A Análise de Sobrevivência é um ramo da Estatística que estuda o tempo. de vida, ou seja, o tempo que decorre entre um instante inicial bem definido

Texto

(1)

(2) . . .

(3)

(4) .

(5)

(6) . . !" #$ %& ' ! . () *+.

(7) . ,-...

(8) Resumo A Análise de Sobrevivência é um ramo da Estat´ıstica que estuda o tempo de vida, ou seja, o tempo que decorre entre um instante inicial bem definido até um acontecimento de interesse. A necessidade de desenvolver uma nova área e novas metodologias estat´ısticas tem a ver principalmente com duas motiva¸cões. A primeira é que raramente os dados de sobrevivência se distribuem simetricamente, aliás, na maioria das vezes, são assimétricos positivos; por isso, não é razoável admitir que sejam normalmente distribu´ıdos. Um outro problema tem a ver com a poss´ıvel presen¸ca de dados censurados, ou seja, quando para alguns indiv´ıduos não se pode observar a realiza¸cão do acontecimento de interesse durante o estudo; isto pode acontecer, por exemplo, quando o indiv´ıduo ainda estiver vivo no final do estudo ou quando for perdido para o follow up. Neste caso apenas se dispõe de uma informa¸cão parcial sobre o tempo de vida desses indiv´ıduos. O objetivo principal desta tese é descrever os principais métodos não paramétricos que se encontram nesta área da estat´ıstica, ou seja, técnicas que foram desenvolvidas sem fazer nenhuma hipótese sobre a distribui¸cão do tempo de vida. No primeiro cap´ıtulo desta disserta¸cão apresentam-se os conceitos básicos relacionados com o tempo de vida: fun¸c˜ ao de sobrevivência, fun¸cão de risco, tipos de. i.

(9) censura e de truncatura. No segundo e no terceiro cap´ıtulos introduzem-se os principais métodos não paramétricos de estima¸cão, assim como os testes de hipóteses para a compara¸cão de curvas de sobrevivência. Nos cap´ıtulos 4 e 5 são abordados dois problemas que se encontram muito frequentemente: a presen¸ca de riscos competitivos e fun¸cões de risco que se cruzam. Finalmente, no u ´ltimo cap´ıtulo é apresentada uma análise de alguns conjuntos de dados, que permitem ilustrar diferentes situa¸cões que podem surgir no âmbito da análise de sobrevivência, usando o software estat´ıstico R e SPSS.. Palavras-chave: Análise de sobrevivência, métodos não paramétricos, riscos competitivos.. ii.

(10) Abstract Survival Analysis is an area of Statistics which studies survival time, that is, the time from a well-defined initial instant to an event of interest. The need to develop a new area and new statistical methodologies is mainly related to two reasons. Firstly, survival data are rarely symmetrically distributed; in fact, most of the times, data are asymmetrically positive and, for this reason, it is not appropriate to admit that they are normally distributed. Secondly, there is the possibility of having censored data, when the event of interest cannot be observed for some individuals during the study. For example, when the individual is still alive at the end of the study or he is lost for the follow up. In this case, we have only a partial information about the survival time of these individuals. The main objective of this thesis is to describe the most important non parametric methods in this area of Statistics, that is, techniques which were developed without making any hypothesis about the distribution of the survival time. The first chapter shows the basic concepts related to survival time: survival function, hazard function, types of censoring and truncation. In the second and third chapters, non parametric estimating methods are described, and also hypothesis tests to compare survival curves. Chapters 4 and 5 deal with two very common. iii.

(11) problems: competing risks and crossing hazard functions. Finally, the last chapter presents an analysis of some data sets using the statistical software R and SPPS, in order to illustrate different situations arising in the Survival Analysis field.. Keywords: Survival analysis, non parametric methods, competing risks.. iv.

(12) Conte´ udo. 1 Conceitos e defini¸ co ˜es b´ asicas. 1. 1.1. Fun¸cão de sobrevivência . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 1. 1.2. Fun¸cão de risco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 2. 1.3. Rela¸cões entre as fun¸cões . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 4. 1.4. Vida residual média . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 5. 1.5. Quantis do tempo de vida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6. 1.6. Censura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6. 1.6.1. Censura à direita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6. 1.6.2. Censura à esquerda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 7. 1.6.3. Censura intervalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 8. 1.6.4. Censura não informativa . . . . . . . . . . . . . . . . .. 8. Truncatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9. 1.7.1. Truncatura à esquerda . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9. 1.7.2. Truncatura à direita . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 9. 1.7. 2 Estima¸ c˜ ao n˜ ao param´ etrica pontual e intervalar 2.1. 11. Estimador de Kaplan-Meier . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 11. 2.1.1. 14. Estimativa da variância . . . . . . . . . . . . . . . . .. v.

(13) 2.2. Estimador de Nelson-Aalen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 16. 2.3. Estimativa do valor médio e dos quantis do tempo de vida . .. 17. 2.4. Intervalos de confian¸ca para a fun¸cão de sobrevivência . . . .. 18. 2.5. Intervalos de confian¸ca para o valor médio e os quantis . . . .. 22. 3 Testes de hip´ oteses. 24. 3.1. Teste log-rank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 24. 3.2. Teste de Gehan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 27. 3.3. O teste log-rank e a proporcionalidade dos riscos . . . . . . .. 29. 3.4. Teste de Tarone-Ware . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 31. 3.5. Outros testes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 32. 3.6. Testes estratificados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 33. 3.7. Teste log-rank para tendência . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 34. 4 Compara¸ c˜ ao de duas fun¸ c˜ oes de risco que se cruzam. 36. 4.1. Introdu¸cão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 37. 4.2. Testes de Renyi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 38. 4.3. Teste de Cramer-Von Mises para dados censurados . . . . . .. 39. 4.4. Teste t para dados censurados . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 40. 4.5. Outros métodos utilizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 42. 5 Riscos Competitivos. 45. 5.1. Introdu¸cão . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 45. 5.2. Defini¸cões básicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 46. 5.3. Estima¸cão da fun¸cão de incidência cumulativa . . . . . . . . .. 49. 5.4. Estima¸cão intervalar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 53. vi.

(14) 5.5. Testes de hipóteses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 55. 5.5.1. Teste de Gray . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 55. 5.5.2. Teste de Pepe e Mori . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 57. 6 Exemplos de aplica¸ c˜ ao. 59. 6.1. Prognóstico para mulheres com cancro da mama . . . . . . .. 6.2. Análise de sobrevivência para pacientes afetados por cancro gástrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 6.3. 59. 65. Tempo até à primeira infe¸cão para pacientes com insuficiência renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 70. Bibliografia. 73. A Gr´ aficos e tabelas. 76. vii.

(15) Cap´ıtulo 1. Conceitos e defini¸c˜ oes b´ asicas O objetivo principal da análise de sobrevivência é analisar e modelar tempos até à realiza¸cão de um acontecimento de interesse, como, por exemplo, tempos até à falha de uma componente elétrica ou tempos até à reca´ıda de uma dada doen¸ca. Nalguns casos pode acontecer que o tempo de ”vida” n˜ ao seja observado pelo investigador, porque um indiv´ıduo ainda pode estar vivo depois do limite de observa¸cão ou porque saiu prematuramente do estudo. Neste cap´ıtulo v˜ ao ser apresentadas, além das principais no¸cões indispensáveis para desenvolver a teoria, também as diferentes formas de censura e truncatura que podem surgir quando, por várias razões, não se dispõe de uma informa¸cão completa sobre a dura¸cão da vida dos indiv´ıduos.. 1.1. Fun¸ c˜ ao de sobrevivˆ encia. Seja T uma variável aleatória absolutamente cont´ınua e não negativa, cujos valores representam os tempos de vida dos indiv´ıduos que pertencem a uma dada popula¸cão homogénea. A fun¸cão de sobrevivência é definida como S(t) = P (T > t) = 1 − F (t) , 1. t≥0. (1.1).

(16) onde F é a fun¸cão de distribui¸cão de T . S(t) é portanto a probabilidade do tempo de vida ser maior que t. Trata-se de uma fun¸cão mon´ otona não crescente tal que lim S(t) = 0.. S(0) = 1 e. 1.2. t→+∞. Fun¸ c˜ ao de risco. A fun¸cão de risco representa o risco de morte num dado instante t e pode ser considerada como a probabilidade aproximada de um indiv´ıduo morrer em t condicionada à sobrevivência até esse instante. De uma maneira mais formal tem-se P (t ≤ T < t + dt | T ≥ t) . dt→0 dt. h(t) = lim. (1.2). Uma fun¸cão de risco satisfaz as seguintes propriedades h(t) ≥ 0 ,. Z. +∞. h(t)dt = +∞. 0. Ao contrário do que se passa para a fun¸cão de sobrevivência, existem vários comportamentos poss´ıveis para a fun¸cão de risco. De facto, a fun¸cão de risco pode ser Crescente: corresponde a uma popula¸cão sujeita a um envelhecimento gradual, ou seja, quando a probabilidade de morrer num determinado instante, para os indiv´ıduos que sobreviveram até esse instante, aumenta com o tempo.. 2.

