção populacional 30. O simples bloqueio do fator lábil d a fenilalanina-hidroxilase n ã o e r a t ã o simples como foi descrito no início; d e s c o b r i r a m s e e r r o s na metabolização d a s pteridinas envolvidas na t r a n s f o r -m a ç ã o de FAL e-m tirosina ( T Y R ) , alé-m de defeito na t r a n s a -m i n a ç ã o d a FAL.
No metabolismo d a Tirosina ( T Y R ) , além d a s d u a s clássicas hipertirosi-nemias, descreveu-se recentemente o déficit da oxidase do ácido
4-hidroxife-nilpirúvico, sem deficiência fumarilacetoacetase, n u m a criança do sexo masculino
com 29 dias de i d a d e1 0
; teve g e s t a ç ã o e p a r t o normais, p e s a n d o 4050 g ao nascimento; a o s 21 dias de idade a p r e s e n t o u pneumonia e convulsões e, aos 29 dias, sua T Y R e r a de 21 m g / d l ; melhorou com vitamina C ( 5 0 0 m g / d i a ) e com 46 dias a p r e s e n t a v a fígado palpável, e crises tipo e s p a s m o infantil, além de semi-coma; o E E G m o s t r a v a - s e do tipo s u p r e s s ã o e espículas ou polispículas n a s á r e a s occipitais e parietal e s q u e r d a e a T A C m o s t r a v a atrofia cortical leve; o paciente excretava na urina g r a n d e q u a n t i d a d e de ácido 4-hidroxifenilpirúvico, além dos d e r i v a d o s acético e láctico do mesmo ácido; a atividade de oxidase do ácido 4-hidroxifenilpirúvico no fígado do paciente e r a 5 % d a normal.
No metabolismo d a Leucina, descreveu-se a acidaria 3-metilglutacôfrica8 em dois irmãos, com 7 e 5 a n o s de idade, a m b o s do sexo masculina e de origem m a r r o q u i n a ; a única manifestação era r e t a r d o na aquisição da fala, n ã o tendo ficado claro se a p r e s e n t a v a m ou n ã o leve DM. E x c r e t a v a m n a urina g r a n d e s q u a n t i d a d e s de metabólicos d a leucina: ácido glutacônico, ácido glutárico e ácido-3-hidroxivalérico. H a v e r i a um déficit parcial n a enzima 3-metil-glutaconil-CoA-hidratase.
No metabolismo da Valina se descreveu á deficiência de
beta-hidroxi--isobutiril-CoA-deacilase4
numa criança do sexo masculino de pais egípcios; é um dos r a r o s exemplos de EIM nascido com malformações múltiplas, com dismorfismo facial, alimentação pobre, r e t a r d o no desenvolvimento neuropsi-comotor, m a r c a d a hipotonia, a n o m a l i a s v e r t e b r a i s , t e t r a l o g i a de Fallot e que faleceu aos t r ê s meses de idade; a necropsia confirmou a c a r d i o p a t i a e mostrou agenesia do corpo caloso e do giro cíngulo.
Outro EIM de AMAC de cadeia ramificada é a deficiência de
3-hidroxi--3-metilglutaril-CoA-liase, descrita em 1976 por Faull & col. ( T a n a k a & col.2 »), e atualmente, com m a i s 4 pacientes; nascem n o r m a i s e com a alimentação láctea a p r e s e n t a m nos primeiros dias episódios de vômitos, cianose, hipotonia, l e t a r g i a e acidose metabólica; dois pacientes m o r r e r a m d u r a n t e esses episódios, dois se r e c u p e r a r a m e tiveram desenvolvimento normal a p ó s dieta restrita em p r o t e í n a s e somente uma criança sofreu g r a v e s lesões cerebrais d u r a n t e um episódio, levando-a a hemiplegia e movimentos córeo-atetósicos.
A deficiência de 3-cetoliase envolve condição que interfere no catabolismo
d a isoleucina, levando à formação de p r o p i o n i l - C o A2 9
p o r s u c e s s i v o s e p i s ó d i o s de acidose m e t a b ó l i c a e c o n v u l s õ e s ; u m a c r i a n ç a m o r r e u n u m d e s s e s episódios.
N o m e t a b o l i s m o do propionato, metilmalonato e cobalamina 2
<>, se descreveu a deficiência de carboxüases múltiplas, o s p a c i e n t e s a p r e s e n t a n d o crises de a c i d o s e m e t a b ó l i c a que r e s p o n d e r a m bem à a d m i n i s t r a ç ã o de biotina. P o d e h a v e r alopécia, c r i s e s convulsivas, h i p o t o n i a , o d o r a n o r m a l na u r i n a ( u r i n a de g a t o ) e defeito i m u n i t á r i o m a s n ã o em t o d o s os casos. H a v e r i a déficit de t r ê s e n z i m a s b i o t i n o d e p e n d e n t e s : p r o p i o n i l C o A c a r b o x i l a s e ; b e t a m e t i l c r o t o n i l --CoA c a r b o x i l a s e e p i r u v a t o - c a r b o x i l a s e .
