ANA
CLARA
DE
FRANÇA
NUNES
VITAMINA A E SINTOMAS DA ESCLEROSE
MÚLTIPLA: REVISÃO SISTEMÁTICA DE ESTUDOS
EPIDEMIOLÓGICOS E ENSAIOS CLÍNICOS
NATAL/RN 2019
VITAMINA A E SINTOMAS DA ESCLEROSE
MÚLTIPLA: REVISÃO SISTEMÁTICA DE ESTUDOS
EPIDEMIOLÓGICOS E ENSAIOS CLÍNICOS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva, Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito para a obtenção do título de Mestre em Saúde Coletiva. Orientadora: Profa. Dra. Grasiela Piuvezam
Natal/RN 2019
Importância da vitamina A nos sintomas da Esclerose Múltipla: uma revisão sistemática
Ficha Catalográfica
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial Prof. Alberto Moreira Campos - -Departamento de Odontologia
Nunes, Ana Clara de França.
Vitamina A e sintomas da Esclerose Múltipla: revisão
sistemática de estudos epidemiológicos e ensaios clínicos / Ana Clara de França Nunes. - Natal, 2019.
78 f.: il.
Orientador: Profa. Dra. Grasiela Piuvezam.
Dissertação (Mestrado em Saúde Coletiva) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-graduação em Saúde Coletiva, Natal, 2019.
1. Vitamina A - Dissertação. 2. Esclerose Múltipla - Dissertação. 3. Suplementos Nutricionais - Dissertação. 4. Doenças Autoimunes - Dissertação. I. Piuvezam, Grasiela. II. Título.
RN/UF/BSO BLACK D585
Dedido este trabalho aos meus pais, Gicélia e Nunes, por todo amor, dedicação e incentivo oferecidos a mim durante toda a vida.
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente a Deus, por sempre estar ao meu lado iluminando o caminho durante mais esta trajetória difícil, não me deixando desistir jamais frente às muitas dificuldades.
À Professora Grasiela Piuvezam, pela preciosa orientação, pela sua disponibilidade e incentivo - mesmo em período de licença/férias - que foram fundamentais para a realização deste estudo. As suas críticas construtivas, as discussões e reflexões foram fundamentais ao longo de todo o percurso. Não posso esquecer a sua grande contribuição para o meu crescimento desde os tempos da graduação. Sou uma grande admiradora da profissional que és, e, hoje, muito grata por todo o apoio.
Aos meus pais, Gicélia e Nunes, que com muito carinho, amor e suporte não mediram esforços para que eu chegasse até esta etapa da minha vida. Agradeço todos os dias pelos pais maravilhosos que Deus escolheu para mim, os quais sou eternamente grata. Ao meu irmão Renan, que mesmo distante neste momento sempre me passou toda a energia positiva, amor e carinho. E aos demais familiares que sempre torceram e vibraram com as minhas conquistas.
Ao meu namorado Gusthavo, por ser sempre meu ombro amigo, meu melhor amigo, estando ao meu lado e me fortalecendo nos momentos de dificuldades. Obrigada por todo amor e carinho.
Aos meus colegas de pesquisa (Kesley, Gidyenne, Ádala, Isac, Victor e Isaac) pela generosidade de sempre estarem dispostos a ajudar para o desenvolvimento do trabalho e pela companhia nos momentos de discussão. Vocês são um grupo maravilhoso.
Por fim, agradeço a todos que compõem o Programa de pós-graduação em Saúde Coletiva (PPGSCol) e à UFRN, por proporcionarem este ambiente de aprendizado.
atualidade e está associado à desmielinização dos neurônios no sistema nervoso central por meio da ativação do sistema imunológico. Estudos utilizando a vitamina A vêm se mostrando promissores na melhora da doença. Dessa forma, a presente dissertação tem como objetivo fornecer as melhores evidências disponíveis sobre o impacto clínico da vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas de pacientes portadores de EM. Métodos: Foi utilizado o formato de coletânea de artigos para a produção de dois artigos, sendo o primeiro um artigo de protocolo de revisão sistemática, usado como subsídio para a produção do segundo artigo, a revisão sistemática. Foram realizadas buscas no Pubmed, Embase, Scopus, Cinahl, Scielo,
Web of science, Biblioteca cochrane e Science direct, de estudos que avaliassem a relação da
suplementação de vitamina A e/ou concentrações séricas e os sintomas em pacientes portadores de EM. Para o delineamento da revisão sistemática foi utilizado o protocolo PRISMA. Para avaliar a qualidade metodológica dos estudos foi utilizada a escala JADAD para os ensaios clínicos randomizados e a Newcastle–Ottawa para os estudos observacionais. Para a extração de todos os dados encontrados foi criado um banco de dados no programa Microsoft Excel. Resultados: Na busca inicial encontramos 2053 estudos, e ao final das buscas foram selecionados 6 artigos elegíveis à pesquisa, sendo 2 Ensaios Clínicos Randomizados e 4 coortes. Dos seis estudos incluídos, dois utilizaram a suplementação de vitamina A e verificaram que a vitamina A é capaz de conter a progressão da doença nos membros superiores e as deficiências cognitivas, além de melhorar significativamente os escores de depressão, fadiga total e as três subescalas de fadiga (física, cognitiva e psicossocial). Os outros quatro estudos realizaram as dosagens das concentrações séricas da vitamina A e constataram que os níveis séricos de retinol não foram associados ao risco ou ao número de recidivas, nem ao agravamento da Escala de status Status de incapacidade Incapacidade expandida Expandida de Kurtzke. Porém, concentrações séricas elevadas de retinol foram associadas a menor da atividade da doença e foram capazes de predizer resultados de novas lesões por meio da ressonância magnética. Conclusão: as evidências identificadas no presente estudo permitem recomendar a suplementação de vitamina A como uma alternativa complementar ao tratamento da EM. Porém, novos ensaios clínicos controlados e bem realizados se fazem necessários para uma melhor definição da dosagem segura. Palavras-chave: vitamina A, esclerose múltipla, suplementos nutricionais, doenças autoimunes.
ABSTRACT
Introduction: Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent autoimmune disorder today and
is associated with demyelination of neurons in the central nervous system through activation of the immune system. Studies using vitamin A have been promising to improve the disease. Thus, the present dissertation aims to provide the best available evidence on the clinical impact of vitamin A on the symptoms-related outcomes of patients with MS. Methods: The article collection format was used for the production of two articles. The first one was a systematic review protocol article, used as a subsidy for the production of the second article, the systematic review. We searched on Pubmed, Embase, Scopus, Cinahl, Scielo, Web of
Science, Cochrane Library, and Science Direct for studies evaluating the relationship of
vitamin A supplementation and/or serum concentrations and symptoms in MS patients. For the design of the systematic review the PRISMA protocol was used. To assess the methodological quality of the studies, the JADAD scale was used for randomized controlled trials and Newcastle-Ottawa for observational studies. To extract all the data found, a database was created in the Microsoft Excel program. Results: At the initial search we found 2053 studies, and at the end of the searches 6 articles were selected for the research (2 randomized clinical trials and 4 cohorts). Of the six studies included, two used vitamin A supplementation and found that vitamin A is capable of containing upper limb disease progression and cognitive impairment, as well as significantly improving depression, total fatigue, and all three subscales fatigue (physical, cognitive and psychosocial). The other four studies measured serum vitamin A concentrations and found it was not associated with risk or number of relapses or worsening of the Kurtzke Expanded Disability Expanded Disability Status Scale. However, elevated serum retinol concentrations were associated with lower disease activity and were able to predict results of new lesions by magnetic resonance imaging. Conclusion: evidence identified in this study allow to recommend supplementation of vitamin A as an additional alternative to the treatment of MS. However, new controlled clinical trials well done are needed to define safe dosing better.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AR: Ácido retinóico
ARe: Artrite Reumatóide
BHE: Barreira Hematoencefálica
CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials DAI: Doenças Auto-Imunes
ECR: Ensaios Clínicos Randomizados e Controlados
EDSS: Escala de status Status de incapacidade Incapacidade expandida Expandida de
Kurtzke
EM: Esclerose Múltipla
EMBASE: Excerpta Medica Database
GRADE: Manual de graduação da qualidade da evidência e a força da recomendação para
tomada de decisão em saúde
IMC: Índice de massa corpórea LES: Lúpus Eritematoso Sistêmico MESH: Medical Subject Headings
PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyse PROSPERO: Prospective Register of Systematic Reviews
RAR: Receptor do Ácido Retinóico SNC: Sistema Nervoso Central VA: Vitamina A
SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ... 8 2 REVISÃO DA LITERATURA ... 10 2.1 DOENÇAS AUTOIMUNES ... 10 2.1.1. Esclerose Múltipla ... 14 2.2 VITAMINA A ... 20
2.2.1. Vitamina A e Esclerose Múltipla ... 23
3. OBJETIVOS ... 26
3.1 OBJETIVO GERAL ... 26
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 26
4. MÉTODO ... 27
4.1 CARACTERÍSTICAS DA PESQUISA ... 27
4.2 COLETA DOS DADOS ... 27
4.3 ANÁLISE DOS DADOS ... 28
4.4 ASPECTOS ÉTICOS ... 29
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO ... 30
5.1 CAPÍTULO 1: ARTIGO DE PROTOCOLO DE REVISÃO SISTEMÁTICA ... 31
5.2 CAPÍTULO 2: ARTIGO DE REVISÃO SISTEMÁTICA ... 36
6. CONCLUSÕES ... 62
REFERÊNCIAS ... 63
APÊNDICES ... 74
1. INTRODUÇÃO
A esclerose múltipla (EM) é um distúrbio inflamatório autoimune do sistema nervoso central, e sua prevalência global apresenta variações, verificando-se um aumento de 3 casos por 100.000 habitantes por grau de latitude, e atinge mais comumente as mulheres, com um índice de 2,4 para cada homem (SIMPSON JR. et al., 2011).
