Coagulopatias 14 Nov MJP

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T

ÍTULO

:

COAGULOPATIAS

Maria João Palaré

Unidade de Hematologia

Coordenadora: Anabela Morais

Serviço de Pediatria Médica

Directora: Celeste Barreto

Departamento de Pediatria

Directora: Maria do Céu Machado DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA

CLÍNICA UNIVERSITÁRIA DE PEDIATRIA

HEMOSTASE

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Hemostase

Coágulo

Hemostase

FASES DA HEMOSTASE

 Iniciação e formação do tampão plaquetário  Propagação da cascata da coagulação

 Terminação da coagulação – controlo dos mecanismos antitrombóticos

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Hemostase primária e secundária

 1- Vasoconstrição (fase vascular)

 2 - Formação do tampão plaquetário

(Mecanismo de hemostase primário – fase plaquetária)

 3 - Formação do trombo de fibrina

(Mecanismo de hemostase secundário – fase plasmática)

Lesão do endotélio

Hemostase Primária

tampão plaquetário

 1 - Adesão – deposição das plaquetas na matrix subendotelial

 2 - Agregação – ligação plaqueta – plaqueta

 3 - Secreção – libertação de grânulos proteicos plaquetários

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Hemostase Primária

tampão plaquetário

Lesão do vaso Vasoconstrição Ruptura do endotélio Exposição do colagénio/microfibrilhas/laminina Adesão plaquetária Agregação plaquetária Secreção Rolhão plaquetário Tampão plaquetário F VW / GP Ib Difosfato de adenosina Tromboxano A2 Serotonina

Outros (GP IIb/IIIa, fibrinogénio, FVW)

Trombina

Hemostase Primária

tampão plaquetário

Activação Agregação Adesão Trombo plaquetário Activação - Colagénio /trombina (+++) - ADP/epinefrina

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Hemostase Primária

tampão plaquetário

S. Bernard – Soulier D. Von Willebrand Trombastenia de Glanzmann Adesão

- Alt. morfológicas das plaquetas - GP Ib/IX/V – FVW

- Interacções matrix- plaqueta

Hemostase Primária

tampão plaquetário

Agregação GP IIb/IIIa - fibrinogénio – FVW GP IIb/IIIa – citoesqueleto plaquetário

Interacção plaqueta - plaqueta

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Hemostase Primária

tampão plaquetário

Secreção

- ADP e serotonina  vasoconstrição e recrutamento de plaquetas

- Fibronectina e tromboespondina  proteinas adesivas - Fibrinogénio (grânulos alfa)

- TXA2, PG  vasoconstrição

- Factores de crescimento de plaquetas  mitogénio do músculo liso - Thiol isomerase  Activação do factor tecidular e aumento da fibrina

Hemostase Primária

tampão plaquetário

Hemostase Primária tampão plaquetário Activação Secreção Adesão Agregação

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Hemostase secundária

 Activação sequencial de uma serie de proenzimas ou

precursores inactivos proteicos ( zimogénios)  enzimas activas  resposta amplificada

 Via Intrinseca  Via Extrinseca Factor Xa Trombina Protombina Fibrinogénio (proteina plasmática solúvel) Fibrina (coágulo insolúvel)

Hemostase secundária

 Evento fisiológico primário

da coagulação (exposição do factor tecidular – FVII)  Via extrínseca

 Via intrínseca (F VII; IX;XI)

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Hemostase secundária

Iniciação

Amplificação

Propagação

O complexo factor tecidular – factor VIIa formados no endotélio lesado activam o factor X e IX produzindo mais trombina

A trombina activa as plaquetas e cofactores (V,VII), outros factores da coagulação e cofactores da superfície plaquetária (VIIIa, Va, IXa) através mecanismos amplificadores

Os complexos formados continuam a activar as reacções na superfície da plaqueta, o complexo da protrombinase converte protrombina em trombina e esta o fibrinogénio em fibrina, até estabilização do coágulo

Hemostase secundária

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Hemostase secundária

Via extrínseca Via intrínseca

Hemostase secundária

VIA COMUM

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Factores da coagulação

 Factores da coagulação I II III V VII VIII IX X XI XII XIII

Cininogénio de elevado peso molecular

Précalicreina

 Nomes comuns Fibrinogénio Protrombina

Tromboplastina tecidular Proacelerina (factor labil) Proconvertina (factor estavel) Factor Antihemofilico Factor de Cristmas Factor Stuart Antecedente tromboplastina plasmática Factor de Hageman