(17) Decrescente: trata-se de uma situa¸cão menos frequente e acontece quando há uma elevada probabilidade inicial de morte e o risco diminui com o tempo. Isto acontece por exemplo em pacientes sujeitos a transplante. Constante: quando o tempo de vida segue uma distribui¸cão exponencial. Bathtub-shaped: modelo adequado para popula¸cões seguidas desde o nascimento até a morte reais, onde os indiv´ıduos têm um alto risco de morte nos primeiros instantes de vida para depois decrescer, estabilizarse e logo continuar a aumentar devido ao normal processo de envelhecimento. Hump-shaped: quando o risco de morte tende a aumentar inicialmente e a diminuir depois de um determinado instante. Pode-se encontrar esta situa¸cão nos pacientes sujeitos a cirurgia, onde existe um elevado risco de morte que é crescente nos primeiros tempos depois da opera¸cão, devido a hemorragias ou infe¸cões, diminuindo com o passar do tempo. Definimos também a fun¸cão de risco cumulativa dada por H(t) =. Z. t. h(u)du 0. 3. (1.3).

(18) 1.3. Rela¸ c˜ oes entre as fun¸ c˜ oes. A partir de (1.1) e (1.2) podem-se facilmente obter algumas rela¸cões interessantes entre a fun¸cão de risco e a fun¸cão de sobrevivência. Da defini¸cão de probabilidade condicional tem-se que P (t ≤ T < t + dt | T ≥ t) =. F (t + dt) − F (t) P (t ≤ T < t + dt) = . P (T ≥ t) S(t). A fun¸cão de risco pode então ser escrita como h(t) = lim. dt→0. Mas limdt→0. n. F (t+dt)−F (t) dt. o. . F (t + dt) − F (t) dt. . 1 . S(t). é por defini¸cão a derivada da fun¸cão F (t) em. ordem a t, que é a correspondente fun¸cão densidade de probabilidade f (t). Por isso temos h(t) =. f (t) . S(t). (1.4). Além disso, segue-se que h(t) = −. d {log S(t)} . dt. (1.5). Integrando entre 0 e t ambos os membros de (1.5) tem-se −. Z. t. h(u)du = log S(t). 0. Logo, Z t h(u)du . S(t) = exp −. (1.6). 0. Finalmente, usando a (1.3) obtém-se S(t) = exp {−H(t)}.. 4. (1.7).

(19) 1.4. Vida residual m´ edia. A vida residual média é uma fun¸cão de grande interesse na análise de sobrevivência e representa, para indiv´ıduos de idade t, o tempo médio de vida ´ portanto o valor médio do tempo de vida residual. que lhes resta viver. E A vida residual média é definida da seguinte forma mrl(t) = E (T − t | T > t) . Tem-se obviamente que mrl(0) = µ = E(T ). Sendo T uma variável aleatória não negativa e absolutamente cont´ınua a fun¸cão vida residual média pode ser escrita como mrl(t) =. R∞ t. (u − t)f (u)du . S(t). Integrando por partes no numerador e tendo em conta que S(∞) = 0 obtémse mrl(t) =. R∞ t. S(u)du S(t). Desta u ´ltima rela¸cão e do facto que S(0) = 1 segue que µ = E(T ) = mrl(0) =. Z. ∞. (1.8). S(u)du.. 0. Da mesma forma podemos relacionar a variância de T com a fun¸cão de R∞ sobrevivência. Tendo em conta que E(T 2 ) = 0 u2 f (u)du tem-se var(T ) = 2. Z. ∞. 0. t S(t)dt −. 5. Z. ∞. 0. S(u)du. 2. ..

(20) 1.5. Quantis do tempo de vida. Define-se quantil de probabilidade p da distribui¸cão de T como sendo o valor tp tal que S(tp ) = 1 − p. A mediana do tempo de vida é então o quantil de probabilidade 0.5, ou seja, o valor t0.5 tal que S(t0.5 ) = 0.5 A mediana é a medida mais adequada para carecterizar a localiza¸cão da distribui¸cão do tempo de vida, visto esta ser geralmente assimétrica positiva.. 1.6. Censura. Como já foi mencionado na introdu¸cão, a censura é um dos aspetos mais importantes da análise de sobrevivência. Há presen¸ca de censura quando não é observada a realiza¸cão do acontecimento de interesse durante o per´ıodo de observa¸cão. Em seguida, vamos apresentar os tipos de censura mais usuais, assim como v´ arios exemplos.. 1.6.1. Censura ` a direita. Neste caso a u ńica informa¸cão de que se dispõe é que o tempo de vida do indiv´ıduo excede um determinado valor. Apresentamos três tipos de censura à direita: Censura de tipo I: o acontecimento é observado só se ocorrer antes de um instante pré-determinado t0 (limite de observa¸cão). Desta 6.

(21) maneira, a cada indiv´ıduo em estudo é associado um par de variáveis (X, δ), onde δ toma o valor 0 se o tempo de vida T for maior que t0 , ou 1 se o acontecimento de interesse for observado antes de t0 . umero de mortes observadas é Assim sendo X = min {T, t0 } e o n´ aleatório. Pode acontecer também que os indiv´ıduos sejam sujeitos a per´ıodos de observa¸caõ t1 , t2 . . . , tn diferentes; neste caso fala-se de censura m´ ultipla. Censura de tipo II: este tipo de censura surge quando o estudo decorre até à morte dos primeiros r indiv´ıduos, com r < n, sendo os outros n − r indiv´ıduos tratados como censurados. Neste caso todos os indiv´ıduos entram no estudo no mesmo instante. Ao contrário do que acontece na censura de tipo I, aqui o tempo de dura¸cão do estudo é aleatório. Experiências que envolvem este tipo de censura são utilizadas, por exemplo, para testar a vida de equipamentos eletrónicos onde, por vezes, é preciso poupar tempo e dinheiro. Censura aleat´ oria: os indiv´ıduos entram no estudo de forma aleatória; em ensaios cl´ınicos, por exemplo, de acordo com a data de diagnóstico. Assim sendo, se o estudo terminar numa data pré-fixada, o tempo decorrido desde que o indiv´ıduo entra em estudo até o final deste é aleatório.. 1.6.2. Censura ` a esquerda. O tempo de vida associado a um indiv´ıduo da amostra é considerado censurado à esquerda se for menor que o correspondente tempo registado no 7.

(22) estudo. Isto quer dizer que o acontecimento de interesse já ocorreu antes da u ´ltima observa¸cão registada. Assim como no caso anterior, a cada indiv´ıduo é associado um par de variáveis (X, ε), onde X é igual ao tempo de vida T se este for observado e ε indica quando isto acontece (ε = 1) ou não (ε = 0).. 1.6.3. Censura intervalar. Um tipo de censura mais geral surge quando o acontecimento de interesse ocorre entre dois instantes observados. Uma censura deste tipo manifesta-se, por exemplo, em ensaios cl´ınicos ou estudos longitudinais onde os pacientes são sujeitos a controlos periódicos e a u ńica informa¸cão que se tem é que o tempo de vida cai num certo intervalo de tempo.. 1.6.4. Censura n˜ ao informativa. Este tipo de censura manifesta-se quando existe independência entre o mecanismo de morte e de censura. Em outras palavras, os indiv´ıduos que s˜ ao censurados no instante t têm que ser representativos de todos os indiv´ıduos que sobvreviveram até esse instante. Por exemplo, os indiv´ıduos que são perdidos para o follow up têm que ser censurados por causas relacionadas com efeitos secundários do tratamento e não por terem um risco de morte muito elevado ou muito baixo. De um ponto de vista mais estat´ıstico podese dizer que existe censura n˜ ao informativa quando a distribui¸cão do tempo de censura não depende do parâmetro θ que indexa a distribui¸cão do tempo de vida. A hipótese de censura não informativa revela-se crucial na descri¸cão dos principais métodos da Análise de Sobrevivência.. 8.