É considerada uma patologia que varia em sua apresentação inicial e o diagnóstico é complexo em função de ter natureza recorrente e remitente dos sintomas. Em 85% dos indivíduos, o diagnóstico inicial ocorre durante a fase recidivante e remitente (GALEA; WARD-ABEL; HEESEN, 2015), mas 50% passam para o estágio progressivo da doença e isso aumenta significativamente a probabilidade de aumento da incapacidade (APPLETON, D. et al., 2018). Fisicamente, a maior causa de incapacidade vem dos efeitos sobre a mobilidade (FORD et al., 2001) e fadiga (KRUPP; CHRISTODOULOU, 2001). As dificuldades cognitivas são experimentadas por 40 a 60% das pessoas com EM, o que inclui déficits no funcionamento executivo e na memória (CHIARAVALLOTI; DELUCA, 2008). Há também alta prevalência de ansiedade (BEISKE et al., 2008) e depressão (SIEGERT; ABERNETHY, 2005).
Devido à incerteza em torno da etiologia da EM, não há cura completa para essa doença e a maioria dos métodos terapêuticos pretende diminuir e controlar os sintomas (CALABRESI, 2004). As estratégias terapêuticas que apresentam a capacidade de melhorar os efeitos deletérios da EM são consideradas clinicamente benéficas (HONARVAR et al., 2016).
Estudos in vitro e in vivo mostraram que a vitamina A é um dos micronutrientes mais importantes que podem regular o sistema imunológico. Existem complexos mecanismos moleculares do efeito da vitamina A na regulação da ativação das células imunológicas, podendo afetar a expressão de genes patogênicos e reguladores de citocinas. O principal mecanismo provável de doenças autoimunes e inflamatórias como EM, artrite reumatoide e aterosclerose é o desequilíbrio entre proliferação ou função das células Th1, Th17 e Th9 (produtoras de mediadores pró-inflamatórios) e células T reguladoras (Th2, Treg) (SANJADI et al., 2018; KASKOW; BAECHER-ALLAN, 2018; ZIMMERMANN et al., 2018).
Atualmente, a avaliação do efeito da vitamina A e sua atividade sobre doenças inflamatórias e autoimunes é um tópico relevante para pesquisas (HARRIRCHIAN et al., 2014). Estudos recentes demonstram que a suplementação de vitamina A pode ser uma estratégia eficaz para reduzir a gravidade dos sintomas em pacientes com EM (HONARVAR
et al., 2016; HARIRCHIAN et al., 2018). Entretanto, inexiste, até o momento, uma revisão sistemática que aborde esse tema.
Portanto, a presente dissertação teve como objetivo fornecer evidências científicas sobre o impacto clínico da vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas de pacientes portadores de EM.
2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 DOENÇAS AUTOIMUNES
O sistema imunológico é diversificado e desenvolvido para cumprir a função primária de proteger os hospedeiros de agentes infecciosos. Há, no entanto, duas formas em que o sistema imunológico pode ocasionar uma patologia: primeiro, mediante síndromes de imunodeficiência, onde há uma resposta imunológica insuficiente; e segundo, mediante doenças autoimunes (DAI), onde há uma reação imunológica anormal que atinge células, tecidos e órgãos sadios (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).
A incidência e a prevalência variam entre as doenças autoimunes. A geoepidemiologia se torna mais complexa quando são consideradas as variações de idade, gênero, etnia e outras características demográficas. As DAI podem ocorrer em qualquer idade, mas diferentes doenças têm sua própria idade característica de início. Em quase todos os pacientes, a prevalência é aumentada em parentes de primeiro grau e é ainda maior em gêmeos monozigóticos (WAHREN-HERLENIUS; DÖRNER, 2013). Além disso, sugere-se fortemente que fatores ambientais e/ou epigenéticos também são importantes na determinação da suscetibilidade à autoimunidade. Essa tese é ainda apoiada pela observação de estudos multicêntricos com análise de polimorfismo e estudos de associação genômica (BOGDANOS et al., 2012).
Do ponto de vista geográfico a incidência e prevalência das DAI apresenta importantes variações. Para a Doença Celíaca, entre 1990 e 2011 houve um aumento na sua incidência de 5,2 para 19,1 por 100.000 pessoas-ano no Reino Unido. O Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) possui uma incidência de aproximadamente 5 a 10, 10 a 20 e <1 por 100.000 pessoas/ano em populações da Europa, EUA e China, respectivamente. No entanto, no mesmo período, o Lupus Eritematoso Sistemico (LES) sofreu um declínio anual de 1,8% em sua incidência, enquanto a prevalência aumentou de 64,99 para 97,04 por 100.000 pessoas (REES et al., 2016). Para a Artrite Reumatóide (ARe), a prevalência global foi estimada em 0,24% em 2010, o que não foi essencialmente diferente da prevalência de 0,25% em 1990 (CROSS et al., 2014).
Especificamente para a Esclerose Múltipla, os casos apresentam uma distribuição de forma desigual pelo mundo; sua prevalência varia entre <5 casos por 100.000 pessoas em áreas tropicais e também na Ásia, e > 200 casos por 100.000 pessoas em áreas de clima temperado. Sua incidência foi de 0,8-8,7 por 100.000 pessoas-ano na Europa, 2,7–7,5 por
100.000 pessoas/ano na América do Norte e 0,7-3,6 por 100.000 pessoas/ano na Ásia e no Oriente Médio (MILO; KAHANA, 2010).
Historicamente, as DAI eram consideradas raras, mas, por meio de estudos epidemiológicos rigorosos, foi demonstrado que afetam 3-5% da população, como por exemplo a doença autoimune da tireoide e o DM1. No entanto, existem quase 100 DAI distintas, algumas das quais são específicas de órgãos, como a cirrose biliar primária, e algumas delas refletem uma variedade de disfunção imunológica envolvendo múltiplos órgãos, como LES (WANG et al., 2014; YU; GERSHWIN; CHANG, 2014).
No início do século XX, estudiosos desacreditavam do conceito de autoimunidade, embora o trabalho pioneiro de Paul Ehrlich tivesse introduzido o conceito de “horror autotoxicus” (SILVERSTEIN, 2005). Em 1959, o camundongo preto da Nova Zelândia (NZB, do inglês New Zeland Black mice), foi o primeiro modelo esperimental de autoimunidade descrito. Posteriormente, foram demonstrados autoanticorpos tireoidianos e a tireoidite autoimune tornou-se a doença autoimune prototípica. Essas duas contribuições científicas (camundongos New Zeland Black e tireoidite autoimune) tornaram-se o ímpeto para a explosão de pesquisas sobre doenças autoimunes (ROSE; WITEBSKY, 1956).