Factor estabilizador da fibrina Factor Fitzgerald Factor Flecher VIA COMUM PF3 X V Protombina Fibrinogénio FIBRINA

Hemostase secundária

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Hemostase

Lesão do vaso Vasoconstrição

Adesão plaquetária agregação plaquetária consolidação (tampão plaquetário) Protrombina Tromboplastina tecidular Trombina Fibrinogénio Fibrina Fase Vascular Fase Plaquetária Fase Plasmática Factores plasmáticos Terminação da coagulação

Controlo dos mecanismos antitrombóticos Fibrinólise

Terminação da coagulação Fibrinólise Antitrombina (heparina) Prot C activada Prot S activada Inibidor do factor tecidular Prostaciclina Tromboxano Activador do plasminogénio tecidular Uroquinase Inibidor do activador do plasminogénio Alfa 2 – antiplasmina Trombina activada - Inibidor da fibrinólise

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Sistema Fibrinolitico

Fibrinólise  Sistema Fibrinolítico - Plasminogénio - Activadores do Plasminogénio - tecidular - Uroquinase - Inibidor do activador do plasminogénio  Inibidores Hemostáticos - Antitrombina III (cofactor de heparina) - Inibidor da α2 – plasmina (antiplasmina) - α2 – macroglobulina - C1 – inibidor - α1 – antitripsina - Proteina C - Proteina S - Inibidor da proteina C

Sistema Fibrinolitico

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Factores solúveis da coagulação

Fibrinólise

FIBRINÓLISE COAGULAÇÃO

Hemostase

Sistema Fibrinolítico

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Doença de von Willebrand

 D. hemorrágica hereditária + comum  1% a 3% da população

 =

 Defeito quantitativo ou qualitativo do F wW

 Ausência congénita dos multímeros

 Disproteinémias (estrutura e a função alterada)

Doença de von Willebrand

 Glicoproteina multimérica plasmática responsável pela - formação do rolhão plaquetário (adesão)

- transportadora do F VIII

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Doença de von Willebrand

Fisiopatologia

 Cromossoma 12

 Pro-F vW: Ag FvW + F vW maturo (dímero plasmático)  Sintetizado nas cél. endoteliais e megacariocitos  Armazenado corpos Weibel – Palade (cel endotelial) α- grânulos (plaquetas)

 Desmopressina induz libertação de FvW a partir das cél endoteliais plasmáticas

Doença de von Willebrand

Fisiopatologia

Lesão vascular F v W liga-se á matriz subendotelial  adesão plaquetária por

interacção dos receptores GP Ib e GP IIb/IIIa  activação plaquetária  secrecção plaquetária recrutamento de plaquetas  interacção com fibronogénio/ GP IIb/IIIa 

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Doença de von Willebrand

Fisiopatologia

Doença de Von Willebrand

Doença de von Willebrand

Fisiopatologia

 As plaquetas proporcionam superfície para activação dos factores de coagulação

 F vW transportador do F VIII (protege da activação e da depuração deste factor)

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Doença de von Willebrand

Classificação

 Tipo I – quantitativo (80%)

 Tipo II – defeitos funcionais

II A – diminuição de multimeros F vW de elevado peso molecular II B – diminuição de grandes multimeros de F vW com elevada afinidade para as plaquetas

II M – diminuição da afinidade de F vW para glicoproteina 1 b II N – diminuição da ligação ao F VIII por mutação do F vW – raro

 Tipo III – quase ausência de F vW + F VIII ( 2% a 5%) – homozigotia ou heterozigotia para 2 mutações

Doença de von Willebrand

Classificação

Normal Tipo 1 Tipo 3 Tipo 2A Tipo 2B Tipo 2N Tipo 2M

Freq. na população

1-2% Mto raro 1/250000

Raro Raro Raro Raro

Multimeros

N ou ↓

Ausente

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Doença de von Willebrand

Fisiopatologia

Estrutura proteica e relação com Doença de von Willebrand

Doença de von Willebrand

 Diagnóstico é clínico: hemorragia mucocutânea, menorragia ou hemorragia pospartum/pós cirúrgica.