(23) 1.7. Truncatura. Fala-se de truncatura quando apenas são estudados os indiv´ıduos cujo tempo de vida está contido num certo intervalo (YL , YR ). Se o acontecimento de interesse não cair dentro deste intervalo, o indiv´ıduo não é considerado no estudo. Ao contrário da censura, onde se dispõe de dados parciais, neste caso, o investigador não recebe nenhuma informa¸cão sobre esse indiv´ıduo e nem se apercebe da sua existência.. 1.7.1. Truncatura ` a esquerda. Quando YR = +∞ fala-se de truncatura à esquerda e só são inclu´ıdos no estudo os indiv´ıduos cujo tempo de vida excede o tempo de truncatura YL . Na área biomédica, YL pode coincidir, por exemplo, com a ocorrência de um acontecimento intermédio tal como a reca´ıda de uma dada doen¸ca. Todos os indiv´ıduos que morrem antes da reca´ıda são automaticamente exclu´ıdos sem deixar nenhuma informa¸cão. O instante de truncatura YL é, por vezes, designado por tempo de entrada tardia, devido ao facto de que os indiv´ıduos são seguidos a partir deste instante posterior ao instante inicial ”natural” até à sua morte ou censura. A truncatura à esquerda é o tipo de truncatura mais difuso nos estudos de análise de sobrevivência.. 1.7.2. Truncatura ` a direita. Da mesma forma, quando YL = 0 fala-se de truncatura à direita e consideramse apenas os indiv´ıduos cujo tempo de vida é menor ou igual a um dado instante conhecido YR . Truncatura deste tipo encontra-se, por exemplo, 9.

(24) quando se quer estudar o tempo até à ocorrência de certa doen¸ca e os dados provêm de um registo de casos confirmados da doen¸ca (registo oncológico, registo de doentes com SIDA).. 10.

(25) Cap´ıtulo 2. Estima¸c˜ ao n˜ ao param´ etrica pontual e intervalar Um dos primeiros passos para analisar conjuntos de dados de sobrevivência consiste em resumir numericamente e representar graficamente os tempos de vida dos indiv´ıduos que pertencem a uma dada popula¸cão. Neste cap´ıtulo vão ser apresentadas as principais metodologias não paramétricas para obter estimativas da fun¸cão de sobrevivência, da fun¸cão de risco e de outras quantidades com elas relacionadas.. 2.1. Estimador de Kaplan-Meier. Vamos supor inicialmente que dispomos de uma u ńica amostra de tempos de vida onde nenhuma das observa¸cões é censurada. Neste caso a fun¸cão de sobrevivência S(t) pode ser estimada através da fun¸cão de sobrevivência emp´ırica , isto é umero de indiv´ıduos com tempo de vida ≥ t ˆ = n´ S(t) . n´ umero de indiv´ıduos na amostra. (2.1). Esta fun¸cão é igual a 1 para valores de t inferiores ao primeiro instante de morte, e igual a 0 depois do u ´ltimo. Trata-se de uma fun¸cão em escada e é 11.

(26) constante entre dois instantes de morte consecutivos. Este estimador não pode ser utilizado quando a amostra contém dados censurados, porque um tempo censurado antes de um instante t0 não dá informa¸cão para estimar a fun¸cão de sobrevivência em t0 . Vamos então apresentar o método de Kaplan-Meier (1958) para estimar a fun¸cão de sobrevivência na presen¸ca de dados censurados à direita. Pode-se resumir nos passos seguintes 1. Consideramos uma amostra de dimensão n e sejam t(1) , t(2) , . . . , t(r) os instantes de morte distintos e ordenados com r ≤ n. Seja t(0) o instante inicial do estudo. Vamos considerar os seguintes intervalos t(j) , t(j+1) com j = 1, . . . , r e t(r+1) = +∞ 2. Seja nj o n´ umero de indiv´ıduos que estão vivos imediatamente antes umero de mortes ocorridas em t(j) . de t(j) e seja dj o n´ 3. O intervalo de tempo t(j) , t(j+1) inclui um u ńico instante de morte.. Por isso, a probabilidade de um indiv´ıduo morrer nesse intervalo é estimada por. dj nj .. A correspondente probabilidade de sobreviver para. além desse intervalo é estimada por. nj −dj nj .. 4. Supondo que as mortes ocorrem independentemente umas das outras, a fun¸cão de sobrevivência estimada num ponto t do intervalo t(k) , t(k+1) é a probabilidade estimada de sobreviver para além do. instante t(k) , ou seja, a probabilidade de sobreviver para além do in tervalo t(k) , t(k+1) e de todos os intervalos precedentes. A estimativa 12.

(27) de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência é então dada por ˆ = S(t). k Y nj − d j nj. (2.2). j=1. ˆ = 1 para t < t(1) . com t(k) ≤ t < t(k+1) , k = 1, 2, . . . , r e S(t) ˆ não é definida Podemos notar que se a maior observa¸cão τ for censurada, S(t) ˆ = S(t ˆ (r) ) para t(r) ≤ t ≤ τ . Caso contrário, se o para t > τ ; neste caso S(t) maior tempo registado for um instante de morte (t(r) ) tem-se que nr = dr e ˆ = 0 para t ≥ t(r) . S(t) O gráfico da estimativa de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência é uma fun¸cão em escada, decrescente, onde as probabilidades estimadas são constantes entre instantes de morte consecutivos. Se a amostra não tivesse tempos de vida censurados, então na rela¸caõ (2.2) nj − dj = nj+1 para j = 1, 2, . . . , k e a mesma fun¸cão se poderia escrever ˆ = n2 · n3 · . . . · nk+1 . S(t) n1 n 2 nk Isto é ˆ = nk+1 S(t) n1 ˆ = 1 para t < t(1) e S(t) ˆ = 0 para t ≥ t(r) . para k = 1, 2, . . . , r − 1 com S(t) Note-se que n1 é o n´ umero de indiv´ıduos em risco imediatamente antes do primeiro instante de morte (ou seja, o n´ umero total de indiv´ıduos presentes na amostra), e nk+1 é o n´ umero de indiv´ıduos com tempos de sobrevivência ˆ maiores ou iguais a t(k+1) . Tem-se então que, na ausência de censura, S(t) é simplesmente a fun¸cão de sobrevivência emp´ırica definida em (2.1). A estimativa de Kaplan-Meier é então uma generaliza¸cão da fun¸cão de sobre13.

(28) vivência emp´ırica para dados censurados. A partir da rela¸cão (1.7) temos também que H(t) = − log S(t).. (2.3). A fun¸cão de risco cumulativa pode então ser estimada por ˆ H(t) =−. k X. log. j=1. . nj − d j nj. . para t(k) ≤ t < t(k+1) , k = 1, 2, . . . , r , onde t(1) , t(2) , . . . , t(r) são os instantes de morte ordenados.. 2.1.1. Estimativa da variˆ ancia. Vamos agora calcular uma estimativa da variância do estimador de KaplanMeier, elemento essencial para avaliar a precisão do estimador e instrumento u ´til para a constru¸cão de intervalos de confian¸ca. Consideramos o estimador de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência definido em (2.2) . Então tem-se ˆ = log S(t). k X. log. j=1. . nj − d j , nj. ˆ é dada por e a variância do logaritmo de S(t) k i X nj − d j ˆ var log S(t) = var log nj h. (2.4). j=1. Seja Sj a variável aleatória que representa o n´ umero de indiv´ıduos que sobre vivem para além do intervalo t(j) , t(j+1) . Podemos supor que esta variável. segue uma distribui¸cão binomial de parâmetros nj e pj onde pj é a ver-. dadeira probabilidade de sobreviver para além desse intervalo. O n´ umero 14.

(29) observado de indiv´ıduos que sobrevivem para além de t(j) , t(j+1) é dado por nj − dj .. Tem-se E(Sj ) = nj pj Sendo pˆj =. Sj nj. e. var(Sj ) = nj pj (1 − pj ).. obtém-se que. E(ˆ pj ) = pj. e. var(ˆ pj ) =. nj pj (1 − pj ) pj (1 − pj ) = . 2 nj nj. A variância de pˆj pode ent˜ ao ser estimada por var(ˆ ˆ pj ) = com p∗j =. p∗j (1 − p∗j ) nj. (2.5). nj −dj nj .. Com o objetivo de obter a variância de log pˆj vamos usar um método, designado por método delta, que nos permite aproximar a variância de uma fun¸cão de uma variável aleat´ oria, isto é var {g(X)} ≈. . dg(X) 2 var(X).

(30) dX

(31) X=E(X). Utilizando esta u ´ltima rela¸cão obtém-se var {log pˆj } ≈. 1 var(ˆ pj ) p2j. e recorrendo a (2.5) temos var ˆ {log pˆj } ≈. (1 − p∗j ) dj . = ∗ nj pj nj (nj − dj ). Assim sendo, considerando a rela¸cão (2.4) podemos escrever k o X ˆ var ˆ log S(t) ≈. n. j=1. 15. dj . nj (nj − dj ). (2.6).