Na década de 2010, foram registrados inúmeros avanços significativos no diagnóstico e classificação das DAI, bem como, melhorias no prognóstico, alcançadas através do desenvolvimento de novas tecnologias em imunologia molecular e testes laboratoriais clínicos sofisticados baseados em evidências. No entanto, apesar desses enormes avanços, ainda há uma escassez de dados sobre os eventos etiológicos que levam à patologia clínica (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).
A identificação de fatores ambientais específicos tem importância crítica para a compreensão da suscetibilidade individual, mas há poucos agentes que claramente desempenham papel importante na etiologia. Assim, a identificação de fatores de risco genéricos permanece indefinida. Esses fatores ambientais incluem nutrição, microbiota, processos infecciosos e xenobióticos, como fumaça de tabaco, agentes farmacêuticos, hormônios, luz ultravioleta, solventes de sílica, metais pesados, vacinas e implantes de colágeno/silicone, além de agentes infecciosos (COLAFRANCESCO et al., 2014; KIVITY et al., 2014; PENG et al., 2014; BOGDANOS et al., 2013).
Nesse sentido, é provável considerar que talvez mais importante do que a presença de agentes específicos seja a sugestão de que a predisposição à autoimunidade pode ser influenciada pela microflora. Este conceito foi denominado de “hipótese da higiene” e foi sugerido pela primeira vez por Strachan em 1989 (STRACHAN, 1989). Sugeriu-se que o
aumento das DAI observado no mundo ocidental se devia em parte ao declínio na exposição a doenças infecciosas e subsequente melhora na higiene. Esta hipótese aplica-se a quase todas as DAI e tornou-se particularmente atraente em DM1 e na doença inflamatória intestinal. Evidências iniciais de apoio foram baseadas em estudos epidemiológicos retrospectivos (KIVITY et al., 2009).
As relações entre a microbiota, respostas imunes do hospedeiro e autoimunidade tornaram-se um assunto de intenso interesse, particularmente porque os micróbios estão localizados na interface hospedeiro-ambiente, por exemplo, a pele, trato gastrointestinal, trato genital e barreira mucosa respiratória. Assim, por meio de métodos científicos melhorados, incluindo sequenciamento genético sofisticado e tecnologia de alta produtividade, foi demonstrado que as alterações na microbiota mesmo em hospedeiros normais são essenciais para o desenvolvimento imunológico e homeostase normais (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).
No tocante aos fatores de risco para o desenvolvimento da DAI, o tabagismo é considerado o fator de risco mais bem reconhecido para algumas dessas doenças (AFRIDI et al., 2014; EKBLOM-KULLBERG et al., 2014). O hábito de fumar pode contribuir para o desenvolvimento da doença através de diversas vias. A fumaça do cigarro contém vários compostos estimulantes dos receptores Toll-like, incluindo o lipopolissacarídeo (um agonista de TLR4), que pode desencadear uma resposta imune inata ao interagir com o haplótipo HLA (antígeno leucocitário humano) (KLARESKOG; GREGERSEN; HUIZINGA, 2010) e mudar a expressão gênica na articulação (OSPELT et al., 2014). A estimulação dos TLRs de fibroblastos sinoviais é um dos principais contribuintes para a patogênese da ARe, aumentando a produção de citocinas inflamatórias e de moléculas destrutivas (KLARESKOG; GREGERSEN; HUIZINGA, 2010).
Os mecanismos efetores para um número de DAI ocorrem por meio da destruição tecidual, que pode ser dividida em uma variedade de vias efetoras, dependendo da doença autoimune. É digno de nota que o sistema imunológico é confuso e muitas vezes há uma resposta orquestrada que envolve uma infinidade de populações celulares diversas (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).
A autoimunidade é o resultado de uma resposta imune multi-orquestrada. Através de mimetismo molecular, xenobióticos e antígenos são reconhecidos por células apresentadoras de antígenos, que posteriormente ativam células imunes inatas, que são células dendríticas, macrófagos e células natural killer. Os peptídeos imunogênicos de células T são gerados por células apresentadoras de antígenos e "apresentados" a linfócitos T helper (Th0) não
comprometidos, que então se diferenciam em células reguladoras auxiliares foliculares Th2, T (Tfh), Th17, Th1 e T (Tregs). As células Th2 e Tfh facilitam a ativação, maturação e diferenciação de células B em células plasmáticas e, finalmente, a produção de autoanticorpos. Através de diferentes mecanismos, os autoanticorpos podem mediar o dano tecidual. As células Th1 estimulam o desenvolvimento de linfócitos T citotóxicos. Por secreção de grânulos citotóxicos, ativação do ligante Fas-Fas ou liberação de citocinas, linfócitos T citotóxicos autorreativos causam lesão tecidual. O aumento de Th17 também foi relatado como correlacionado com a progressão da autoimunidade e diminuição de Tregs, que regulam negativamente a imunidade inata e adaptativa, para facilitar a perda de tolerância em várias DAI, incluindo LES, EM, DM1, ARe, doença autoimune da tireoide, psoríase, doença inflamatória intestinal, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primaria e hepatite autoimune (LLEO et al., 2010).
A presença de autoanticorpos é uma característica comum das doenças autoimunes (DAMOISEAUX et al., 2015), e um grande número de anticorpos séricos são dirigidos contra estruturas funcionais da célula (ácidos nucléicos, moléculas nucleares, receptores ou outros componentes celulares funcionais). Eles não só desempenham um papel central no diagnóstico e classificação, mas também podem estar envolvidos em danos nos tecidos. Um dos efeitos patogênicos mais bem estabelecidos dos autoanticorpos é a destruição citotóxica das células pela ligação e lise da superfície celular. Neste processo, a ativação do complemento e/ou a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos são as vias mais comuns de destruição (OHISHI et al., 1995).
Ao contrário dos autoanticorpos, células T autorreativas relevantes (associadas à doença) agem no tecido alvo e circulam apenas em níveis predecessores muito baixos (HEWAGAMA et al., 2013). Em outras palavras, o nível do precursor de células T autorreativo no tecido alvo é muito maior, muitas vezes mais de 100 vezes no órgão-alvo, do que no sangue periférico. Os linfócitos T citotóxicos autorreativos reconhecem uma célula alvo pela ligação do receptor da célula T à combinação apropriada de peptídeos derivados do MHC I e do autoantígeno. Então, um complexo de MHC I e peptídeos derivados de autoantígeno matam diretamente células-alvo através de mecanismos diferentes: (I) secreção de grânulos citotóxicos (perforina e granzima B) resultando na desintegração da membrana celular e apoptose induzida; (II) ativação do ligante Fas-Fas, que induz a apoptose; e (III) liberação de citocinas (como TNF-α e interferon-γ), levando à lesão tecidual (DAVIDSON; DIAMOND, 2001). O paradigma do equilíbrio Th1/Th2 mudou devido ao crescente corpo de informações sobre outros
subconjuntos de CD4, incluindo Th17 (HAN et al., 2015), Tregs (GRANT et al., 2015) e células auxiliares foliculares T (Tfh) (CRAFT, 2012).
O novo paradigma no tratamento de doenças autoimunes é o uso de agentes biológicos que modificam vias inflamatórias e/ou efetoras específicas. Os agentes que bloqueiam o TNF-α foram os primeiros fármacos aprovados e são utilizados em inúmeras doenças. Porém, a autoimunidade ainda é um desafio para todos os clínicos, apesar de o prognóstico para pacientes com essas doenças ter melhorado drasticamente na última década, e com perspectiva de melhorias no futuro (WANG; WANG; GERSHWIN, 2015).