 Tipo III “hemorragia hemofilia – like”

 Tipo II B associado a trombocitopenia

 Provas da coagulação – Normais excepto APTT se défice associado de F VIII

 PFA – 100 - anormal

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Doença de von Willebrand

Diagnóstico laboratorial

 Ag F vW – marcador quantitativo

 Actividade do cofactor da ristocetina – marcador funcional

 Actividade do F VIII

 Análise multimérica do F vW (electroforese)

Idade, inflamação, grupo de sangue,stress, hormonas, exercício, ACO – repetir ~ 3 X

Doença de von Willebrand

Diagnóstico

FvW ag N ↓ Ausente ↓ ↓ N ou ↓ ↓ ou N FvW: RCo N ↓ Ausente ↓↓↓ ↓↓ N ou ↓ ↓↓ FVIII N ↓ ou N 1 – 6% N ou ↓ N ou ↓ ↓↓ N Ristocetina N N Ausente ↓ N N N ou ↓ Ristocetina Baixa dose

Ausente Ausente Ausente Ausente ↑↑↑ Ausente Ausente

PFA N N ou ↑ ↑↑↑ ↑ ↑ N ↑

Tempo hemorragia

N N ou ↑ ↑↑↑ ↑ ↑ N ↑

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Doença de von Willebrand

Terapêutica

Fundamentos da terapêutica

 Diagnóstico e classificação adequada

 Desmopressina

 FvW – FVIII

 Antifibrinolítico

Doença de von Willebrand

Terapêutica

Desmopressina

 Aumenta nível de F vW + F VIII

 Tratamento de eleição nos doentes que respondem

 Segura e eficaz mas variabilidade individual

 Tratamento e profilaxia

 IV (0.3 mcg/kg/diluido em SF t > 30 min) ou intranasal (150 mcg – 300 mcg)  Risco de taquifilaxia e hiponatremia

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Doença de von Willebrand

Terapêutica

Factor vW

Dose de FvW: RCo =

% desejada de FVW no plasma (U/dL) x Peso (Kg) x 0,75

Corrigir FvW para 100 U/dL – durante cirurgia Manter FvW entre 50 – 60 U/dL – 3 a 7 dias

Inibidores anti FvW (raro) e FVIII

Doença de von Willebrand

Terapêutica

Doença de von Willebrand Tipo I

 Défice heterogéneo do FvW estrutural normal

 FvW ag e FvW:RCo < 20 U/dL

 Resposta á desmopressina – excelente

Dose – 0,3 µg/kg IV (diluido em SF em 20-30min) 150 – 300 µg intranasal (adulto e adolescente) Risco da anafilaxia e hiponatremia!

 Determinar FvW e vW:RCo antes da infusão e 30 – 60 min após

 Hemorragia major: FvW/FVIII

Dose de FvW: RCo = % desejada de FVW no plasma (U/dL) x Peso (Kg) x 0,75

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Doença de von Willebrand

Terapêutica

Resposta terapêutica á Desmopressina

D vW tipo 1

Doença de von Willebrand

Terapêutica

Doença de von Willebrand Tipo IIA

 Perda de multímero intermediário de elevado peso molecular por mutação com diminuição da síntese ou rápida proteólise

da ADMTS - 13

 Resposta à desmopressina – razoável

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Doença de von Willebrand

Terapêutica

Doença de von Willebrand Tipo IIB

 Mutação: FvW liga -se espontâneamente ás plaquetas → Maior excreção de multímero intermediário de elevado peso molecular → trombocitopenia

 Stress, gravidez e cirurgia podem aumentar o FvW com agravamento da trombocitopenia

 Resposta à desmopressina – fraca

 FvW/FVIII

 Concentrado de plaquetas

Hemorragia major

Doença de von Willebrand

Terapêutica

Doença de von Willebrand Tipo IIN

 FvW anormal com menor afinidade para o FVIII → Excreção acelerada de FVIII

 Resposta á desmopressina – fraca

 FvW/FVIII

Doença de von Willebrand Tipo IIM

 Mutação no F VW: interação do FVW com o receptor GPIb diminuida

 Resposta á desmopressina – fraca

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Doença de von Willebrand

Terapêutica

Doença de von Willebrand Tipo III

 D autossómica recessiva ou hereditariedade por dupla heterozigotia (alelo FvW nulo)

 FvW ag e FvW:RCo – ausente e F VIII < 6 U/d/L

 Hemorragia espontânea por vezes grave

 Resposta á desmopressina – nula

 FvW/FVIII

 Profilaxia pode estar indicada.