A i n d a n o m e t a b o l i s m o d o s A M A C de c a d e i a ramificada, d a lisina e d o s á c i d o s g r a x o s de c a d e i a l o n g a d e s c r e v e r a m - s e : a s acidarias glutáricas tipos 1 e II e a acidaria etilmalônica-adípica17
. C a r a c t e r i z a m - s e p o r a p r e s e n t a r hipoglicemia e crises de a c i d o s e m e t a b ó l i c a , t e n d o c o n v u l s õ e s e e p i s ó d i o s de v ô m i t o s ; e n q u a n t o n a a c i d ú r i a g l u t á r i c a tipo II a hipoglicemia e a s c o n v u l s õ e s s ã o s e v e r a s , levando à morte, n a a c i d ú r i a etilmalônica-adípica, tal p o d e n ã o a c o n t e c e r ; a diferença e n t r e e s s a s d u a s e n t i d a d e s e s t á a o nível d a e x c r e ç ã o d o s m e t a b ó l i t o s u r i n á r i o s , s e n d o o q u a d r o clínico s e m e l h a n t e . A deficiência n a s t r ê s e n t i d a d e s envolveria v á r i a s vias m e t a b ó l i c a s incluindo A M A C de c a d e i a ramificada, á c i d o s g r a x o s , lisina, hidroxilisina e t r i p t o f a n o ; h a v e r i a bloqueio no d e g r a u d a enzima acil-- C o A acil-- d e s i d r o g e n a s e .
N o e s t u d o d o m e t a b o l i s m o d o ácido gamaaminobutírico ( G A B A ) d e s c r e -v e r a m - s e n o s últimos 5 a n o s , t r ê s n o -v o s E I M : 1) deficiência de
succínico-semial-deido-desidrogenase 14, d e s c r i t a p o r J a k o b s & col. em 1981 num p a c i e n t e com
DM, a t a x i a e h i p o t o n i a m u s c u l a r ; o s m e s m o s a u t o r e s d e s c r e v e r a m m a i s dois i r m ã o s d o p r i m e i r o p a c i e n t e com idêntica a n o r m a l i d a d e , a p r e s e n t a n d o DM, a t a x i a , p r o b l e m a s de c o m p o r t a m e n t o e a l t e r a ç õ e s o c u l a r e s l e m b r a n d o a a t a x i a t e l a n g i e c t a s i a ; n o s t r ê s p a c i e n t e s , G i b s o n & c o l .1 4
d e s c r e v e r a m deficiência d a enzima a n t e s c i t a d a n o s linfócitos: 2 ) deficiência da transaminase do ácido
gama-aminobutírico: d e s c r i t a no c a t a b o l i s m o d o GABA p o r R a s t i n g & col., em
1982 (in J a e k e n & col.1
^) em dois i r m ã o s a p r e s e n t a n d o a s s o c i a ç ã o incomum de d o e n ç a c e r e b r a l s e v e r a com leucodistrofia e a c e l e r a ç ã o d o c r e s c i m e n t o ; J a e k e n & col.iõ d e s c r e v e r a m dois o u t r o s p a c i e n t e s i r m ã o s ( d e s e x o s d i f e r e n t e s ) e que a p r e s e n t a v a m , l o g o a p ó s o n a s c i m e n t o , dificuldade a l i m e n t a r , h i p o t o n i a , h i p e r -reflexia g e n e r a l i z a d a ( q u e d e p o i s d e s a p a r e c i a ) , grito a g u d o e f r e q ü e n t e s con-v u l s õ e s p a r c i a l m e n t e c o n t r o l a d a s com f e n o b a r b i t a l e difenilhidantina, além de e x t r e m o r e t a r d o no d e s e n v o l v i m e n t o n e u r o p s i c o m o t o r , a c e l e r a ç ã o no c r e s c i m e n t o físico; a n e c r o p s i a d o i r m ã o revelou l e u c o d i s t r o f i a ; 3)deficiência de carboxilase
do ácido glutâmico, d e s c r i t a p o r Y o s h i d a & col.35, n u m a c r i a n ç a que a p r e s e n t o u
c o n v u l s õ e s v i t a m i n a B 6 - d e p e n d e n t e ; verificou-se o déficit d a enzima p o r biópsia renal.
A t r a n s f o r m a ç ã o por que p a s s o u o conceito de homocistinúria, p e r m i t e c o n s t a t a r a d i v e r s i d a d e de c a u s a s d e s t a e n t i d a d e , e s t r e i t a m e n t e l i g a d a ao m e t a b o lismo d a m e t i o n i n a e d a citationina, v e r i f i c a n d o s e inclusive c a u s a s n ã o p r o p r i a -mente g e n é t i c o - m e t a b ó l i c a s d a s t r ê s e n t i d a d e s ( h i p e r m e t i o n i n e m i a , h o m o c i s t i n ú r i a , c i s t a t i o n i n ú r i a ) ^ .
D e n t r e a s Hiperornitinemias r e s s a l t a em i m p o r t â n c i a a atrofia girata da
coróide e retina ( A G C R ) , moléstia a u t o s s ô m i c a recessiva, d e s c r i t a
bioquímica-m e n t e ebioquímica-m 91 c a s o s a t é 1983, bioquímica-m e t a d e d o s q u a i s de o r i g e bioquímica-m f i n l a n d e s a3 1
p i r i d o x a l - f o s f a t o ou p i r i d o x i n a e dieta r e s t r i t a em a r g i n i n a a j u d a a n o r m a l i z a r o s níveis p l a s m á t i c o s de o r n i t i n a , p o r é m sem r e g r e s s ã o d a s a n o r m a l i d a d e s visuais. A a d m i n i s t r a ç ã o de c r e a t i n i n a ajudou a m e l h o r a r a s a n o r m a l i d a d e s h i s t o l ó g i c a s m u s c u l a r e s .