2.1.1. Esclerose Múltipla
A Esclerose Múltipla é uma doença que afeta o sistema nervoso central (SNC), incluindo o cérebro, a medula espinhal e os nervos ópticos (NOSEWORTHY et al., 2000). Ela é caracterizada pela redução global do volume do SNC e pelo acúmulo de células imunes principalmente na substância branca de várias áreas do SNC, embora um número substancial de placas possa ser encontrado na substância cinzenta, levando à formação de focos inflamatórios localizados (FROHMAN; RACKE; RAINE, 2006). Os processos inflamatórios nestes focos causam danos à mielina e destruição de oligodendrócitos, lesão de axônios e sua perda, e prejuízo transitório ou perda permanente da função neurológica, resultando em incapacidades de vários tipos e gravidade (ROSTAMI; CIRIC, 2013).
A EM (EM) é a doença mais comum do SNC que causa incapacidade permanente em adultos jovens, e está implicado em uma gama diversificada de deficiências (NOSEWORTHY et al., 2000; HONARVAR et al., 2013; BITARAFAN et al., 2014). Embora sua etiologia seja desconhecida (CALABRESI, 2004), o sistema imunológico está envolvido na patogênese dessa doença (SAWCER et al., 2011). A EM está associada à desmielinização dos neurônios no SNC e aos sintomas de inflamação crônica (LUCCHINETTI et al., 2011; BITARAFAN et al., 2013; MOHAMMADZADEH et al., 2013).
É uma doença mediada por células T autoreativas, e é provável que as células T CD4 +
naive se diferenciem em subgrupos T auxiliares, Th17 e Th1. Embora a população dessas
células aumente, as células T reguladoras (Treg) são reguladas negativamente e podem causar um desequilíbrio entre as células Th17 e Treg (BUC, 2013). Acredita-se que esse desequilíbrio tenha um papel fundamental na lesão nervosa na EM (LOVETT-RACKE; YANG; RACKE, 2011).
Na visão geral, as células T CD4 + desempenham um papel central na autoimunidade do sistema nervoso central, e uma grande quantidade de pesquisas envolvendo a EM foi realizada nessas células. No final dos anos 80, Mosman et al. (1986) e Stevens et al. (1988) postularam que as células T CD4 + podem ser divididas em dois tipos de células T auxiliares (Th), Th1 e Th2. As células Th1 são caracterizadas pela produção de IFN-γ e têm um papel principal na defesa contra patógenos intracelulares, enquanto as células Th2 produzem IL-4 e são principalmente responsáveis pela depuração de parasitas extracelulares. A Figura 1 abaixo demonstra os possíveis mecanismos de lesão e reparo na Esclerose Múltipla.
(Fonte: BARTEN et al., 2010 adaptado de NOSEWORTHY et al., 2000)
As células T auxiliares produzem e segregam citocinas proinflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α) e o interferon γ (IFN-γ). A ativação da interleucina (IL-4) via fator de transcrição específico para células T, GATA-3, estimula a diferenciação de células Th2, o que resulta na liberação de IL-4 e IL-5. T helper 17 células subconjunto, que são tipicamente caracterizadas pela produção de IL-17A, IL-17 F e outras citocinas, incluindo IL-21, IL-22 e IL-23, são promovidas por IL-1β e IL-23 (JADIDI-NIARAGH; MIRSHAFIEY, 2011; BUC, 2013).
O fenótipo Th17 é considerado um importante mediador de doenças inflamatórias autoimunes, como a EM, e um subgrupo recém-reconhecido de células T auxiliares, Th9, que produz citocinas pró-inflamatórias (IL-9) e exerce um papel patogênico na EM (ELYAMAN et al., 2009). Em contraste, o fator de crescimento transformador β (TGF-β) induz as células virgens a se diferenciarem em células T reguladoras FoxP3 + (Tregs) com funções imunoprotetoras (SAKAGUCHI; POWRIE, 2007).
A apresentação de possíveis fatores desencadeantes, como antígenos microbianos que reagem de forma cruzada com antígenos de mielina leva à expansão de células Th1/Th17 patogênicas autoreativas e células B (LOPEZ-DIEGO; WEINER, 2008). Defeitos na função Treg observados em pacientes com EM causam maior desenvolvimento de subgrupos de células T pró-inflamatórias (VIGLIETTA et al., 2004; DEN HARTOG et al., 2013). Células patogênicas são capazes de se infiltrar no SNC por aderência e migração através da barreira hematoencefálica (BHE), resultando em lesões axonais e desmielinização. A secreção de metaloproteinases de matriz e molécula de adesão-1 por linfócitos ativados rompe a matriz da BHE, promovendo extravasamento neuroinflamatório e progressão da doença ( LEUSSINK et al., 2002; SKULINA et al., 2004).
O sistema imune inato, consistindo principalmente de células fagocitárias, também tem um papel importante na iniciação e progressão da esclerose múltipla. Os macrófagos promovem a resposta pró-inflamatória das células T e B, causando dano tecidual. A ativação precoce da microglia pode ser um dos eventos iniciais no desenvolvimento de lesões de esclerose múltipla. Quando ativadas, as células da microglia podem contribuir para a patologia da doença através de vários mecanismos possíveis, incluindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, radicais livres e aumento da liberação de glutamato (THOMPSON et al., 2018b).
Durante a fase progressiva da doença, a contribuição do sistema imunológico periférico diminui e as respostas imunes estão confinadas ao compartimento do SNC. A patologia do SNC muda de lesão focal para difusa da substância branca associada à ativação da microglia e
infiltrados linfocíticos e monocíticos difusos (KUTZELNIGG et al., 2005), e aumentando o envolvimento cortical, que se acredita estar associado a folículos semelhantes à linfoide nas meninges (HOWELL et al., 2011).
As marcas da patologia da EM são a perda axonal ou neuronal, a desmielinização e a gliose astrocítica. Entre essas características neuropatológicas, a perda axonal ou neuronal (denominada neurodegeneração) é particularmente relevante porque é o principal mecanismo subjacente da incapacidade clínica permanente. A perda axonal ocorre de forma aguda em novas lesões inflamatórias, mas também mais lentamente ao longo do tempo em lesões cronicamente desmielinizadas. Os mecanismos que levam à perda axonal estão se tornando mais claros. Alguns, como o déficit de energia neuronal ligado à disfunção mitocondrial, podem ocorrer nas fases aguda e crônica, enquanto outros, como a perda do suporte trófico da mielina, levam ao inchaço progressivo e desorganização do citoesqueleto de axônios cronicamente desmielinizados, podendo ser único da fase crônica (THOMPSON et al., 2018b).
Fatores de risco ambientais, como deficiência de vitamina D (relacionados à exposição reduzida à luz solar e diminuição da produção natural da exposição ao sol em grupos étnicos com pele escura), dieta, obesidade no início da vida e tabagismo são conhecidos por desempenhar um papel no desenvolvimento de esclerose múltipla (MARRIE, 2004).
O risco associado ao tabagismo aumenta com a duração e intensidade, e é mais forte nos homens do que nas mulheres. A obesidade no início da vida está associada a um aumento duplo no risco em homens e mulheres, o que pode ser devido, em parte, à redução dos níveis de vitamina D em indivíduos obesos. Além disso, a exposição a agentes infecciosos pode afetar o risco de desenvolver condições que envolvam o sistema imunológico, como a esclerose múltipla. A hipótese da higiene postula que múltiplas exposições infecciosas na primeira infância, como é frequentemente o caso em áreas tropicais e subtropicais, reduz o risco de desenvolver doenças autoimunes e alérgicas (BACH, 2002). Por outro lado, o desenvolvimento da esclerose múltipla também pode estar associado a infecções específicas. Por exemplo, a infecção tardia em um adulto jovem com o vírus Epstein-Barr aumenta o risco para desenvolvimento tardio da doença (LEVIN, 2005).
O aumento da herança genética nas famílias e a diminuição diretamente proporcional do risco com grau de parentesco fornecem evidências de que os fatores genéticos têm um papel proeminente no desenvolvimento da EM. A região HLA do cromossomo 6 foi implicada no desenvolvimento de centenas de doenças humanas, incluindo a maioria das doenças autoimunes (SHIINA; INOKO; KULSKI, 2004). Embora se tenha conhecimento de que o
fator de risco mais forte da EM é o principal complexo de histocompatibilidade (MHC) no cromossomo 6, ainda existem muitas questões não resolvidas sobre a identidade e a natureza das variantes de risco no MHC (PATSOPOULOS et al., 2013).