Doença de von Willebrand

Terapêutica

Tratamento habitual DDAVP FVW FvW FvW (DDAVP) FvW FvW (DDAVP) FvW Resposta DDAVP

Boa Nenhuma Fraca Diminui

plaquetas

Fraca Fraca

Resposta ao FvW

Boa Boa Boa Boa Boa Boa

Variabilidade individual e da situação clínica Fazer sempre teste prévio

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Doença de von Willebrand

Terapêutica / casos específicos

 Menorragia  Anticoncepcionais orais

Antifibrinoliticos DDAVP

FvW/FVIII

(Rotura de quisto do ovário verdadeira emergência! – mais no Tipo III)

 Hemorragia na gravidez e parto  DDAVP ? (Tipo I)

FvW/FVIII (Tipo 2 e 3)

 Angiodisplasia e Hemorragia Gastrointestinal – FvW/FVIII

Doença de von Willebrand

Terapêutica / casos específicos

 Desmopressina  Hemorragia ligeira

 F Vw (RCo:1.0 -1.5 U/Kg aumenta 2%) (12h)

 Factor VIII (F VII: 1.0 U/Kg aumenta 1%) (18h) Hemorragia grave

 Actividade do F vW = F vW: RCo F VIII  Actividade do F vW = F vW: Rco F VIII 40 – 50 U/dL (Hemorragia/cirúrgia minor) 80 – 100 U/dL + manutenção (Hemorragia/cirúrgia major)

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Doença de von Willebrand

 Doença vW: hemorragia mais importante

 Teste com DDAVP prévio é fundamental

 Concentrados FvW/FVIII derivados do plasma humano são seguros e eficazes

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HEMOFILIA

•

Alteração congénita da coagulação

Transmissão ligada ao Cromossoma X

•

Deficiência

factor VIII - Hemofilia A

factor IX - Hemofilia B

(D. de Christmas)

HEMOFILIA

• Incidência 1/10000 (RN sexo M)

Hemofilia A 85% Hemofilia B 10 - 15%

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HEMOFILIA

CASCATA DA COAGULAÇÃO

HEMOFILIA

Diagnóstico

• Discrasia hemorrágica (espontânea / trauma minor) • 20 - 30% sem história familiar (mutações de novo)

• Idade

• RN - circuncisão (56%), hemorragia intracraniana (3-5%)

• < 1 Ano -“gatinhar” / andar • > 1 Ano

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Diagnóstico

• Hemograma com plaquetas: N

• TP: N

• aPTT: muito prolongado (2 a 3x N)

• Doseamentos de factor VIII e IX

• Presença de Acs inibidores para factores VIII e IX, FVW  se factor VIII diminuido

A gravidade da hemorragia relaciona-se com o défice de factor

Diagnóstico pré-natal/portador

•

Mutação genética

•

Vilosidade coriónica: 10-12 sem.

•

Amniocentese: >15 sem.

•

Doseamento (fetal) de factor VIII/IX (20s)

HEMOFILIA

Diagnóstico

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HEMOFILIA Classificação

(percentagem de factor / gravidade clínica)

Tipo Percentagem

FVIII/FIX

Tipo de hemorragia

Grave <1 Espontânea, hemartrose e tecidos

moles profundos, trauma minor

Moderada 1 - 5 Hemorragia após trauma moderado

a ligeiro, algumas hemartroses, algumas hemorragias espontâneas

Ligeira 5 - 25 Hemorragia após trauma ou cirúrgia importante

Portador feminino de elevado risco

Variável Hemorragia ginecológica e obstétrica comum, outros sinais relacionados com défice de factor