EIM dos carboidratos — As a c i d o s e s lácticas p a s s a r a m a ser melhor e s t u
d a d a s e e n t e n d i d a s q u a n d o v á r i a s d e l a s foram e n q u a d r a d a s nos EIM d o p i r u -v a t o2
: 1) Deficiência do complexo piruvato-desidrogenase ( C P H ) - r e l a t a d a em cerc a de 50 p a c i e n t e s com 2 t i p o s clínicos: a ) acidóse láctica que c u r s a com r e t a r d o n o d e s e n v o l v i m e n t o n e u r o p s i c o m o t o r , a p r e s e n t a n d o microcefalia, atrofia óptica, h i p o t o n i a m u s c u l a r e c o o r d e n a ç ã o p o b r e , d a n d o - s e o óbito e n t r e 5 e 6 a n o s de i d a d e ; a a t i v i d a d e d a C P H v a r i a de 7 a 15% d o n o r m a l ; b )
encefa-lopatia atóxica: que se inicia, em g e r a l , no s e g u n d o a n o de vida, com e p i s ó d i o s
de a t a x i a d u r a n d o , em média, u m a s e m a n a e p o d e n d o ser d e f l a g r a d o s p o r " s t r e s s e s " n ã o específicos como infecções i n t e r c o r r e n t e s d a s v i a s a é r e a s s u p e -r i o -r e s ; s u s b s e q ü e n t e m e n t e p o d e m desenvolve-r at-rofia óptica e o u t -r o s p o d e m a p r e s e n t a r v e r d a d e i r a s e n c e f a l o p a t í a s a t á x i c a s ; o u t r o s foram d e s c r i t o s como
encefalopatia necrosante subaguda ou moléstia de Leigh 5, h a v e n d o c o n t r o v é r s i a s
a r e s p e i t o de m u t a ç õ e s d a C P H o c o r r e n d o n a s c l á s s i c a s s í n d r o m e s e s p i n o c e r e -b e l a r e s como a a t a x i a d e Friedreich. 2) Deficiência de piruvaio-car-boxilase ( P C ) : c a r a c t e r i z a s e pelos p a c i e n t e s n a s c e r e m n o r m a i s e no s e g u n d o s e m e s t r e a p r e s e n t a r e m crises convulsivas e d e t e r i o r a ç ã o p r o g r e s s i v a , com r e t a r d o no d e s e n -volvimento n e u r o p s i c o m o t o r e c o n t r o l e p o b r e d a c a b e ç a , além de p o s t u r a s bi-z a r r a s . A a t i v i d a d e da P C e r a 1% do n o r m a l em f i b r o b l a s t o s , m e n o r que 17% no fígado e m e n o r que 0 , 1 % no c é r e b r o e c ó r t e x renal. O d i a g n ó s t i c o d a s a n o r -m a l i d a d e s do -m e t a b o l i s -m o do p i r u v a t o n ã o é fácil, pois h á u -m a v a r i e d a d e de e s t a d o s clínicos em que a u m e n t a o p i r u v a t o s a n g ü í n e o , como n a septicemia, choque, s í n d r o m e de Reye, deficiência de t i a m i n a , como r e s u l t a d o de d e c r é s c i m o s a d q u i r i d o s d a s e n z i m a s C P H e C P ; a d i s t i n ç ã o r e q u e r e n s a i o s d e s s a s e n z i m a s em f i b r o b l a s t o s cultivados, o s q u a i s a i n d a n ã o e s t ã o e s t a n d a r d i z a d o s . P a r e c e que a s a n o r m a l i d a d e s d o s i s t e m a n e r v o s o n a s a l t e r a ç õ e s d o m e t a b o l i s m o do p i r u v a t o s e r i a m c a u s a d a s p o r deficiência n a síntese de n e u r o t r a n s m i s s o r e s , mais do que p r o d u ç ã o i n a d e q u a d a de A T P e c o m p o s t o s de a l t a e n e r g i a . N a deficiência de C P H p o r exemplo, a o x i d a ç ã o d e t e r i o r a d a de p i r u v a t o leva a o decréscimo d a g e r a ç ã o de acetil-CoA, que, p o r s u a vez, c a u s a decréscimo na síntese de acetilcolina. N a s deficiências de P C h á i m p e d i m e n t o d a p r o d u ç ã o d e o x a l a c e t a t o , que p o r s u a vez, i m p e d e a glicogênese, l e v a n d o a decréscimo da síntese de AMAC n e u r o t r a n s m i s s o r e s como e s p a r t a t o , g l u t a m a t o e GABA.