(32) Aplicando mais uma vez (2.6) tem-se n o ˆ var log S(t) ≈. o n 1 ˆ S(t) . var [S(t)]2. Chegamos assim finalmente ` a fórmula de Greenwood dada por k o X 2 ˆ ˆ var ˆ S(t) ≈ [S(t)]. n. j=1. dj nj (nj − dj ). (2.7). para t(k) ≤ t < t(k+1) .. 2.2. Estimador de Nelson-Aalen. Uma maneira alternativa para estimar a fun¸cão de risco cumulativa consiste em utilizar o estimador de Nelson-Aalen, dado por ˜ H(t) =. k X dj nj. (2.8). j=1. para t(k) ≤ t < t(k+1) , k = 1, 2, . . . , r. Trata-se da soma das probabilidades estimadas de morte desde o primeiro até o k-ésimo intervalo considerado. Consequentemente a fun¸caõ de sobrevivência pode ser estimada, com base em (1.7), da seguinte forma ˜ = S(t). k Y. j=1. dj . exp − nj . (2.9). ˜ S(t) é designado por estimador de Breslow da fun¸cão de sobrevivência. Pode-se notar que a estimativa de Kaplan-Meier é uma aproxima¸cão de 1 ordem desta. Para mostrar isso consideramos o desenvolvimento em série de Taylor da fun¸cão exponencial e−x = 1 − x +. x 2 x3 − + ..., 2! 3!. 16.

(33) que é aproximadamente igual a 1 − x quando x for pequeno. Tem-se então que . dj exp − nj. . ≈1−. dj nj − d j = nj nj. enquanto dj for pequeno relativamente a nj . Assim sendo o estimador de Kaplan-Meier em (2.2) é aproximado pelo estimador de Nelson-Aalen dado pela rela¸cão (2.9). Sendo e−x ≥ 1 − x para todos os valores x, a estimativa de Nelson-Aalen da fun¸cão de sobrevivência será sempre maior que a correspondente estimativa de Kaplan-Meier para todos os instantes considerados; contudo, as duas estimativas são muito próximas, sobretudo para tempos relativamente pequenos, ou seja, enquanto há muitos indiv´ıduos em risco.. 2.3. Estimativa do valor m´ edio e dos quantis do tempo de vida. Uma estimativa para o tempo médio de vida, definido em (1.8), pode-se facilmente calcular através do estimador de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência. Corresponde a calcular a área abaixo do gráfico deste estimador, fazendo µ ˆ=. Z. ∞. ˆ S(t)dt.. 0. Sendo t(1) , t(2) , . . . , t(r) os instantes de morte, tem-se µ ˆr =. r X i=1. ˆ (i−1) ) t(i) − t(i−1) , S(t. (2.10). ˆ (0) ) = 1 e t(0) = 0. Esta estimativa é apropriada só quando a maior onde S(t observa¸cão corresponde a um tempo de vida, sendo o estimador de KaplanMeier, caso contrário, definido até à maior observa¸cão censurada. De uma 17.

(34) forma geral pode-se escrever ˆ (r) )(τ − t(r) ), ˆr + (1 − δτ )S(t µ ˆτ = µ. (2.11). onde τ é a maior observa¸cão da amostra, δτ = 1 quando τ corresponde a um tempo de vida (e neste caso τ = t(r) e µ ˆτ = µ ˆr ) e δτ = 0 quando τ é uma observa¸cão censurada. O estimador de Kaplan-Meier pode ser utilizado também para calcular estimativas dos quantis da distribui¸cão do tempo de vida. De uma maneira geral tem-se n o tˆp = min t(i) : Sˆ t(i) ≤ 1 − p .. (2.12). No caso particular em que a fun¸cão de sobrevivência estimada é exatamente igual a 1 − p para um certo intervalo t(i) , t(i+1) , Collett [2] sugere estimar. o correspondente quantil pelo ponto médio desse intervalo, isto é tˆp =. t(i) + t(i+1) . 2. Quando p = 0.5 obtemos a estimativa da mediana do tempo de vida.. 2.4. Intervalos de confian¸ ca para a fun¸ c˜ ao de sobrevivˆ encia. Nesta seçcão vamos usar os estimadores já introduzidos anteriormente para calcular intervalos de confian¸ca da fun¸cão de sobrevivência. Uma vez fixado um n´ıvel de confian¸ca 1 − α, espera-se que o verdadeiro valor da fun¸cão de sobrevivência, num instante pré-determinado t0 , caia nesse intervalo. O intervalo de confian¸ca mais utilizado no software estat´ıstico para a fun¸cão 18.

(35) de sobrevivência num instante t0 é dado por !. ˆ 0 ) − z1− α S(t 2. r. n. ˆ 0) var ˆ S(t. o. ˆ 0 ) + z1− α , S(t 2. r. n. ˆ 0) var ˆ S(t. o. ". ,. onde z1− α2 é o quantil de probabilidade 1 − α2 da distribui¸cão normal padrão n o ˆ 0 ) é a estimativa da variância do estimador de Kaplan-Meier no e var ˆ S(t ponto t0 dada pela fórmula de Greenwood (2.7).. Podem ser constru´ıdos intervalos de confian¸ca com uma maior precisão ˆ 0 ). Os limites de confian¸ca asatravés de transforma¸cões adequadas de S(t sim obtidos podem ser depois re-transformados para obter o intervalo para S(t0 ). Uma primeira possibilidade é considerar uma log-transforma¸cão da ˆ 0 )}. A variância fun¸cão de risco cumulativa, ou seja, Tˆ(t0 ) = log {− log S(t ˆ 0 ) pode ser calculada utilizando aproximada deste valor transformado de S(t a rela¸cão (2.6). Como já vimos anteriormente k o X ˆ var ˆ log S(t) ≈. n. dj . nj (nj − dj ). j=1. Usando a rela¸cão (2.6) tem-se var[log(−X)] ≈ ˆ 0 ) tem-se e com X = log S(t . var ˆ Tˆ(t0 ) ≈ n. . 1 var(X) ,

(36) X 2

(37) X=E(X) 1. ˆ 0) log S(t. o2. k X j=1. dj . nj (nj − dj ). Denotando com (Tl , Tu ) e (Sl , Su ) os intervalos de confian¸ca para T (t0 ) e S(t0 ) respetivamente, obtém-se Tu = Tˆ(t0 ) + z1− α2 19. r. var ˆ Tˆ(t0 ).

(38) . . . . ˆ 0) log (− log (Su )) = log − log S(t. . + z1− α2. !. ˆ 0 ) exp z1− α − log (Su ) = − log S(t 2 ˆ 0) Su = S(t. r. var ˆ Tˆ(t0 ). . var ˆ Tˆ(t0 ). q exp z1− α var ˆ (Tˆ(t0 )) 2. r. . ". .. Da mesma forma pode-se calcular o limite inferior dado por ˆ 0) Sl = S(t. . −1 q exp z1− α var ˆ (Tˆ(t0 )) 2. e o intervalo que assim se obtém é dado por. . onde θ = exp z1− α2. r. . ˆ 0 )θ ˆ 0 )1/θ , S(t S(t. var ˆ Tˆ(t0 ). . . . Note-se que este intervalo, ao contrário. do anterior, não é simétrico relativamente à estimativa da fun¸cão de sobrevivência no ponto t0 . O u ´ltimo intervalo que vamos considerar obtém-se através de uma transforma¸cão da fun¸cão de sobrevivência mais complicada que prevê o uso da raiz quadrada do arco seno, isto é .  sin2  max .  sin2  min.       . ˆ 0 )1/2 − 0.5 × z1− α 0, arcsin S(t 2.    . π ˆ 0 )1/2 + 0.5 × z1− α , arcsin S(t 2  2  . r n o ˆ 0) ! var ˆ S(t ˆ 0) S(t.  "1/2    ˆ 0) S(t ,  ˆ 0)  1 − S(t  . r n o ˆ 0) ! var ˆ S(t ˆ 0) S(t.  "1/2    ˆ 0) S(t .  ˆ 0)  1 − S(t  . Os intervalos que temos considerados até agora só são válidos para valores fixados de t. Nalguns casos pode ser interessante calcular bandas de 20.

(39) confian¸ca que possam ”garantir”, com um dado n´ıvel de confian¸ca, que a fun¸cão de sobrevivência caia dentro delas para todos os valores t pertencentes a um dado intervalo. Por outras palavras, queremos encontrar duas fun¸cões aleatórias L(t) e U (t) tais que P [L(t) ≤ S(t) ≤ U (t) para qualquer t : tL ≤ t ≤ tU ] = 1 − α. Chama-se banda de confian¸ca para S(t) de n´ıvel 1 − α ao dito intervalo [L(t), U (t)]. Vamos agora apresentar um método para construir estas bandas.. Este. método foi proposto por Nair [12] e permite calcular bandas de confian¸ca que são proporcionais aos respetivos intervalos ”ponto a ponto” analisados anteriormente. Estas bandas são designadas por EP bands. Consideramos dois instantes tL < tU tais que tL seja maior ou igual ao mais pequeno instante de morte observado e tU menor ou igual ao maior tempo registado. Definem-se n o ˆ L) n var ˆ S(t aL = ˆ L )} var ˆ {S(t 2 ˆ {S(tL )} 1 + n ˆ 2. (2.13). {S(tL )}. n. o ˆ U) n var ˆ S(t . aU = ˆ U )} ˆ {S(t ˆ U )}2 1 + n var {S(t 2 ˆ. (2.14). {S(tU )}. Temos três tipos de bandas, correspondentes aos três intervalos de confian¸ca já apresentados, isto é Lineares " ! r r o o n n ˆ ˆ + cα (aL , aU ) var ˆ ˆ − cα (aL , aU ) var , S(t) ˆ S(t) ˆ S(t) S(t) 21.