HEMOFILIA

Gravidade/Manifestações clínicas

Tipo Grave Moderada Ligeira

Incidência

Hemofilia A 70% 15% 15%

Hemofilia B 50% 30% 20%

Hemorragia

Início < 1 Ano 1 – 2 anos 2 - Adulto Hemorragia neonatal Após circuncisão Intracraniana Comum Ocasional Comum Raro Nenhum Raro

Músculo/articulação Espontâneo Após trauma minor Após trauma major

SNC Risco

elevado

Risco moderado Raro

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Manifestações clínicas

(complicações agudas)

• Hemartrose

• Hematoma intramuscular

• Hematúria

• Hemorragia das membranas mucosas

• Boca, dentário, epistáxis e gastrointestinal

• Hemorragia de risco elevado

• SNC ( intracraniano/vertebral) • Retrofaríngeo

• Retroperitoneal

• Síndrome compartamental/compressão do nervo

Femoral (músculo ileopsoas) Ciático (nádega)

Tibial (gémeos)

Perineal (compartimento anterior da perna)

Nervo mediano e ulnar (músculos flexores do antebraço)

HEMOFILIA Manifestações clínicas (complicações agudas) Tipos de Hemorragia - Hemartrose – 70% - 80% - Joelho – 45% - Cotovelo – 30% - Anca – 15% - Ombro - 3% - Pulso -2% - Músculo/Tec moles – 10% - 20% - Outras hemorragias major – 5% - 10% - SNC < 5%

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HEMOFILIA

Manifestações clínicas (complicações crónicas)

• Complicações musculoesqueléticas

- Artropatia hemofilica crónica - Sinovite crónica

- Artropatia deformante - Contracturas

- Pseudotumor (tecidos moles e osso)

• Desenvolvimento de inibidores FVIII/FIX

• Infecção relacionada com transfusões: VIH, VHB, VHC, VHA, Parvovirus B19 e outros

• Catéter venoso central

HEMOFILIA

Manifestações clínicas

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HEMOFILIA

Inibidores

• Alo Ac anti-factor VIII ou IX • Hemofilia A – 10 – 15% Hemofilia B – 1% - 3% • Após 10 – 20 exposições • Idade precoce de exposição

• Defeitos genéticos associados a fenótipo mais grave • Raça negra

• Irmão hemofilíco com inibidor

HEMOFILIA

Risco infeccioso e CVC

 Risco infeccioso (HIV, VHB, VHC – países

subdesenvolvidos)

 Acesso venoso (raro > 6 anos): infecção, trombose, fractura

Associação com Hiperactividade (5 – 14A): Maior dificuldade de terapêutica (acesso venoso)

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HEMOFILIA

Comprehensive care centre

• Prevenção da hemorragia

• Abordagem a longo prazo da lesão

músculoesquelética e sequelas da hemorragia • Complicações da terapêutica: desenvolvimento

de inibidores e infecção viral

HEMOFILIA

Princípios gerais do tratamento

• Prevenção da hemorragia aguda

• Tratamento imediato da hemorragia (< 2h) • Hemorragia ligeira/moderada Terapêutica no

domicílio

• Hemorragia grave hospitalar

• Disponibilidade imediata de terapêutica de substituição e coadjuvante

• Não utilizar AAS e AINE

• Evitar injecções IM, punções arteriais e venosas • Promoção de estilos de vida saudáveis: evitar o

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HEMOFILIA Terapêutica

Terapêutica de substituição (derivado plasmático/recombinante)

• “On Demand”  factor na hemorragia aguda (gravidade/local) • Profilaxia (Gold standard)

- Primária – Primeiros anos de vida/prevenção de articulação alvo

- Secundária - Reduz progressão da artropatia na articulação alvo 3/2 administrações ev/semana

Hemofilia grave  moderada

Duração: crescimento osteoarticular …

• Inibidores (FVII/APCC)

• Indução de imunotolerância (FVIII)

HEMOFILIA Terapêutica

Terapêutica coadjuvante

DDAVP

Antifibrinolítico (ácido aminocapróico/ ácido tranexâmico)

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HEMOFILIA

Terapêutica inibidores

• Classificação

Low-responding Ac<5U Bethesda Não aumentam após exposição ao factor e

podem ser transitórios

Terapêutica  factor em elevadas doses High-responding Ac>5U Bethesda

Aumentam após cada exposição Terapêutica  bypass ao factor Factor VIIa recombinante / APCC