A diversidade que envolve o MHC foi demonstrada com robustez por alguns estudos, contribuindo assim com a parte genética que envolve a EM. Avanços no que diz respeito à dissecação de haplótiplos de risco específicos e na base para a associação de doenças também vêm sendo realizados. No entanto, variantes até agora identificadas por várias décadas de trabalho, incluindo mais recentemente estudos de associação em todo o genoma, explicam apenas aproximadamente 50% do risco herdado na EM. Existem várias explicações possíveis sobre a base genética 'ausente' da EM, e todas precisam ser consideradas, mas evidências recentes apontam para epistasia e epigenética no MHC como mecanismos fundamentais (RAMAGOPALAN; KNIGHT; EBERS, 2009).
A EM é caracterizada por uma tríade de sintomas físicos, cognitivos e afetivos. Fisicamente, a maior causa de incapacidade vem dos efeitos sobre a mobilidade (FORD et al., 2001) e fadiga (KRUPP; CHRISTODOULOU, 2001). As dificuldades cognitivas são experimentadas por 40 a 60% das pessoas com EM, o que inclui déficits no funcionamento executivo, e na memória (CHIARAVALLOTI; DELUCA, 2008). Há também alta prevalência de ansiedade (BEISKE et al., 2008) e depressão (SIEGERT; ABERNETHY, 2005).
O curso clínico da esclerose múltipla pode variar (VOLLMER, 2007). É recidivante-remitente desde o início em 85% dos casos, caracterizado por episódios de déficit neurológico (recaídas) que se recuperam (ou seja, remitem) em vários graus; Se as recaídas são graves e frequentes, o termo “esclerose múltipla grave em rápida evolução” é algumas vezes usado. Nos outros 15% dos casos, ocorre uma progressão gradual desde o início (esclerose múltipla progressiva primária). A esclerose múltipla recorrente-remitente se converte em esclerose múltipla secundária progressiva após 15 anos em 50% dos casos (SCALFARI et al., 2014). Essa conversão é gradual (LUBLIN et al., 2014), com um declínio no número de recaídas e uma deterioração estável na função neurológica entre as recaídas (SCALFARI et al., 2010; TREMLETT et al., 2008).
O diagnóstico de esclerose múltipla é baseado na integração de achados clínicos, de imagem e laboratoriais. O conhecimento clínico é necessário para demonstrar evidências de disseminação no tempo e no espaço e, mais importante, para excluir outras condições neurológicas. A ressonância magnética pode fornecer essa evidência e auxiliar na exclusão de outras condições, permitindo o diagnóstico precoce com maior certeza com versões sucessivas dos critérios diagnósticos (BROWNLEE et al., 2015). Os critérios diagnósticos,
conhecidos como “McDonald Criteria”, evoluíram à medida que a tecnologia melhorou para refinar as definições, tornar-se mais simples e mais acessível e aplicável a uma proporção maior da população, mantendo a especificidade e a sensibilidade (POLMAN et al., 2011; THOMPSON et al., 2018a).
Tem-se reconhecido cada vez mais que várias permutações de recaídas e progressão ocorrem dentro e entre pacientes, independentemente do curso da doença. Portanto, um novo sistema de classificação foi desenvolvido por consenso em 2001, que permeia totalmente a prática clínica da vida real. Este sistema subclassifica a esclerose múltipla secundária progressiva e a esclerose múltipla primária progressiva, com base na atividade (ativa versus não ativa) e na progressão (com progressão versus sem progressão). A atividade é determinada por recidivas ou atividade na ressonância magnética, enquanto a progressão é determinada pelo acúmulo sustentado de incapacidade (MCDONALD et al., 2001; LUBLIN et al., 2014). Em 2017 foi realizada sua última atualização, a qual apresentou alterações nos critérios de diagnóstico baseados em evidências e não apenas na opinião de especialistas (THOMPSON et al., 2018a).
Vários tratamentos modificadores da doença foram descobertos e aprovados para pacientes com EM remitente recidivante e síndrome clinicamente isolada. Em geral, os tratamentos visam a neuroinflamação e podem ter um efeito indireto na neurodegeneração. No entanto, sua eficácia para reduzir o desenvolvimento de atrofia cerebral em ensaios clínicos tem sido moderada na melhor das hipóteses. Apenas um tratamento modificador da doença (ocrelizumab) demonstrou retardar a progressão em pacientes com esclerose múltipla primária progressiva. Embora seu mecanismo de ação seja desconhecido, após a ligação da superfície celular aos linfócitos B, o ocrelizumab causa citólise celular dependente de anticorpo e lise mediada por complemento (MONTALBAN et al., 2017).
Esse distúrbio tem impacto negativo nas atividades de vida diária e na qualidade de vida principalmente de pacientes socialmente desfavorecidos (MCCABEW; DE JUDICIBUS, 2005), pois perdem frequentemente seus empregos, status econômico e social, amigos e familiares (COSTA; MARQUES SÁ; CALHEIROS, 2013; PACK et al., 2014). Patten et al. (2003) relataram que a prevalência de 12 meses de depressão para pessoas com EM foi de 25,7% em comparação com 8,9% na população geral. Estimou-se que a prevalência da ansiedade ao longo da vida é de 37% e a depressão é superior a 50% em pessoas com EM (KOROSTIL; FEINSTEIN, 2007; SIEGERT; ABERNETHY, 2005). Os sintomas de depressão têm amplas implicações para a saúde e bem-estar das pessoas com EM, incluindo
aumento da fadiga, dor, diminuição da adesão à medicação, funcionamento imunológico, exacerbação da doença e redução da qualidade de vida (FEINSTEIN, 2002).
A diversidade de efeitos da doença, a apresentação individual imprevisível e a progressão idiossincrática oferecem um conjunto único de desafios para aqueles que desempenham um papel de cuidado. Mudanças cognitivas e afetivas parecem ser mais onerosas para o bem-estar psicológico do cuidador (FIGVED et al., 2007). Pelo menos 30% das pessoas com EM precisam de cuidados em casa, e isso geralmente é feito por cônjuges ou parceiros (MINDEN et al., 2004), que geralmente são colocados em um papel de cuidador em um momento em que um casal está tentando administrar as demandas de um relacionamento, filhos e uma carreira. As consequências físicas, emocionais e cognitivas da EM podem ter um impacto profundo nas suas vidas, incluindo o aumento do risco de redução do emprego e das dificuldades financeiras (HAKIM et al., 2000), bem como separação e divórcio (BERNEISER et al., 2014). Dado o viés de gênero na apresentação da doença, é mais comum encontrar homens atuando como cuidadores, o que distingue a EM de outras condições neurológicas (APPLETON et al., 2018).
Os serviços de apoio às pessoas com esclerose múltipla e suas famílias enfrentam desafios relacionados à natureza idiossincrática da doença, incluindo a necessidade de lidar com as rápidas mudanças nas necessidades de cuidados no momento do diagnóstico e auxiliar nas decisões sobre quando o cuidado profissional deve ser envolvido (GIBSON; FRANK, 2002). Cuidadores relatam barreiras e dificuldades no acesso aos cuidados adequados, tornando os serviços responsivos e eficazes uma questão pertinente para os profissionais (AOUN; KRISTJANSON; OLDHAM, 2006; BOWEN; MACLEHOSE; BEAUMONT, 2011).
Nesse sentido, a literatura aponta para a capacidade de algumas vitaminas modularem uma ampla gama de respostas imunes, incluindo a ativação de linfócitos, homing e diferenciação de células T auxiliares (GOSWAMI; KAPLAN, 2016).
2.2 VITAMINA A
A vitamina A (VA) é um termo genérico que se refere a uma forma de retinóides (grupo de hidrocarbonetos insaturados lipossolúveis), incluindo retinol, retinal e ácido retinóico. Utilizando um sistema de peroxidação in vitro, Das e colaboradores demonstraram que as atividades antioxidantes dos retinóides foram classificadas como retinol ≥ retinal> ácido retinóico (DAS, 1989; PALACE et al., 1999), sendo uma das formas mais ativas de vitamina
A o all-trans-retinol (TESORIERE et al., 1993). Os metabolitos biológicos do retinol são únicos. Eles contêm cinco ligações duplas conjugadas localizadas em seu anel ciclohexenil, bem como cadeias laterais específicas da isoforma. Essa estrutura interessante tem um efeito significativo sobre sua reatividade, como ações antioxidantes (ROSS, 1999).