(40) Transforma¸cão logaritmo. . ˆ θ ˆ 1/θ , S(t) S(t). . θ = exp. ,. r  o n   ˆ   S(t) (a , a ) var ˆ c  α L U  ˆ ln S(t) ˆ S(t).   .   . Transforma¸cão arcsine-square root r    o n  ! "1/2  ˆ   S(t) var ˆ   ˆ  S(t) 2 1/2 ˆ , − 0.5 cα (aL , aU ) sin max 0, arcsin S(t)  ˆ ˆ   S(t) 1 − S(t)     .  sin2  min.    π  2  . ˆ 1/2 + 0.5 cα (aL , aU ) , arcsin S(t). r o n ! ˆ var ˆ S(t) ˆ S(t).  "1/2    ˆ  S(t)   ˆ  1 − S(t)  . onde cα (aL , aU ) são coeficientes que dependem do n´ıvel de confian¸ca escolhido e das quantidades definidas em (2.13) e (2.14).. 2.5. Intervalos de confian¸ ca para o valor m´ edio e os quantis. Intervalos de confian¸ca para o valor médio são calculados à custa da variância do estimador definido em (2.11). A variância deste estimador é estimada por var(ˆ ˆ µτ ) =. r Z X i=1. τ. ˆ S(t)dt. ti. 2. di . ni (ni − di ). Um intervalo aproximado de 100(1 − α)% de confian¸ca para o valor médio é dado por µ ˆτ ± z1− α2. p. var(ˆ ˆ µτ ).. (2.15). Intervalos de confian¸ca aproximados para a mediana e os outros quantis podem ser facilmente calculados uma vez que se conhece uma estimativa 22.

(41) da variância destas quantidades. Uma expressão para a variância pode ser obtida a partir da rela¸cão (2.6). Temos então i. h. ˆ tˆ(p)) ≈ var S(. !. "2 ˆ tˆ(p)) dS( var[tˆ(p)]

(42) dtˆ(p)

(43) tˆ(p)=E (tˆ(p)). (2.16). onde tˆ(p) é o estimador do quantil de probabilidade p da distribui¸cão do ˆ tˆ(p)) é a estimativa de Kaplan-Meier no ponto tˆ(p). tempo de vida e S( ˆ tˆ(p)) Tem-se agora que − dS( = fˆ(tˆ(p)), ou seja uma estimativa da densidade dtˆ(p). de probabilidade do tempo de vida no ponto tˆ(p). De (2.16) obtém-se var ˆ tˆ(p) ≈ . . !. 1 ˆ ˆ f (t(p)). "2. i h ˆ tˆ(p)) . var ˆ S(. O desvio padrão de tˆ(p) é aproximado então por. se ˆ tˆ(p) ≈. i h 1 ˆ tˆ(p)) , se ˆ S( fˆ(tˆ(p)). (2.17). ˆ tˆ(p)) é obtido através da fórmula de Greenquanto o desvio padrão de S( enwood (2.7). O intervalo pretendido pode-se escrever nesta forma tˆ(p) ± z1− α2 se{ ˆ tˆ(p)}. (2.18). onde z1− α2 é o quantil de probabilidade 1 − α2 da distribui¸cão normal padrão. Trata-se de um intervalo aproximado no sentido em que a probabilidade do intervalo (aleatório) conter o verdadeiro valor do quantil não é exatamente 1 − α.. 23.

(44) Cap´ıtulo 3. Testes de hip´ oteses Vamos considerar neste cap´ıtulo o problema da compara¸cão de dois grupos de indiv´ıduos relativamente ao seu padrão de sobrevivência. Queremos testar as seguintes hipóteses H0 : S1 (t) = S2 (t). vs. H1 : S1 (t) 6= S2 (t). onde Si (t), i = 1, 2 são as fun¸cões de sobrevivência das duas popula¸cões de onde foram selecionados dois grupos de indiv´ıduos de dimensão m e n respetivamente.. 3.1. Teste log-rank. Para construir este teste come¸camos por considerar o n´ umero de mortes e de indiv´ıduos em risco em cada grupo em estudo. Sejam t(1) , t(2) , . . . , t(r) os instantes de morte distintos do conjunto dos n + m indiv´ıduos. Vamos então definir as seguintes quantidades: d1j : n´ umero de mortes no instante t(j) no grupo 1 d2j : n´ umero de mortes no instante t(j) no grupo 2 24.

(45) n1j : n´ umero de indiv´ıduos em risco imediatamente antes de t(j) no grupo 1 umero de indiv´ıduos em risco imediatamente antes de t(j) no n2j : n´ grupo 2 Tem-se então que no total e no instante t(j) há dj = d1j + d2j mortes e nj = n1j + n2j indiv´ıduos em risco. Podemos resumir a situa¸cão na tabela de contingência seguinte Grupo 1 2 Total. Mortes em t(j) d1j d2j dj. Vivos além de t(j) n1j − d1j n2j − d2j nj − d j. Em risco antes de t(j) n1j n2j nj. Consideramos agora a hipótese nula de que não haja diferen¸ca no que diz respeito à sobrevivência entre os dois grupos. Uma maneira para averiguar a validade desta hipótese é considerar a diferen¸ca entre o n´ umero observado de indiv´ıduos que morreram nos dois grupos em cada instante de morte e o n´ umero esperado sob a hipótese nula. Supondo que os totais marginais da tabela anterior são fixos e a hipótese de independência entre os grupos verdadeira, as entradas da tabela só são determinadas a partir do valor d1j . Podemos então tratar D1j como sendo uma variável aleatória que toma valores entre 0 e min {dj , n1j }. Segue que D1j tem distribui¸cão hipergeométrica condicional ao facto de ter fixado as margens da tabela, em que dj nj −dj P (D1j = d1j ) =. 25. d1j. n1j −d1j nj n1j. ..

(46) O valor médio da distribui¸caõ hipergeométrica, neste caso o n´ umero esperado de indiv´ıduos que morrem no instante t(j) no grupo 1, é dado por E (D1j ) = e1j =. n1j dj . nj. Sob a hipótese nula, a probabilidade de morrer no instante t(j) não depende do grupo e, por isso, é dada por. dj nj .. Multiplicando por n1j obtemos assim o. n´ umero esperado de mortes em t(j) no grupo 1. Para obter uma medida do desvio entre o valor observado de D1j e o seu valor esperado vamos considerar a estat´ıstica seguinte UL =. r X j=1. (D1j − e1j ). (3.1). que é dada pela diferen¸ca entre o n´ umero total de mortes observadas no grupo 1 e o correspondente n´ umero esperado. O valor médio desta estat´ıstica é zero sendo E(D1j ) = e1j , e a sua variância é simplesmente a soma das variâncias de cada D1j sendo estas variáveis aleatórias independentes entre si. Tem-se então var(D1j ) = v1j =. n1j n2j dj (nj − dj ) . n2j (nj − 1). (3.2). Consequentemente var(UL ) =. r X. v1j = VL .. (3.3). j=1. Pode-se mostrar que UL tem uma distribui¸cão assintótica normal, e por isso √UL , VL. sob a hipótese nula, segue uma distribui¸cão assintótica normal padrão U √ L ∼ N (0, 1). VL. 26.

(47) Tendo o quadrado de uma variável normal padrão uma distribui¸cão quiquadrado com um grau de liberdade, obtém-se UL2 ∼ χ21 . VL. (3.4). Rejeita-se a hipótese nula para valores ”grandes” da estat´ıstica de teste. Mais especificamente, uma vez fixado um n´ıvel de significância α, a região cr´ıtica é dada pelo seguinte intervalo χ21, 1−α , +∞. onde χ21, 1−α é o quantil de probabilidade 1 − α da distrbui¸cão qui-quadrado com um grau de liberdade, ou seja tal que P χ21 > χ21, 1−α = α. Se não quisermos fixar o n´ıvel de significância do teste, podemos obter o valor-p dado por p = P χ21 > χ2obs .. 3.2. Teste de Gehan. Este teste é uma generaliza¸cão do teste de Mann-Whitney-Wilcoxon para dados censurados e permite-nos, assim como o teste anterior, testar a hipótese nula de igualdade das fun¸cões de sobrevivência. Vamos considerar a amostra conjunta dos tempos registados relativos aos dois grupos e associamos a cada tempo ti uma variável indicatriz δi , onde 1 se ti é tempo de vida observado δi = 0 se ti é uma observa¸cão censurada à direita Vamos definir agora a seguinte pontua¸cão   +1 se (tk > tj , δj = 1) ou (tk = tj , δk = 0, δj = 1) −1 se (tk < tj , δk = 1) ou (tk = tj , δk = 1, δj = 0) Ukj = U (tk , tj ) =  0 no caso contrário 27.