A encefalopatia necrosante subaguada ( E S N , ou m o l é s t i a de L e i g h ) p a r e c e a g o r a e s t a r d e n t r o d o s EIM do p i r u v a t o t e n d o - s e d e s c r i t o em 4 p a c i e n t e s defi-ciência de P C . P o r é m , r e c e n t e m e n t e , E g g e r s & col.9 d e s c r e v e r a m a l t e r a ç õ e s m i t o c o n d r i a i s em dois p a c i e n t e s que f o r a m à n e c r o p s i a , p r i n c i p a l m e n t e n o s m ú s -culos c a r d í a c o s ; concluem ser e s t a d o e n ç a u m a c i t o p a t i a m i t o c o n d r i a l , p o d e n d o a p r e s e n t a r , m i o p a t i a , c a r d i o p a t i a , n e f r o p a t i a , e E N S ; a disfunção m i t o c o n d r i a l explicaria a acidóse m e t a b ó l i c a p e r m a n e n t e e a n e f r o p a t i a ( a qual n ã o seria m e r a coincidência n a s E N S ) ; além disso, a d e g e n e r a ç ã o e s p o n j o s a d o c é r e b r o ( c a r a c t e r í s t i c a d a E N S ) j á foi d e s c r i t a em o u t r a s a n o r m a l i d a d e s m i t o c o n d r i a i s . M a i s r e c e n t e m e n t e , V a n E r v e n & c o l .1 1
d e s c r e v e r a m d i s t ú r b i o do m e t a b o l i s m o o x i d a t i v o n a moléstia de Leigh, p r a t i c a m e n t e d e m o n s t r a n d o t r a t a r - s e de disfun-ç ã o e / o u lesão m i t o c o n d r i a l .
Deficiência de beta-manosidase: d e s c r i t a inicialmente em c a b r a s como d o e n ç a
fatal, foi r e l a t a d a p o r W e n g e r & c o l .3 2
fibrob l a s t o s c u l t i v a d o s ; d e s c o fibrob r i u s e t a m fibrob é m q u e t i n h a déficit de e n z i m a h e p a r i n a s u l -f a m i d a s e ( n ã o - d e t e c t á v e l ) n o s -f i b r o b l a s t o s , s e m e l h a n t e à s í n d r o m e de San-filippo t i p o A ; p o r é m , n e s t a s í n d r o m e a a t i v i d a d e d a b e t a - m a n o s i d a s e é n o r m a l . N a u r i n a , o p a c i e n t e e l i m i n a v a q u a n t i d a d e a u m e n t a d a de M P S e a c r o m a t o g r a f i a em c a m a d a d e l g a d a m o s t r o u t r a t a r - s e de h e p a r a n - s u l f a t o , p a d r ã o s e m e l h a n t e à da s í n d r o m e d e Sanfilippo. O s p a i s e r a m c o n s a n g u í n e o s e t i n h a m a t i v i d a d e r e d u z i d a d a b e t a - m a n o s i d a s e à m e t a d e d a n o r m a l , c o n s i s t e n t e com um p a d r ã o a u t o s s ô m i c o r e c e s s i v o de h e r a n ç a . C o n c l u i n d o : t o d o p a c i e n t e com r e t a r d o leve ou a t é s e v e r o do d e s e n v o l v i m e n t o m e n t a l e c a r a c t e r í s t i c a s faciais g r o s s e i r a s deve s e r e s t u d a d o q u a n t o à a t i v i d a d e d a b e t a - m a n o s i d a s e em leucócitos e / o u f i b r o b l a s t o s c u l t i v a d o s .
Outros EIM — D e n t r e o u t r o s E I M d e s t a c a - s e a d e s c r i ç ã o r e c e n t e 2
6 d a
deficiência de m i o a d e n i l a t o - d e a m i n a s e ( M A D ) , afecção r e l a t i v a m e n t e b e n i g n a , a u t o s s ô m i c a r e c e s s i v a e q u e se c a r a c t e r i z a p o r f r a q u e z a m u s c u l a r i n i c i a n d o - s e na meninice ou no início d a s e g u n d a d é c a d a ; a t é 1983, f o r a m d e s c r i t o s 26 p a c i e n t e s q u e a p r e s e n t a v a m f a t i g a b i l i d a d e fácil, c â i m b r a s ou m i a l g i a s a p ó s e x e r -cícios; a s b i ó p s i a s m u s c u l a r e s n ã o m o s t r a r a m a n o r m a l i d a d e s ou s o m e n t e leves a n o r m a l i d a d e s n a d i s t r i b u i ç ã o d a s f i b r a s ; a a t i v i d a d e d a M A D e s t a v a v i r t u a l -m e n t e a u s e n t e ( 0 a 6 , 2 % d a d o s c o n t r o l e s ) . P a r e c e q u e a a d -m i n i s t r a ç ã o de r i b o s e a u x i l i a n a s í n t e s e d e P P - r i b o s e - P ( f o s f o r i b o s i l - p i r o f o s f a t o ) , q u e p o d e a u m e n t a r a s í n t e s e " d e n o v o " de n u c l e o t i d e o s p u r í n i c o s e, se se a d m i n i s t r a r j u n t o a l o p u r i n o l , p a r a a u m e n t a r a s p u r i n a s " s a l v á v e i s " c o m o a h i p o x a n t i n a , p o d e r i a s e r possível r e s t a u r a r o pool d e A T P m a i s r a p i d a m e n t e , s e g u i n d o - s e a exercícios. O u t r a t e r a p ê u t i c a s ã o o s e x e r c í c i o s c o n d i c i o n a d o s , q u e p a r e c e m p r o -duzir m ú s c u l o s e s q u e l é t i c o s com m a i o r p r o p o r ç ã o de f i b r a s t i p o 11-2 e I. N u n c a r e a l i z a r e x e r c í c i o s e x t e n u a n t e s . A p r o v a d o l a c t a t o é n o r m a l , m a s a p r o d u ç ã o d e N H 3 a p ó s exercício isquêmico do a n t e b r a ç o n ã o o c o r r e u , o que p o d e servir de t r i a g e m .