O principal metabólito bioativo da vitamina A, o ácido all-trans retinóico, controla a expressão gênica pela ativação de receptores do ácido retinóico (RARs) que se heterodimerizam com receptores de retinóide X (RXRs). Mais de 532 genes foram identificados como genes alvo do ácido retinóico (BALMER; BLOMHOFF, 2002).
A VA, incluindo o retinol, os ésteres retinílicos e os carotenóides, exerce a sua função fisiológica através do seu metabolito ativo, o AR. O retinol no sangue é transportado por uma complexa gama de processos, compreendendo proteína de ligação ao retinol e transtirretina (pré-albumina) para as células-alvo (O’BYRNE; BLANER, 2013). O retinol circulante é esterificado pela lecitina retinol aciltransferase antes do armazenamento como um éster retinílico no fígado (FRAGOSO; STONEY; MCCAFFERY, 2014). Um esquema ilustrativo desse processo pode ser observado na Figura 2 a seguir.
(Fonte: O’BYRNE; BLANER, 2013)
Dentro da célula, a produção de AR a partir do retinol ocorre por um processo de duas etapas. O primeiro retinol é convertido em retinaldeído e depois convertido irreversivelmente em AR pela retinol desidrogenase (RDH) e pelas desidrogenases do retinaldeído (RALDH 1, 2 e 3), respectivamente. A enzima RDH é ubiquamente expressa, mas a RALDH é específica do tecido com expressão limitada; assim, a disponibilidade de AR nos tecidos depende da expressão local de RALDH (VIEIRA; SCHNEIDER; VIEIRA, 1995). Além disso, a AR é metabolizada e inativada através de um grupo de enzimas pertencentes à família do citocromo P450 (incluindo o CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1). Portanto, a produção líquida de AR depende do equilíbrio de enzimas sintéticas e catabólicas (O’BYRNE; BLANER, 2013).
Na dieta humana, a maior parte da VA pré-formada ocorre como palmitato de retinila, enquanto o β-caroteno é o carotenoide pro-VA mais abundante, e a proporção de carotenoides pré-formados de VA e pro-VA que comemos depende dos nossos hábitos alimentares. Uma análise dos resultados de 11 estudos em oito países desenvolvidos (representando 120.000 participantes) mostrou que a ingestão pré-formada de VA foi responsável por cerca de 65% da ingestão total de VA, enquanto os carotenoides representaram 35% da ingestão total de VA (β-caroteno: 86 %; α-caroteno: 10%; β-criptoxantina: 4% do mesmo, respectivamente) (WEBER; GRUNE, 2012).
A VA é essencial para a saúde e está envolvida em muitos processos metabólicos e fisiológicos, como a visão (DOWLING, 1997; WRIGHT; REDMOND, 2015), a diferenciação celular (LOVE; GUDAS, 1994; ROSS; GARDNER, 1994), o desenvolvimento embrionário (CLAGETT-DAME; DELUCA, 2002; ZILE, 2001) e a imunidade (RUBIN et al., 2017). Sua deficiência leva a defeitos bem descritos na visão e fertilidade, bem como a infecções graves, anemia e câncer (WISEMAN; BAR-EL DADON; REIFEN, 2017).
A toxicidade, na forma aguda, ocorre quando adultos e crianças ingerem >100× e >20× a RDA, respectivamente, durante um período de horas ou alguns dias é menos problemática do que a toxicidade crônica da VA pré-formada. Essa toxicidade crônica resulta da ingestão de grandes quantidades de vitamina A pré-formada por meses ou anos. A ingestão diária de >25.000UI por >6 anos e >100.000UI por >6 meses é considerada tóxica, mas existe uma grande variabilidade interindividual para a menor ingestão necessária para obter toxicidade (PENNISTON; TANUMIHARDJO, 2006).
A VA é obtida a partir da dieta como retinol, ésteres retinílicos ou β-caroteno, e é conhecida por exercer efeitos pleiotrópicos pela ligação à família de receptores de ácido retinóico nuclear, receptores X de retinóide e receptores ativados por proliferadores de peroxissomas. Como consequência, a vitamina A é capaz de modular uma ampla gama de
processos imunológicos, que incluem a: apresentação de antígeno, exercendo um efeito direto sobre a função das células dendríticas; a proliferação, a diferenciação, ativação e apoptose de células T e B e o funcionamento de micróglia e astrócitos. Com base nisso, o ácido retinóico tem sido usado com sucesso para tratar várias condições imunomediadas, como é o caso da EM (FILIPPI; PREZIOSA; ROCCA, 2013).
2.1.2. Vitamina A e Esclerose Múltipla
Entre os diferentes e potencialmente relevantes fatores ambientais investigados até agora, tem sido sugerido que os hormônios lipofílicos, como vitamina D e vitamina A (e seus metabolitos), podem ter propriedades imunomoduladoras, e, portanto, influenciar o curso e gravidade da EM (MORA; IWATA; VON ANDRIAN, 2008).
O AR é capaz de modular o equilíbrio entre as células Th1/Th2 e Th17/Treg, bem como as funções das células dendítricas e B. Contribui também para o aumento da tolerância e redução dos processos inflamatórios (HALL et al., 2011), e na modulação da plasticidade e regeneração dos neurônios (SHEARER et al., 2012).
Com base em tais evidências, a deficiência de vitamina A está correlacionada com a diminuição das respostas Th2, enquanto a suplementação com vitamina A suprime Th1 e promove a diferenciação de Th2. O ácido retinóico aumenta a diferenciação de Th2 através da indução do gene GATA3 e IL-4, inibindo reciprocamente a expressão de Tbet, levando à inibição da formação de Th1 (JADIDI-NIARAGH; MIRSHAFIEY, 2011). Foi demonstrado que as células dendríticas tratadas com AR dirigem células Th0 para uma resposta Th2 inibindo a secreção de IFN-γ e IL-12, que são conhecidas por serem citocinas dominantes para o fenótipo Th1 (BUC, 2013). O AR também promove a produção de IL-10 e IL-4; IL-10, aumentando as respostas Th2 e podendo atuar como supressora do fenótipo Th1 (ABDOLAHI et al., 2015). É também capaz de inibir a proliferação de células Th17 (HALL et al., 2011), além de muitos outros processos moleculares. Ikeda e colaboradores (2010) sugeriram que níveis inadequados de vitamina A e AR resultam em incapacidade de manter a tolerância e o equilíbrio normal dos subgrupos de células T. A Figura 3 abaixo caracteriza a regulação celular mediada pelo ácido retinóico em algumas doenças auto-imunes.
(Fonte: ABDELHAMID; LUO, 2018)
Figura 3 - Regulação celular mediada pelo ácido retinóico em algumas doenças auto-imunes.
A ideia de que a deficiência de VA pode estar relacionada à EM foi inicialmente derivada de uma observação de Warren (1984) na Escócia. Ele observou que a chance de progressão da EM mais tarde na vida foi maior em bebês que foram desmamados precocemente e alimentados com leite de vaca nos meses de inverno. Com base nestas observações, foi hipotetizado que a baixa concentração de iodo no solo no inverno leva à ação reduzida da tiroxina, que é essencial para a conversação de caroteno em retinol em vacas. Estes resultados indicam uma relação entre a deficiência de VA e EM.
Dois estudos mostraram uma redução dos níveis de retinol em pacientes com EM. No primeiro, observou-se que pacientes com EM tinham níveis mais baixos de beta-caroteno e retinol que controles saudáveis durante o curso de uma recaída (BESLER; COMOGLU; OKCU, 2002). Os níveis de beta-caroteno também foram inversamente correlacionados com a carga de estresse oxidativo, refletido pela detecção de produtos de peroxidação lipídica. Já no segundo, demonstrou-se que pacientes com EM apresentam níveis plasmáticos de retinol mais baixos em comparação com pacientes afetados por outras condições neurológicas (ROYAL; GARTNER; GAJEWSKI, 2002). Curiosamente, tais anormalidades foram menos pronunciadas em pacientes com EM tratados com IFN-β1a, sugerindo que os derivados de
ácido retinóico e os IFNs podem ter um efeito sinérgico na modulação da atividade da doença (FILIPPI; PREZIOSA; ROCCA, 2013).