(48) onde estamos a comparar um determinado instante tk fixado com todos os restantes tempos observados. Mais especificamente tem-se: +1 quando o tempo de vida associado ao k-ésimo indiv´ıduo for de certeza maior que o tempo de vida do j-ésimo indiv´ıduo: isto pode acontecer quando tk > tj sendo tj um tempo de vida observado (tk pode ser um tempo de vida assim como uma observa¸cão censurada), ou quando tk = tj sendo tk uma observa¸cão censurada e tj um tempo de vida observado. -1 quando o tempo de vida associado ao k-ésimo indiv´ıduo for de certeza menor que o tempo de vida do j-ésimo indiv´ıduo: isto acontece quando tk < tj sendo tj um tempo de vida observado (tk pode ser um tempo de vida assim como uma observa¸cão censurada), ou quando tk = tj sendo tj uma observa¸cão censurada e tk um tempo de vida observado. 0 quando não se consegue ordenar tk com tj . Seja agora Uk′ =. m+n X. Ukj. para k = 1, . . . , m + n. j=1. (j 6= k). a pontua¸cão atribu´ıda a cada observa¸cão tk , que representa portanto a diferen¸ca entre o n´ umero das restantes observa¸cões que são de certeza menores umero daquelas que são de certeza maiores que tk . que tk e o n´ A estat´ıstica de teste considerada é então U=. m+n X k=1. Uk′. para k : tk ∈ amostra 1. 28. (3.5).

(49) Sendo, sob a validade da hip´ otese nula, m+n X mn (Uk′ )2 , E(U ) = 0 e var(U ) = (m + n)(m + n − 1) k=1. a estat´ıstica Z =. √ U var(U ). tem distribui¸cão assintótica normal padrão.. Uma maneira equivalente de escrever a estat´ıstica de teste é UG =. r X j=1. nj (D1j − e1j ),. (3.6). onde nj , D1j e e1j são as mesmas quantidades definidas no parágrafo 3.1 e r é o n´ umero de instantes de morte distintos na amostra conjunta. A diferen¸ca principal entre UG e UL , definida em (3.1), é que no teste de Gehan cada parcela D1j − e1j é ponderada pelo correspondente n´ umero de indiv´ıduos em risco nj . Isto quer dizer que as diferen¸cas D1j −e1j têm menos peso para instantes em que o n´ umero de indiv´ıduos que ainda est˜ ao vivos é relativamente pequeno, ou seja, para instantes perto do limite de observa¸cão. Esta estat´ıstica é então menos sens´ıvel na cauda direita da distribui¸cão do tempo de vida. A variância de UG é dada por var(UG ) =. r X. n2j v1j = VG ,. j=1. com v1j definida em (3.2). Assim sendo a estat´ıstica. 2 UG VG. tem distribui¸cão. assintótica qui-quadrado com um grau de liberdade quando a hipótese nula for verdadeira.. 3.3. O teste log-rank e a proporcionalidade dos riscos. O teste log-rank é o teste mais potente quando os riscos de mortes relati´ ainda bastante potente quando vos aos dois grupos sejam proporcionais. E 29.

(50) as fun¸cões de risco não forem proporcionais e não se cruzarem. Mostra-se inadequado para fun¸cões de risco que se cruzam. Para estabelecer qual é o teste mais apropriado na dete¸cão de afastamentos da hipótese de igualdade podemos utilizar um resultado que nos diz que se as fun¸cões de risco forem proporcionais então as correspondentes fun¸cões de sobrevivência não se cruzam. Para mostrar isso vamos supor que h1 (t) e h2 (t) representam o risco de morte num instante t para um indiv´ıduo pertencente ao grupo 1 e ao grupo 2, respetivamente. Se estes riscos forem proporcionais então pode-se escrever h1 (t) = ψ h2 (t) onde ψ > 0 é uma constante que não depende de t. Logo, Z t Z t h1 (u)du = exp − ψ h2 (u)du . exp − 0. 0. A partir de (1.6), se S1 (t) e S2 (t) forem as fun¸cões de sobrevivência dos dois grupos, pode-se escrever S1 (t) = {S2 (t)}ψ . Sendo S(t) uma fun¸cão que s´ o pode tomar valores entre 0 e 1, este resultado mostra que S1 (t) é maior (menor) que S2 (t) quando ψ < 1 (> 1), para todos os valores de t. Isto quer dizer que se as fun¸cões de risco forem proporcionais então as fun¸cões de sobrevivência nunca se cruzam; trata-se, obviamente, de uma condi¸cão necessária mas não suficiente para ter riscos proporcionais. Assim sendo, uma maneira n˜ ao rigorosa para averiguar a validade da hipótese de riscos proporcionais consiste em considerar o gráfico das estimativas de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência: se as curvas relativas aos dois grupos não se cruzarem, a hipótese de proporcionalidade dos riscos pode ser 30.

(51) justificada e o teste log-rank pode-se considerar apropriado. Obviamente pode acontecer que as estimativas das fun¸cões de sobrevivência se cruzem apesar das correspondentes fun¸cões de risco serem proporcionais; por isso é preciso ter algum cuidado na interpreta¸cão destes gráficos.. A hipótese de riscos proporcionais pode também ser avaliada através de um método gráfico. Como vimos anteriormente, se a hipótese de riscos proporcionais for verdadeira tem-se que h1 (t) = eβ h2 (t) ⇔ S1 (t) = S2 (t)exp (β) ou, de uma forma equivalente, log(− log S1 (t)) = β + log(− log S2 (t)). Sendo Sˆ1 (t) e Sˆ2 (t) as estimativas de Kaplan-Meier de S1 (t) e S2 (t), o gráfico de log(− log Sˆ1 (t)) versus t tenderá a ser paralelo ao gráfico de log(− log Sˆ2 (t)) versus t se os riscos forem proporcionais. Por isso, a distância entre estes dois gráficos deve-se manter razoavelmente constante ao longo do tempo.. 3.4. Teste de Tarone-Ware. Os testes log-rank e de Gehan pertencem a uma classe de testes não paramétricos onde a estat´ıstica utilizada pode ser escrita, de uma forma geral, como hP. r j=1 wj (D1j − e1j ) Pr 2 j=1 wj v1j. 31. i2. ,. (3.7).

(52) onde wj são constantes conhecidas que atribuem diferentes pesos às parcelas das somas. A distribui¸cão assintótica, sob a hipótese H0 , é um qui-quadrado com um grau de liberdade. Para o teste log-rank tem-se que wj = 1, enquanto para o teste de Gehan wj = nj . Um compromisso entre os dois é dado pelo teste de Tarone-Ware onde as fun¸cões peso são wj =. 3.5. √. nj .. Outros testes. Uma outra alternativa ao teste de Mann-Whitney-Wilcoxon para dados censurados é dada pelo teste de Peto-Peto. Define-se a seguinte estimativa da fun¸cão de sobrevivência ˘ = S(t). Y . t(i) ≤t. di 1− ni + 1. . ,. (3.8). que é bastante próxima da estimativa de Kaplan-Meier (2.2). Peto e Peto ˘ i ). Andersen et al. [14] propõem usar as seguintes fun¸cões peso w(ti ) = S(t ˘ i ) ni . [1] sugerem w(ti ) = S(t ni +1 Fleming e Harrington [3] apresentaram uma classe muito geral de testes que inclui, como casos especiais, o teste log-rank e uma versão do teste de Mann-Whitney-Wilcoxon muito próxima àquela sugerida por Peto e Peto. ˆ o estimador de Kaplan-Meier para a amostra conjunta. As fun¸cões Seja S(t) peso propostas são h iq ˆ i−1 ) , ˆ i−1 )p 1 − S(t wp,q (ti ) = S(t. p ≥ 0, q ≥ 0.. Pode-se notar que a estimativa da fun¸cão de sobrevivência é calculada em ˆ no ti−1 : assim sendo, os pesos em ti são calculados à custa do valor de S(t) 32.

(53) instante de morte anterior. Quando p = q = 0, como caso trivial, obtém-se o teste log-rank, enquanto que, quando p = 1 e q = 0, temos uma versão do teste de Mann-Whitney-Wilcoxon. Quando q = 0 e p > 0 os pesos d˜ ao mais importância à fase inicial do estudo onde os valores da fun¸cão de sobrevivência são maiores. Pelo contrário, quando p = 0 e q > 0, estes testes dão mais peso aos acontecimentos que ocorrem na fase final do estudo. Através de uma adequada escolha dos valores de p e q podem-se construir testes com a máxima potência para detetar diferen¸cas entre as experiências de vida das duas popula¸cões consideradas.. 3.6. Testes estratificados. Nalgumas situa¸cões pode ser preciso comparar a sobrevivência de conjuntos de indiv´ıduos tendo em conta a presen¸ca de algumas variáveis adicionais. Por exemplo, para comparar o efeito de dois diferentes tratamentos de quimioterapia, os dados de sobrevivência dispon´ıveis ao investigador podem ser estratificados segundo o sexo, a idade, a proveniência do paciente (centro cl´ınico) ou outros fatores de risco relacionados com a doen¸ca em estudo. Vamos apresentar o teste log-rank para dados estratificados. Seja ULk o valor da estat´ıstica de teste (3.1) calculada para cada estrato k com k = 1, 2, . . . , s, onde s é o n´ umero dos estratos analisados. Seja VLk a variância de ULk calculada através de (3.2) e (3.3). O teste log-rank estratificado baseia-se na estat´ıstica Ps ULk )2 WS = Pk=1 s k=1 VLk (. 33. (3.9).