Deficiência de fumar ase: r e c e n t e m e n t e d e s c r i t a c o m o n o v a c a u s a de
ence-f a l o m i o p a t i a m i t o c o n d r i a l p o r Zinn & col.36 n u m m e n i n o que n a s c e u a t e r m o , de m ã e com 30 a n o s de i d a d e (2 g e s t a ç õ e s e 1 - p a r a ) . A p a r e n t e m e n t e n o r m a l a o n a s c i m e n t o , d e s d e o p r i m e i r o d i a p a s s o u a a p r e s e n t a r dificuldade em se ali-m e n t a r , g a n h a r p e s o e l e t a r g i a d u r a n t e o p r i ali-m e i r o ali-m ê s ; h i p o t o n i a i n t e n s a , r e t a r d o no d e s e n v o l v i m e n t o n e u r o m o t o r e a t r o f i a c e r e b r a l em t o r n o do 6" m ê s e m o r r e u a o s 8 m e s e s de i d a d e a p ó s otite m é d i a e p r o v á v e l s e p t i c e m i a . N ã o se realizou n e c r o p s i a . O s t e s t e s m e t a b ó l i c o s de t r i a g e m r e v e l e r a m níveis e l e v a d o s m o d e r a d o s de l a c t a t o e p i r u v a t o , com a u m e n t o i n t e r m i t e n t e d a r e l a ç ã o l a c t a t o / p i r u v a t o , p o r é m sem a c i d o s e s i s t ê m i c a . H a v i a p a d r ã o a n o r m a l d e e x c r e ç ã o u r i n á r i a de á c i d o s o r g â n i c o s c a r a c t e r i z a d o p o r a u m e n t o s d e s p r o p o r c i o n a d o s de f u m a r a t o , s u c c i n a t o e c i t r a t o . P o r b i ó p s i a s d e f í g a d o e m ú s c u l o se p ô d e e s t u d a r o m e t a b o l i s m o m i t o c o n d r i a l e se m e d i u a a t i v i d a d e d a f u m a r a s e , que e s t a v a v i r t u a l m e n t e a u s e n t e , a s s i m c o m o a s u a f o r m a citosólica. E n t r e t a n t o , d i f e r e n t e m e n t e d a e v o l u ç ã o c a t a s t r ó f i c a d e s t e caso, a a c i d ú r i a fumárica j á foi d e s c r i t a em dois i r m ã o s a d u l t o s com D M e r e t a r d o n a fala ( W h e l a n & col., 1983, in Zinn & col.36).
R e c e n t e m e n t e , verificou-se a e x i s t ê n c i a d e um E I M — a deficiência de
bioti-nidase 34 q u e r e s u l t a j u s t a m e n t e d a d e g r a d a ç ã o de c a r b o x i l a s e s e n d ó g e n a s p o r
com m a i s i d a d e ( i r m ã o s de um d o s c a s o s a n t e r i o r e s ) a p r e s e n t a v a m leve r e t a r d o só na fala, h i p e r t o n i a e reflexos p r o f u n d o s vivos, s e n d o que a t e r a p ê u t i c a ( 1 0 m g / d i a de b i o t i n a ) evitou q u e o s d o i s p r i m e i r o s tivessem p r o b l e m a s n e u r o -lógicos e r e v e r t e u g r a n d e p a r t e d a s i n t o m a t o l o g i a d o s dois últimos. Wolf & col.34 fazem a h i p ó t e s e de que a existência de b i o t i n a n a dieta g e r a l , e m b o r a em q u a n t i d a d e insuficiente, evitou que o s m a i s velhos tivessem g r a v e s seqüelas .