Além disso, existem vários estudos de suplementação de vitamina A que indicam a importância da deficiência dessa vitamina na progressão da EM. No estudo de Bitarafan et al. (2013) a suplementação de vitamina A resulta em desregulação da RARα e RARγ em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) de pacientes com EM. Além disso, a suplementação de vitamina A reduz significativamente os níveis de IL-17 e inibe a expressão gênica de RORγt (HONARVAR et al., 2013), promovendo reciprocamente a produção de TGF-β e induzindo a expressão de FoxP3 em pacientes com EM (SABOOR-YARAGHI et al., 2015). Esses achados mostram que a vitamina A desempenha um papel fundamental na imunopatogênese da EM (REZA DOROSTY-MOTLAGH et al., 2016).
No estudo realizado por Honarvar et al. (2016), a suplementação com palmitato de retinila reduziu significativamente os níveis de IFN-γ e da expressão de T-bet. Esses dados fornecem evidências de que o tratamento com palmitato de retinila inibe as atividades das células Th1, podendo ser um tratamento eficaz para reduzir a gravidade dos sintomas em pacientes com EM (HONARVAR et al., 2016). Bitarafan et al. (2015) obtiveram como resultado que a suplementação com VA (na forma de palmitato de retinila) diminuiu a progressão dos sintomas nos membros superiores e a incapacidade cognitiva em pacientes com EM recidivante-remitente. E melhora da fadiga e da depressão em pacientes com EM (BITARAFAN et al., 2016).
Como observado, nos últimos anos vêm se desenvolvendo o interesse na relação entre a vitamina A e EM, apesar de ainda ser um número considerado pequeno de estudos. Porém, podemos ressaltar que a ciência pode trazer cada vez mais contribuições para este tema, a fim de que benfeitorias sejam adquiridas para a saúde de maneira geral.
3. OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Fornecer evidências disponíveis sobre o impacto clínico da Vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas em pacientes portadores de Esclerose múltipla.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
a) Produzir um manuscrito que retrate o protocolo da Revisão Sistemática e seu registro no PROSPERO;
4. MÉTODO
4.1 CARACTERÍSTICAS DA PESQUISA
Foi realizada uma pesquisa com dados secundários, no formato de coletânea de artigos, desenvolvida da seguinte maneira:
Protocolo de Revisão Sistemática - Eficácia da suplementação de vitamina A no manejo
da esclerose múltipla: uma revisão sistemática. Submetido para registro no International
prospective register of systematic reviews (PROSPERO), no idioma inglês, com o seguinte
título: “The efficacy of vitamin A supplementation for the management of multiple sclerosis: a systematic review”, e aprovado sob o número CRD42019121757 (Apêndice 1).
Artigo 1 - Suplementação nutricional de vitamina A e desfechos relacionados à saúde em
pacientes portadores de esclerose múltipla: um protocolo para revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados. Publicado em junho na revista Medicine, Qualis A2, no idioma inglês, com o seguinte título: “Nutritional supplementation of vitamin A and
health-related outcomes in patients with multiple sclerosis: a protocol for a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.”
Artigo 2 - Vitamina A e sintomas da Esclerose Múltipla: revisão sistemática de estudos
epidemiológicos e ensaios clínicos, que será submetido na revista Critical Reviews in Food Science and Nutrition, Qualis A1 no idioma inglês, com o título: “Vitamin A and Symptoms
of Multiple Sclerosis: A Systematic Review of Epidemiologic and Clinical Trial Studies”.
4.2 COLETA DOS DADOS
Foi empregada estratégia de busca eletrônica, incluindo as seguintes bases de dados:
Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase), Scopus, Cinahl, Scielo, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Science Direct. A estratégia de
busca incluiu os seguintes Medical Subject Headings (MeSH): “Vitamin A”, “Tretinoin”, “Retinol palmitate”, “Carotenoids”, “Multiple sclerosis” e “MS”. Também foram revisadas as referências dos manuscritos incluídos para identificar potencialmente quaisquer tentativas perdidas. Para identificar estudos não publicados e evitar o viés de publicação, procuramos no
ClinicalTrials.gov e ensaiosclinicos.gov.br por ensaios clínicos registrados com suplementação de vitamina A em pacientes portadores de EM, porém, nenhum estudo foi encontrado.
Os artigos foram importados para o Mendeley (versão 1.17.11) e a avaliação inicial dos estudos foi feita por meio do título e do resumo, usando as estratégias de busca (Tabela 1 do artigo de protocolo, item 5.1), seguindo os critérios de inclusão e exclusão (descritos no artigo de revisão sistemática, item 5.2), por dois pesquisadores independentes (K.F. e R.P.). Os resumos que não foram fornecidos usando a estratégia de pesquisa acima, o texto completo do manuscrito foi revisado e avaliado. No caso de discordância entre os dois pesquisadores independentes sobre um estudo específico atender ou não aos critérios de inclusão para a revisão, um terceiro investigador (A.C.) decidiu pela inclusão ou não do estudo. O texto completo de todos os estudos considerados elegíveis para inclusão foi então revisado por todos os pesquisadores para análise.
Para o delineamento da revisão sistemática foi utilizado o PRISMA (Preferred Reporting
Items for Systematic reviews and Meta-Analyse).
4.3 ANÁLISE DOS DADOS
Os dados extraídos dos estudos incluíram as seguintes informações em uma planilha do programa Excel: autor e ano do estudo, tipo do estudo, quantidade da amostra, idade e sexo dos participantes, IMC, tipo da intervenção, tempo de duração do estudo, métodos utilizados para avaliação dos sintomas, análises estatísticas utilizadas, os desfechos e a avaliação da qualidade do estudo.
Dois autores independentes (A.C. e K.P.) avaliaram a qualidade metodológica de todos os estudos elegíveis. Para isso, a escala de JADAD foi utilizada para avaliar os ECR, enquanto a escala Newcastle-Ottawa para avaliar os de Coorte. Em seguida, o coeficiente Kappa foi utilizado para determinar o nível de acordo entre os avaliadores. Segundo Landis e Koch (1977), o acordo entre autores é avaliado em um intervalo de <0 a 1, onde 0,00–0,19 significa concordância fraca, 0,20–0,39 pouco acordo, 0,40 a 0,79 acordo substancial e 0,80-1,00 acordo total.
4.4 ASPECTOS ÉTICOS
A presente pesquisa não necessitou de submissão ao Comitê de Ética e Pesquisa por se tratar da utilização de base de dados secundários, disponibilizados virtualmente.
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Na presente coletânea serão apresentados dois artigos sobre o tema em discussão. O primeiro refere-se a um artigo de protocolo, publicado no periódico Medicine
(https://journals.lww.com/md-journal/pages/default.aspx), em junho de 2019, com o título:
“Nutritional supplementation of vitamin A and health-related outcomes in patients with
multiple sclerosis: a protocol for a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials”.
O segundo artigo trata-se de uma revisão sistemática que será enviada para o periódico
Critical Reviews in Food Science and Nutrition
(https://www.tandfonline.com/action/authorSubmission?journalCode=bfsn20&page=instructi ons) a ser submetido com o seguinte título: “Vitamin A and Symptoms of Multiple
5.1 CAPÍTULO 1: ARTIGO DE PROTOCOLO DE REVISÃO SISTEMÁTICA
5.2 CAPÍTULO 2: ARTIGO DE REVISÃO SISTEMÁTICA
Vitamina A e sintomas da Esclerose Múltipla: revisão sistemática de estudos epidemiológicos e ensaios clínicos.
Ana Clara de França Nunes, MSca; Kesley Pablo Morais de Azevedo, PhDa; Francisco Alves Bezerra Neto, MScb; Renan Flávio de França Nunes, MDc; Grasiela Piuvezam, PhDa
a
Department of Public Health, Federal University of Rio Grande do Norte, Natal/RN, Brasil. b
Department of Rheumatology, Onofre Lopes Hospital, Natal/RN, Brasil. c
Department of Neurology, Clinic Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre/RS, Brasil.