(54) que tem distribui¸cão assintótica qui-quadrado com um grau de liberdade sob a validade de H0 . Comparando o valor observado desta estat´ıstica com o quantil χ21, 1−α , pode-se tomar a decisão de rejeitar ou não a hipótese de igualdade entre os efeitos dos tratamentos para todos os estratos considerados, ao n´ıvel de significância α.. 3.7. Teste log-rank para tendˆ encia. Em muitas situa¸cões, ao comparar três ou mais amostras de dados de sobrevivência, os grupos de indiv´ıduos podem ser ordenados com respeito a determinadas caracter´ısticas (diferentes doses de tratamento, estádio da doen¸ca, etc). Pode acontecer que, aplicando o teste log-rank tradicional, a análise feita não consiga detetar diferen¸cas significativas entre as várias fun¸cões de sobrevivência, embora o risco de morte esteja a variar entre os grupos. Por isso, é mais apropriado recorrer a uma versão modificada do teste que utilize a informa¸cão contida na ordena¸cão dos grupos. O teste log-rank para tendência baseia-se na estat´ıstica UT =. g X k=1. wk (dk − ek ). (3.10). onde g é o n´ umero de grupos ordenados, wk é uma constante relativa ao k-ésimo grupo com k = 1, 2, . . . , g e dk =. rk X. dkj. ,. j=1. ek =. rk X. ekj. j=1. são respetivamente o n´ umero observado e esperado de mortes no k-ésimo grupo, onde rk é o n´ umero de instantes de morte correspondente. As constantes wk são, por vezes, escolhidas de maneira que sejam igualmente 34.

(55) distanciadas, o que corresponde a uma tendência linear através dos grupos: por exemplo, se tivermos três grupos, uma poss´ıvel escolha seria 1, 2, 3. A variância de UT é dada por VT =. g X k=1. (wk − w) ¯ 2 ek. onde w ¯ é uma média ponderada das constantes wk em que os pesos são os n´ umeros esperados de mortes ek , isto é. Logo, a estat´ıstica WT =. UT2 VT. Pg k=1 wk ek w ¯= P . g k=1 ek. tem distribui¸cão assintótica qui-quadrado com. um grau de liberdade, sob a validade da hipótese de que não existe tendência através dos g grupos.. 35.

(56) Cap´ıtulo 4. Compara¸c˜ ao de duas fun¸c˜ oes de risco que se cruzam Vamos considerar agora o problema do cruzamento de duas fun¸cões de risco. Como já vimos anteriormente, o teste log-rank é o método ótimo para avaliar o efeito de diferentes tratamentos no caso de riscos proporcionais. Contudo, quando as fun¸cões de risco se cruzam num qualquer instante desconhecido, esta hipótese não é obviamente válida. Este fenómeno surge, por exemplo, quando os tratamentos têm efeitos diferentes ao longo do desenvolvimento de uma doen¸ca e o risco de morte varia de forma significativa. Uma maneira para estabelecer se as fun¸cões de risco se cruzam é considerar as correspondentes fun¸cões de sobrevivência. Sendo a fun¸cão de sobrevivência uma transforma¸cão monótona da fun¸cão de risco cumulativa, pode-se concluir que, se as fun¸cões de sobrevivência se cruzarem num dado ponto, então também as correspondentes fun¸cões de risco se cruzam pelo menos uma vez. Obviamente o contrário não é verdadeiro, ou seja, é poss´ıvel que as fun¸cões de sobrevivência não se cruzem e que as fun¸cões de risco sim. Neste sentido, o método de Kaplan-Meier pode-nos ajudar a ter uma ideia. 36.

(57) sobre o poss´ıvel cruzamento das fun¸cões de risco.. 4.1. Introdu¸ c˜ ao. Nesta seçcão vamos introduzir o problema em questão de um ponto de vista mais formal. Geralmente, interessa testar a hipótese de igualdade entre as fun¸cões de risco contra a hipótese alternativa espec´ıfica de cruzamento, isto é H0 : h1 (t) = h0 (t). para qualquer t ∈ [0, τ ]. vs H1 : h1 e h0 cruzam-se num ponto γ ∈ [0, τ ] onde h0 e h1 são as fun¸cões de risco dos grupos de controlo e de tratamento, respetivamente, γ é o ponto de cruzamento, [0, τ ] é o intervalo de interesse e τ é o maior tempo de vida observado. Assumindo que as fun¸cões de risco sejam ambas cont´ınuas, tem-se que a hipótese alternativa pode ser interpretada de duas formas diferentes: h1 (t) < h0 (t) quando t < γ, h1 (t) = h0 (t) quando t = γ e h1 (t) > h0 (t) quando t > γ. Isto quer dizer que o tratamento traz benef´ıcios só na primeira fase da doen¸ca e que não tem vantagens a longo prazo. Por exemplo, tratamentos como a quimioterapia e a radioterapia podem melhorar as condi¸cões do paciente no per´ıodo a seguir à dete¸cão da doen¸ca, sem produzirem benef´ıcios significativos numa fase mais avan¸cada. h1 (t) > h0 (t) quando t < γ, h1 (t) = h0 (t) quando t = γ e h1 (t) < h0 (t) quando t > γ. 37.

(58) Tratamentos deste tipo têm vantagens a longo prazo mas podem aumentar o risco de morte na fase inicial da doen¸ca. As interven¸cões cir´ urgicas são um bom exemplo neste sentido, sendo bastante elevada a probabilidade de infe¸cões no per´ıodo pós-operatório. Os testes que vamos apresentar têm uma maior potência do que os referidos no cap´ıtulo 3 para detetar diferen¸cas entre fun¸cões de risco que se cruzam.. 4.2. Testes de Renyi. As estat´ısticas de teste que vamos considerar nesta seçcão são uma generaliza¸cão para dados censurados da estat´ıstica de Kolmogorov-Smirnov usada para comparar duas amostras na ausência de censura. Para construir estes testes vamos calcular o valor da estat´ıstica (3.7) para alguma fun¸cão peso em cada instante de morte registado. Quando as fun¸cões de risco se cruzam, os valores absolutos destas quantidades admitem um máximo num instante anterior ao maior tempo de vida registado. Quando este valor for elevado, rejeita-se a hipótese nula em favor da hipótese alternativa. Suponhamos então que temos duas amostras independentes de dimensão n e m, respetivamente. Sejam t1 < t2 < . . . < tr os instantes de morte distintos na amostra conjunta, d1j , d2j , n1j , n2j , dj , nj as mesmas quantidades definidas na seçcão 3.1 e w(t) uma fun¸cão peso. Por exemplo, para a versão ”log-rank” tem-se w(tj ) = 1 e para a versão ”Gehan” w(tj ) = nj . Para cada valor tj calculamos Z(tj ) dado por Z(tj ) =. X. tk ≤tj. . w(tk ) d1k − n1k 38. . dk nk. . ,. j = 1, . . . , r.

(59) Seja agora σ(τ ) o desvio padrão de Z(τ ), dado por 2. σ (τ ) =. X. dk w(tk ). 2. tk ≤τ. . n1k nk. . n2k nk. . nk − d k nk − 1. . onde τ é o maior instante tk para o qual n1k , n2k > 0. A estat´ıstica de teste é dada por Q=. sup{|Z(t)|, t ≤ τ } . σ(τ ). (4.1). Se a hipótese nula for verdadeira, a distribui¸cão de Q pode ser aproximada pela distribui¸cão de sup {|B(x)|, 0 ≤ x ≤ 1}, onde B é um movimento browniano padrão. Valores cr´ıticos de Q podem ser encontrados em KleinMoeschberger [6].. 4.3. Teste de Cramer-Von Mises para dados censurados. Para construir este teste recordemos que a estimativa de Nelson-Aalen para a fun¸cão de risco cumulativa em cada grupo é dada por X dij , i = 1, 2. nij. ˜ i (t) = H. tj ≤t. ˜ i (t) é dada por Uma estimativa da variância de H σi2 (t) =. X. tj ≤t. dij , i = 1, 2. nij (nij − 1). ˜ 1 (t) e H ˜ 2 (t), e por isso precisamos O teste baseia-se na diferen¸ca entre H de calcular também σ 2 (t) = σ12 (t) + σ22 (t) que é a variância estimada de ˜ 1 (t) − H ˜ 2 (t). A estat´ıstica de Cramer-Von Mises é dada por H Q1 =. . 1 2 σ (τ ). 2 Z. τ 0. h. ˜ 1 (t) − H ˜ 2 (t) H. 39. i2. dσ 2 (t),. (4.2).