ASPECTOS DIAGNÓSTICOS
O d i a g n ó s t i c o d o s EIM p r a t i c a m e n t e n ã o oferece m u i t a s n o v i d a d e s , pois vem s e n d o r e a l i z a d o h á m u i t o s a n o s em n o s s o meio, e m b o r a em nem t o d o s o s c e n t r o s médicos e u n i v e r s i t á r i o s . Iniciamos n o s s o i n t e r e s s e em d i a g n o s t i c a r EIM n o início d a d é c a d a de 60 com simples t e s t e s seletivos u r i n á r i o s que p o d e m ser e f e t u a d o s em q u a l q u e r l a b o r a t ó r i o . N o início d a d é c a d a de 70, com a i n a u g u r a ç ã o do C e n t r o de H a b i l i t a ç ã o d a A P A E , Schmidt & c o l .2 2
-2 4 , p a s s a r a m a r e a l i z a r n ã o s o m e n t e e s t e s simples t e s t e s u r i n á r i o s c o m o t a m b é m a d o s a g e m de AMAC, s e g u n d o e s q u e m a desenvolvido n a q u e l e C e n t r o que visa o e s t u d o bioquímico de t o d o D M a t e n d i d o a m b u l a t o r i a l m e n t e 22. E n t r e t a n t o , a m a i o r p r e o c u p a ç ã o de n o s s o g r u p o n ã o e r a o d i a g n ó s t i c o de c a s o s j á com seqüela, m a s p o d e r p r e v e n i r a DM. P a r a isso, a A P A E a p o i o u a p r o p o s t a de se iniciar t e s t e s de t r i a g e m p o p u l a c i o n a i s , a o nível de b e r ç á r i o , n o intuito de, ins-t a l a d a ins-t e r a p ê u ins-t i c a a p r o p r i a d a , p o d e r - s e eviins-tar que o a f e ins-t a d o b i o q u i m i c a m e n ins-t e se t o r n a s s e um DM. P a r a t a n t o , foi p r o p o s t a , em v i s t a de s u a m a i o r freqüência, a p e s q u i s a de Hiperfenilalaninemias, m e d i a n t e coleta de s a n g u e de RN s e g u n d o técnica p r o p o s t a p o r G u t h r i e . E n t r e t a n t o , em vez de se utilizar técnica b a c t e -riológica com cepa especial de B. subtillis, a c h o u - s e m a i s conveniente e m a i s b a r a t o utilizar-se técnica e s p e c t r o f l u o r o m é t r i c a m e d i a n t e a u t o a n a l i s a d o r , o que p e r m i t e r e a l i z a r cerc a de 15000 d o s a g e n s de F A L / m ê s , com u m a a c u r á c i a de 0,01 mg. O nível p l a s m á t i c o n o r m a l de FAL é d e 0,1 a 4 , 0 m g % e no RN, d e s d e que j á a l i m e n t a d o p o r d i e t a láctea, i r e m o s e n c o n t r a r níveis acima de 4 m g % . O s c a s o s s e l e c i o n a d o s s ã o r e d o s a d o s p a r a c o n f i r m a ç ã o e a t u a l m e n t e j á se c o n t a com cerc a de 500000 d o s a g e n s , t e n d o se e n c o n t r a d o 30 F N C , o que d á u m a freqüência a p r o x i m a d a de 1:16.000 n a s c i d o s vivos. Dizemos a p r o x i -m a d a -m e n t e , pois, q u a s e % d o s r e c o n v o c a d o s p a r a r e c o n f i r -m a r a hiperfenila-laninemia n ã o r e t o r n a o que constitui fator de p e r d a ou e r r o . M a i s freqüente que a s h i p e r f e n i l a l a n i n e m i a s é o Hipotireoidismo congênito ( H C ) p a r a o qual foi p r o p o s t o , utilizando a m e s m a g o t a de s a n g u e colhida p a r a F N C , d o s a r T 4 - N e o n a t a l p o r técnica de m i c r o - r a d i o - i m u n o - e n s a i o ( m a r c a d o com 1 2
5 I ) . A
fre-q ü ê n c i a de HC, em g e r a l , é de 1:3000 n a s c i m e n t o s e, em n o s s o meio, e m b o r a s e n d o um p r o g r a m a iniciado m a i s t a r d e que p a r a a F N C , j á r e a l i z a m o s 102221 d o s a g e n s , t e n d o se d i a g n o s t i c a d o 28 c a s o s de HC. M e d i a n t e e s s e s dois p r o -g r a m a s , Schmidt & c o l .2 3
c o n s e g u i r a m d e t e c t a r , n u m a única paciente, os dois EIM ( H C + F N C ) , fato inédito na l i t e r a t u r a mundial.
O u t r o m o d o de se d i a g n o s t i c a r p r e c o c e m e n t e e, de m o d o preventivo, um EIM é a d e t e r m i n a ç ã o de h e t e r o z i g o t o s , p r i n c i p a l m e n t e q u a n d o se dispõe de um m a r c a d o r genético, como é o c a s o d a moléstia de T a y - S a c h s ( T S ) . Schmidt & c o l .2 4
m o s t r a r a m a incidência de h e t e r o z i g o t o s n a c i d a d e de S. P a u l o , d o s a n d o a h e x o s a m i n i d a s e - A , a s a b e r : 1/23,5 J u d e u s A s h k e n a z i m e 1 / 5 6 n ã o - j u d e u s , o que se constituiu n u m a s u r p r e s a , pois a freqüência e s t i m a d a em n ã o - j u d e u s , em g e r a l , é de 1 / 3 0 0 p e s s o a s . Em vista disso, a t r a v é s do H o s p i t a l Israelita Albert Einstein, foi iniciado p r o g r a m a de d e t e c ç ã o de h e t e r o z i g o t o s p a r a h e x o s a m i -n i d a s e - A -na c o m u -n i d a d e em g e r a l , p r o g r a m a esse que e s t á em curso. Além disso, o u t r o s p r o g r a m a s p a r a d e t e c ç ã o de EIM e s t ã o em a ç ã o , c o m b i n a n d o o t r a b a l h o d o L a b o r a t ó r i o d a A P A E com g r u p o s i n t e r e s s a d o s em m o l é s t i a s m e t a -bólicas h e r e d i t á r i a s d a E s c o l a P a u l i s t a de Medicina e da F a c u l d a d e de Medicina d a U n i v e r s i d a d e de S ã o P a u l o .