Correspondence: Ana Clara de França Nunes, Department of Public Health, University Campus Lagoa Nova, CEP 59078-970, PO Box 1524, Natal/RN, Brasil. E-mail:
Resumo
Introdução: a esclerose múltipla (EM) está associada à desmielinização dos neurônios no
sistema nervoso central. Estudos utilizando a vitamina A vêm se mostrando promissores na melhora da doença. Esse estudo tem como objetivo fornecer as melhores evidências disponíveis sobre o impacto clínico da vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas da EM. Métodos: foram realizadas buscas nas principais bases de dados que avaliassem a relação da suplementação de vitamina A e/ou sua concentração sérica com os sintomas em pacientes portadores de EM. Para o delineamento da revisão sistemática foi utilizado o PRISMA. Para avaliar qualidade metodológica dos estudos foi utilizada a escala JADAD para os ensaios clínicos randomizados e a Newcastle–Ottawa para os estudos observacionais. Para a extração de todos os dados encontrados foi criado um banco de dados no programa Microsoft Excel. Resultados: seis estudos foram incluídos, sendo dois ensaios clínicos randomizados (ECR) e quatro coortes. Os ECR utilizaram a suplementação de vitamina A e realizaram associações com a progressão da doença, número de recaídas, lesões cerebrais, fadiga e depressão. Os estudos de coorte analizaram as concentrações séricas da vitamina A e relacionaram com os parâmetros clínicos de atividade da doença. Conclusão: recomenda-se a suplementação de vitamina A como alternativa complementar ao tratamento da EM.
Palavras-chave: vitamina A, esclerose múltipla, suplementos nutricionais, inflamação,
Introdução
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença inflamatória e neurodegenerativa, geralmente definida por respostas autoimunes mediadas por células T autorreativas, células B e monócitos contra proteínas da bainha de mielina no sistema nervoso central (SNC). Seus principais sintomas são lesão do nervo óptico, dor, fadiga e dificuldade de movimento (Abdolahi et al., 2015; Riccio, 2011).
A prevalência global da EM foi estimada em 2,3 milhões de pessoas em 2013, um aumento de 0,2 milhões de pessoas nos últimos 5 anos, embora seja provável que esses dados sejam subestimados, dada a relativa falta de informações sobre grandes populações, incluindo Índia e China. Além disso, sabe-se que a proporção no sexo feminino é mais elevada (2:1) (Browne et al., 2014).
No processo fisiopatológico da EM é provável que as células T CD4 + naïve se diferenciem em subgrupos T auxiliares (Th) 17 e Th1. Embora a população dessas células aumente, as células T reguladoras (Treg) são reguladas negativamente e podem causar um desequilíbrio entre as células Th17 e Treg. Acredita-se que esse desequilíbrio tenha um papel fundamental na lesão nervosa na EM (Buc, 2013; Lovett-Racke, Yang, & Racke, 2011).
Alguns estudos vêm sugerindo que níveis inadequados de vitamina A resultam em incapacidade de manter a tolerância e o equilíbrio normal dos subgrupos de células T, e sua deficiência leva a condições inflamatórias excessivas ou prolongadas no organismo (Ikeda et al., 2010; Ross, 2012; Ross, Chen, & Ma, 2011).
O ácido retinóico apresentou um papel de supressão da proliferação de células Th17 (Duriancik, Lackey, & Hoag, 2010; Hall, Grainger, Spencer, & Belkaid, 2011; Kimura & Kishimoto, 2010), bem como indução da produção de células Treg (Chang et al., 2013), que são críticas para manter a homeostase imune e inibir a indução de células T autorreativas
(Ross, 2012). No geral, o equilíbrio das populações de células Th17 e Treg pode desempenhar um papel crucial na patogênese da EM. Além disso, a vitamina A pode manter este equilíbrio através de numerosos mecanismos que aumentam a função e produção de células Treg e também suprimindo células Th17 patogênicas (Abdolahi et al., 2015).
Essas investigações demonstram os possíveis benefícios da suplementação de vitamina A na patogênese da EM e, diante disso torna-se imperativo estabelecer recomendações sobre o uso da vitamina A no manejo da doença, desde o desenvolvimento de pesquisas nessa área até a construção de protocolos de tratamentos para os diferentes níveis de atenção (primária, secundária e alta complexidade). Nessa perspectiva, o objetivo da presente revisão sistemática é fornecer evidências disponíveis sobre o impacto clínico da Vitamina A nos desfechos relacionados aos sintomas em pacientes portadores de EM.
Materiais e Métodos
Delineamento da pergunta de pesquisa
A pergunta de pesquisa foi definida baseada no PICOS: P (population), I (interventions), C (comparators), O (outcomes), S (study designs) (Centre for Reviews and Dissemination 2008). Os principais elementos presentes na pesquisa estão representados na Tabela 1.
Protocolo e registro
Essa revisão foi registrada no International Prospective Register of Systematic
Reviews (PROSPERO) em 30 de Janeiro de 2019 (Registro: CRD42019121757). Disponível
O estudo em questão é uma revisão sistemática, por isso não foi necessário que um comitê de ética o aprovasse.
Plano de Análise
Esta revisão foi desenvolvida seguindo o protocolo publicado por (Nunes & Piuvezam, 2019), com alguns ajustes referentes aos tipos de estudos incluídos, critérios de inclusão e desfechos. Foi utilizado o PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and
Meta-Analyse) para o desenvolvimento do estudo (Moher, Liberati, Tetzlaff, Altman, &
PRISMA Group, 2009), e as buscas estão descritas no diagrama de fluxo (Figura 4).
Estratégia de busca
Uma ampla estratégia de busca eletrônica foi empregada, incluindo os bancos de dados: PubMed, Excerpta Medica Database (Embase), Scopus, Cinahl, Scielo, Web of
Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Science Direct para
identificar os artigos publicados. A estratégia de busca incluiu os seguintes medical subject headings (MeSH): "Vitamin A", "Tretinoin", "Retinol palmitate", "Carotenoids", "Multiple sclerosis" and "MS".
Seleção dos estudos e Extração dos dados
Os critérios de elegibilidade incluíram estudos de intervenção e estudos observacionais com indivíduos portadores de EM, que necessariamente continham dados sobre a vitamina A e desfechos relacionados à sintomatologia. Estudos in vitro, animal, revisões e publicações em congressos ou que não se tratassem de artigo científico foram excluídos. Além disso, estudos que não incluíssem adultos eram excluídos também. Não houve restrição de idioma ou período de publicação. Os artigos foram importados para o Mendeley (1.17.11), e a avaliação
inicial dos estudos (por título e resumo) foi feita por dois pesquisadores independentes (KF e RP) utilizando as estratégias de busca e seguindo os critérios de inclusão e exclusão. Qualquer discordância foi resolvida por um terceiro pesquisador (AC).
Os dados extraídos dos estudos incluíram as seguintes informações em uma planilha no programa Excel: autor e ano do estudo, tipo do estudo, quantidade da amostra, idade e sexo dos participantes, IMC, tipo da intervenção, tempo de duração do estudo, métodos utilizados para avaliação dos sintomas, análises estatísticas utilizadas, os desfechos e a avaliação da qualidade do estudo.
Avaliação do risco de viés
Dois autores independentes (A.C. e K.P.) avaliaram a qualidade metodológica de todos os estudos elegíveis. Para isso, a escala de JADAD foi utilizada para avaliar os ECR, enquanto a escala Newcastle-Ottawa para avaliar os Estudos Observacionais. Em seguida, o coeficiente Kappa foi utilizado para determinar o nível de acordo entre os avaliadores. Segundo (Landis & Koch, 1977), o acordo entre autores é avaliado em um intervalo de <0 a 1, onde 0,00–0,19 concordância fraca, 0,20–0,39 pouco acordo, de 0,40 a 0,79 acordo substancial e 0,80-1,00 acordo total (Landis; Koch, 1977).
Resultados
Na busca inicial foram encontrados 2053 estudos. Um total de 1858 foi analisado pelo título e resumo após a exclusão das duplicatas. Após as etapas de seleção, seis estudos foram selecionados. Os passos da seleção dos estudos de acordo com as recomendações do PRISMA são apresentados na Figura 4.