(60) que pode ser calculada da seguinte maneira Q1 =. . 1 2 σ (τ ). 2 X h ti ≤τ. ˜ 1 (ti ) − H ˜ 2 (ti ) H. i2 . σ 2 (ti ) − σ 2 (ti−1 ). . onde t0 = 0 e a soma é calculada para todos os instantes de morte distintos inferiores a τ . Quando a hipótese nula for verdadeira, a distribui¸cão de Q1 pode ser aproximada, para grandes amostras, pela distribui¸cão de R1 = R1 2 e um movimento browniano padrão. 0 [B(x)] dx, onde B ´ Uma versão alternativa da estat´ıstica de Cramer-Von Mises é dada por #2 Z τ"˜ ˜ 2 (t) H1 (t) − H Q2 = n dA(t) (4.3) 1 + nσ 2 (t) 0. que é calculada como #2 " X H ˜ 2 (ti ) ˜ 1 (ti ) − H Q2 = n [A(ti ) − A(ti−1 )]. 1 + nσ 2 (ti ) ti ≤τ. onde A(t) =. nσ 2 (t) . 1+nσ 2 (t). Quando a hipótese nula for verdadeira, a distribui¸cão. de Q2 pode ser aproximada, para grandes amostras, pela distribui¸cão de R A(τ ) R2 = 0 [B 0 (x)]2 dx, onde B 0 é uma ponte browniana. Valores cr´ıticos de. Q2 podem ser encontrados em Klein-Moeschberger [6].. 4.4. Teste t para dados censurados. O teste t tradicional baseia-se na diferen¸ca entre as médias das amostras provenientes das duas popula¸cões em estudo. Da rela¸cão (1.8) podemos ver que o valor médio populacional pode ser aproximado pela área abaixo da estimativa de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência, como vimos em (2.10) e (2.11). Uma generaliza¸cão do teste t para dados censurados é dada então por um 40.

(61) teste baseado na área abaixo do gráfico de Sˆ1 (t) − Sˆ2 (t), no intervalo onde ambas as amostras ainda têm indiv´ıduos em risco. Para construir o teste consideramos os tempos observados da amostra conjunta. Sejam então t1 < t2 . . . < tn os tempos de vida ordenados (censurados ou não) e dij , cij e nij o n´ umero de mortes, o n´ umero de tempos censurados e o n´ umero de indiv´ıduos em risco no instante tj na i-ésima amostra, com i = 1, 2. Sejam Sî (t) o estimador de Kaplan-Meier correspondente à i-ésima amostra e Sˆp (t) o estimador de Kaplan-Meier relativo à amostra conjunta. h i cij ˆ i (t) = Q Seja G 1 − tj ≤t nij o estimador de Kaplan-Meier do tempo censurado. Para construir a estat´ıstica de teste definimos também a seguinte fun¸cão peso w(t) =. ˆ 1 (t)G ˆ 2 (t) nG , ˆ 1 (t) + n2 G ˆ 2 (t) n1 G. 0 ≤ t ≤ tD. onde n1 e n2 são as dimens˜ oes das duas amostras, n = n1 + n2 e tD é o ˆ i (t), w(t) é limite de observa¸cão. Pode-se notar que, dada a defini¸cão de G constante entre duas observa¸cões censuradas sucessivas e que, quando houver uma forte concentra¸cão de observa¸cões censuradas em qualquer uma das amostras, w(t) é próximo de 0. Além disso, como caso trivial, se os dados n˜ ao forem censurados tem-se que w(t) = 1, ∀t. A estat´ıstica de teste é dada por T =. r. n 1 n2 n. Z. tD 0. h i w(t) Sˆ1 (t) − Sˆ2 (t) dt. que pode ser calculada como T =. r. D−1 h i n1 n2 X [ti+1 − ti ] w(ti ) Sˆ1 (ti ) − Sˆ2 (ti ) . n i=1. 41. (4.4).

(62) No entanto, é usual considerar a estat´ıstica de teste dada por Z =. T σ ˆp ,. sendo. σ ˆp2 uma estimativa da variância de T . Quando a hipótese nula for verdadeira, Z segue uma distribui¸cão assintótica normal padrão.. 4.5. Outros m´ etodos utilizados. Os testes que apresentámos até agora neste cap´ıtulo têm uma boa sensibilidade para detetar diferen¸cas entre fun¸cões de risco que se cruzam. Isto acontece porque conseguem evitar, ao contrário de outros testes tradicionais como o teste log-rank, que as diferen¸cas detetadas inicialmente sejam anuladas pelas diferen¸cas de sinal oposto detetadas depois do ponto do cruzamento. Os métodos que vamos referir agora são generaliza¸cões do teste logrank com fun¸cões peso especiais. Os pesos tradicionais dos testes clássicos são todos positivos; uma solu¸cão natural para resolver este problema é considerar fun¸cões peso que mudem de sinal depois do instante de cruzamento. Mantel e Stablein [8] prop˜ oem o seguinte método: quando o ponto de cruzamento γ for conhecido podem-se construir as mesmas tabelas de contingência definidas para o teste log-rank e seguir a mesma metodologia proposta por Mantel e Haenszel. Em seguida, em vez de considerar a diferen¸ca entre o valor observado e o valor esperado relativos a todas as tabelas, define-se a seguinte estat´ıstica. Wγ =. hP. r j=1 (D1j. − e1j ) δ(tj , γ) VL. onde δ(tj , γ) =. . 1 tj < γ −1 tj > γ. 42. i2. (4.5).

(63) e VL é definida em (3.3). Wγ tem distribui¸cão assintótica qui-quadrado com um grau de liberadade. Uma situa¸cão mais comum acontece quando, por várias razões, se suspeita que as fun¸cões de risco se cruzam sem conhecer a localiza¸cão do ponto de cruzamento γ. Neste caso a estat´ıstica proposta é W = supγ Wγ , onde estamos a considerar o supremo do conjunto de todas as estat´ısticas definidas anteriormente para hipotéticos pontos de cruzamento γ. Para usar este teste a distribui¸cão de W sob a hipótese nula deve ser calculada por simula¸cão, visto que a sua distribui¸cão exata, assim como a assintótica, não são facilmente obtidas. Um outro teste foi proposto por Moreau et al. [10]. Os pesos considerados são dados por wi = 1 + log − log Sî ,. onde Sî é a estimativa de Kaplan-Meier da fun¸cão de sobrevivência em ti . Pode-se demonstrar que os pesos são inicialmente negativos e passam a ser positivos quando Sî toma o valor 0.69. Além disso, este teste tem propriedades ótimas para a hipótese alternativa espec´ıfica dada por H1 : H1 (t) = (H0 (t))b. (4.6). onde H0 (t) e H1 (t) são as fun¸cões de risco cumulativas do grupo de controlo e do grupo de tratamento respetivamente, e b 6= 1 é uma constante positiva. Da rela¸cão (4.6) e sendo a fun¸cão de risco a 1 derivada da fun¸cão de risco cumulativa, tem-se que h1 (t) = b h0 (t) (H0 (t))b−1 . 43.

(64) Segue que, quando b > 1 (< 1) a razão dos riscos é menor (maior) que 1 até um determinado instante; depois deste instante, a fun¸cão de risco é maior (menor) que 1. O ponto de cruzamento γ satisfaz a seguinte condi¸cão b (H0 (γ))b−1 = 1, sendo h0 (γ) = h1 (γ).. 44.

(65) Cap´ıtulo 5. Riscos Competitivos 5.1. Introdu¸ c˜ ao. Como já foi dito anteriormente, a análise de sobrevivência é um ramo da estat´ıstica que estuda o tempo de vida, ou seja, o tempo decorrido a partir de um determinado instante inicial até à ocorrência de um dado acontecimento de interesse. Por exemplo, para avaliar o tempo até à morte devida ao cancro da mama, as pacientes são seguidas desde o dia do diagnóstico ` vezes pode aconaté ao dia da morte ou até um limite de observa¸cão. As tecer que uma paciente morra por causas não relacionadas com o cancro da mama. O termo riscos competitivos aplica-se a qualquer situa¸cão na qual um indiv´ıduo esteja sujeito a duas ou mais causas de ”morte” distintas: não h´ a apenas um u ńico acontecimento de interesse; podemos dizer que existem acontecimentos ”competitivos”.. Um investigador cl´ınico pode estar interessado em examinar, além da mortalidade dos indiv´ıduos por um determinado cancro, outros acontecimentos como a reca´ıda da doen¸ca ou ocorrência de cancros secundários. Neste con-. 45.