d é c a d a s . T a m b é m n ã o é novidade que o diagnóstico efetivo de um EIM é aquele que pode ser realizado pela d o s a g e m enzimática, p a r a se d e m o n s t r a r o déficit. T a i s d o s a g e n s podem ser efetuadas em células periféricas (leucócitos) ou em biópsias de tecido e cultivos celulares d e s s a s biópsias. Dispomos atualmente d a s d o s a g e n s celulares d a s s e g u i n t e s e n z i m a s : hexosaminidases A e B, arilsul-fatases A e B, b e t a - g a l a c t o s i d a d e , beta-glicosidase e esfingomielinase, permi-tindo n ã o somente o diagnóstico de certeza de a l g u n s EIM dos lípides, como também permitindo o diagnóstico pré-natül e o s u b s e q ü e n t e aconselhamento g e n é t i c o3
. Este diagnóstico pode ser efetuado por amniocentese entre a 12a e 16a
s e m a n a s de gestação, e realizado no líquido amniótico ( L A ) , sendo pre-ferível ser realizado em células cultivadas do LA3
. E s t a tecnologia é s e g u r a , mormente tendo a u l t r a s s o n o g r a f i a p a r a localizar o nível de punção. Atualmente, sem se necessitar de amniocentese, realizam-se tais exames enzimáticos em células trofoblásticas cultivadas, que podem ser colhidas por via vaginal, ao nível do trofoblasto, por a s p i r a ç ã o ou por amniocentese. E s t a tecnologia pode ser realizada entre a 8a
e I H s e m a n a s de g e s t a ç ã o3 3 .
P o d e - s e detectar p r é - n a t a l m e n t e os EIM por d o s a g e n s dos m a r c a d o r e s gené-ticos (isto é, enzimas e / o u p r o t e í n a s ) . P o r é m , q u a n d o a enzima n ã o se expressa nos amnióticos ou q u a n d o n ã o há p r o d u t o s metabólicos p a r a se detectar no LA, o diagnóstico p r é - n a t a l pode se t o r n a r difícil. E n t r e t a n t o , nesses caLQS, já se tentou, em alguns poucos casos, a biópsia do fígado fetal, p a r a e s s a s d o s a g e n s enzimáticas. Recentemente, p a r a n ã o ter que se recorrer a esse processo da biópsia intra-uterina ( n ã o isenta de p e r i g o s ) descreveu-se nova tecnologia 12: a identificação de "polimorfismos dos f r a g m e n t o s de restrição d a e x t e n s ã o " do locus gênico d a o r n i t i n a - t r a n s c a r b a m i l a s e h u m a n a , por meio da obtenção de vilosidades coriônicas p a r a análise cromossômica, obtendo-se, então, a m o s t r a s do DNA daquela enzima.
ASPECTOS TERAPÊUTICOS
P a r a uma t e r a p ê u t i c a de um EIM ser efetiva, é necessário que tal erro seja bem conhecido em seus três níveis de e x p r e s s ã o : DNA, alterações proteicas e d a função celular. T a l conhecimento ainda não existe p a r a qualquer condição genética, e m b o r a c e r t a s entidades, como as hemoglobinopatias, a s t a l a s s e m i a s e a l g u n s tipos de deficiência da G - 6 - P D , t e n h a m s u a s p a t o g e n i a s melhor conhe-cidas, porém n ã o completamente. Na maioria delas, conhece-se, as vezes, exten-s a m e n t e um ou doiexten-s doexten-s níveiexten-s, exten-sempre faltando o conhecimento de outroexten-s. P o r exemplo, na F N C se conhecem os vários derivados da FAL que podem alterar a formação d a mielina cerebral, porém, n ã o se s a b e de que modo é e x e c u t a d a esta ação. P o r t a n t o , a t e r a p ê u t i c a dos EIM, na maioria dos c a s o s ou n ã o existe ou é sintomática, r a r a m e n t e s e n d o curativa, no sentido de evitar sintomatologia neuropsíquica, podendo-se dizer que n a prática o defeito bioquí-mico quase sempre p e r m a n e c e ; em a l g u n s poucos casos (principalmente, vita-mino-sensíveis) o defeito bioquímico pode ser reversível.
De modo geral, podemos então falar em tratamento curativo e sintomático. N a dependência d a s e n t i d a d e s e s t u d a d a s , estes t r a t a m e n t o s s ã o variáveis 25:
dependendo da entidade em causa, como p o r exemplo, a limitação de quinino e antimaláricos n a deficiência de G - 6 - P D , de succinilcolina n a deficiência de pseudocolinesterase, de b a r b i t ú r i c o s n a porfiria; 7) utilização de indutores enzi-máticos como, o uso de fenobarbital n a s hiperbilirrubinemias de r e a ç ã o indireta ( C r i g g l e r - N a j j a r ) ; 8) suplementação d a falta enzimática ou proteica, administ r a n d o s e insulina no diabeadministes melliadministus, g a m a g l o b u l i n a n a a g a m a ou h i p o g a m a -globulinemia; 9) estabilização do déficit proteico com o emprego, por exemplo, de cianato ou mesmo uréia na anemia esferocítica; 10) c o n s t r u ç ã o de vias "fisiológicas" metabólicas, como realização do " s h u n t " p o r t o - c a v a na glicogenose hepática; 11) e x - s a n g ü í n e o - t r a n s f u s ã o n a tentativa de se r e t i r a r ou reduzir tem-p o r a r i a m e n t e s u b s t â n c i a s nocivas d a circulação s a n g ü í n e a ; 12) t r a n s tem-p l a n t e de ó r g ã o s p a r a suprir deficiências enzimáticas, t e n t a d o em a l g u n s E1M, principal-mente de rim, sem r e s u l t a d o s convincentes; o t r a n s p l a n t e d a medula óssea vem sendo tentado, assim como o de células p a n c r e á t i c a s ( s u b c u t a n e a m e n t e ) ; 13) leucoferese e plasmaferese periódicas, na tentativa de se fornecer a enzima deficitária, como n a s mucopolissacaridoses. Introduzida em 1971, por Di F e r r a n t e & col., a plasmaferese n ã o deu resultados, p o r q u e o s níveis de a l f a - l - i d u r o n i d a s e s ã o muito b a i x o s no plasma. Daí, a indicação d a t r a n s f u s ã o de leucócitos ou o t r a n s p l a n t e de fibroblastos. E s t a m o s seguindo pacientes com M P S , b a s e a d o s n a s p r o p o s t a s de t r a t a m e n t o por leucoferese de Knudsen & col. (1971), p r o -cessando-se uma u n i d a d e a c a d a 2 e ]/2 a 3 meses, com melhores variáveis; 4 desses pacientes j á estão sendo s e g u i d o s de 12 a 46 meses, sendo um com doença de Scheie, um com Hurler e 2 com Hurler-Scheie; a p ó s c a d a leucoferese há a u m e n t o d a excreção de M P S , a seguir uma q u e d a ; mensalmente é s e g u i d a a mucopolissacaridúria e q u a n d o os níveis u r i n á r i o s começam a se elevar, faz-se nova leucoferese. S e m p r e s ã o feitos testes de linfotoxicidade c o m p a r a n d o - s e soro do paciente c o n t r a os leucócitos do d o a d o r , além de t e s t a r os a n t í g e n o s HLA de ambos. Do p o n t o de vista neuropsicomotor a criança fica mais ativa, com faseies mais esperto, a s articulações se t o r n a m m e n o s r í g i d a s ; a s lesões c o r n e a n a s n ã o se a g r a v a m e h á r e g r e s s ã o d a s visceromegalias. O t r a t a m e n t o d a maioria d a s neurolipidoses a i n d a está nos s e u s primórdios, visando mais a uma terapêutica sintomática e / o u preventiva a nível de diagnóstico pré-natal ( q u a n d o possível) e aconselhamento genético. Em a l g u m a s doenças, tentou-se a substituição d a enzima deficitária sem r e s u l t a d o s satisfatórios, quer pela falta de p u r e z a d a enzima utilizada, quer pela dificuldade de se introduzir a enzima ao nível do sistema nervoso p a r a a s u a devida utilização.
RESUMO
A p r e s e n t a - s e análise dos a v a n ç o s concernentes a o s e r r o s inatos do meta-bolismo ( E I M ) sob 4 a s p e c t o s : 1) da c o m p r e e n s ã o geral dos EIM, principal-mente relacionados a o s mecanismos, à localização gênica e à manifestação dos genes pela h e t e r o g e n i d a d e genética; 2) a o s aspectos clínicos, a p r e s e n t a n d o de forma resumida a descrição ou de n o v a s v a r i a n t e s dos EIM j á conhecidos ou de novos EIM; 3 ) ao diagnóstico, em que se a p r e s e n t a m os meios diagnósticos de l a b o r a t ó r i o atualmente disponíveis em nosso meio: seja a d o s a g e m de m a r -c a d o r e s genéti-cos, sejam os testes de t r i a g e m popula-cionais a nível de berçário, sejam detecções de heterozigotos, assim como o diagnóstico p r é - n a t a l ; 4) aos aspectos terapêuticos, em que s ã o a p r e s e n t a d a s as v a r i a d a s t e r a p ê u t i c a s substi-tutivas, ou dietas especiais, ou a i n d a a s técnicas de plasmaferese e leucoferese, a p r e s e n t a n d o , q u a n t o a esta última, a l g u n s r e s u l t a d o s o b s e r v a d o s em 4 muco-polissacaridoses.
SUMMARY
Inborn errors of metabolism: recent advances.
v a r i a n t s of k n o w n I E M o r n e w I E M ; 3 ) l a b o r a t o r y d i a g n o s t i c t e s t s p r e s e n t l y u s e d in o u r c o u n t r y : d o s a g e of s o m e g e n e t i c m a r k e r s ( a r y l s u l f a t a s e s , h e x o s a -m i n i d a s e s , b e t a - g l i c o s i d a s e ; b e t a - g a l a c t o s i d a s e a n d s p h i n g o -m y e l i n a s e ) , n e w b o r n p o p u l a t i o n a l s c r e e n i n g ( f o r h y p e r p h e n y l a l a n i n e m i a , a n d h y p o t h y r o i d i s m ) , h e t e -r o z y g o t e d e t e c t i o n ( f o -r T a y - S a c h s d i s e a s e ) a n d a l s o s o m e p -r e n a t a l d i a g n o s i s ; 4 ) t h e r a p e u t i c a s p e c t s p r e s e n t i n g s u b s t i t u t i v e t r e a t m e n t , s p e c i a l d i e t s , p l a s m a p h e r e s i s a n d l e u c o p h e r e s i s . T h e f i r s t r e s u l t s of 4 c a s e s of m u c o p o l y s a c h a r i d o s i s t r e a t e d w i t h t h e l a s t t e c h n i c a r e p r e s e n t e d .
R E F E R £ N C I AS
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