O valor da suplementação de selênio na terapia nutricional parenteral no paciente crítico
A
Artigo de RevisãoUnitermos:
Selênio. Nutrição parenteral. Antioxidantes. Cuidados críticos/métodos.
Keywords:
Selenium. Parenteral nutrition. Antioxidants. Critical care/methods.
Endereço para correspondência:
Ronaldo Sousa Oliveira Filho
Rua Maestro Cardim, 1236 – Paraíso – São Paulo, SP, Brasil – CEP 01323-001
E-mail: ronaldonutrir@gmail.com
Submissão:
10 de abril de 2013
Aceito para publicação:
19 de junho de 2013
RESUMO
Introdução: A suplementação de selênio na terapia nutricional parenteral parece
vincular-se com redução significativa da mortalidade no paciente crítico com síndrome da resposta inflamatória sistêmica. Considerando-se a imunossupressão importante, e sua correlação com os papeis dos radicais livres na sepse, pancreatite, falência múltipla dos órgãos e outras condições inflamatórias, é biologicamente plausível que uma maior suplementação de selênio poderia ser benéfica em pacientes críticos. Método: Revisão não-sistemática de 1995 a 2013 em bases de dados de artigos publicados sobre o tema proposto. Os descritores utilizados foram: antioxidantes, elementos traços, paciente crítico, suplementação de selênio. Conclusões: A suplementação parentérica de selênio isolada ou associada com antioxidantes na terapia nutricional parenteral do paciente crítico aparentemente apresenta resultados positivos, com impacto favorável diante das comorbidades associadas nesses pacientes.
ABSTRACT
Background: A selenium supplementation in parenteral nutrition therapy seems to link up with a significant reduction in mortality in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome. Given the broad immunosuppression, and its correlation with the roles of free radicals in sepsis, pancreatitis, multiple organ failure and other inflammatory conditions, it is biologically plausible that increased selenium supplementation could be beneficial for critically ill patients. Methods: In order to display the value of selenium in parenteral nutrition therapy in critically ill patients, we reviewed in a non-systematic way published articles from 1995 to 2013 that rose on the proposed topic. The descriptors used were: antioxidants, trace elements, critical patient, and selenium supplementation. Conclusions: The parenteral selenium supplementation alone or combined with antioxi-dants in critically ill patients seems to have results shown to be reasonable with favorable impact on the he comorbidities of these patients.
Ronaldo Sousa Oliveira Filho1
Dan Linetzky Waitzberg2
1. Nutricionista, pós-graduado em Terapia Nutricional e Nutrição Clínica – GANEP e Aprimorado em Nutrição Hospitalar – Hospital Universitário da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.
2. Médico, Professor associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Diretor Ganep-Nutrição Humana, São Paulo, SP, Brasil.
O valor da suplementação de selênio na terapia
nutricional parenteral no paciente crítico
INTRODUÇÃO
O selênio (Se) é um oligoelemento essencial, com reconhe-cida função antioxidante e propriedades anti-inflamatórias1.
O selênio exerce funções biológicas por meio de 25 seleno-proteínas e entre elas as mais estudadas e caracterizadas no paciente crítico são glutationa peroxidase (GPx) e selenopro-teína P (SEPP)2,3.
Dentre as funções das diferentes isoformas da GPx estão a redução do peróxido de hidrogênio, hidroperóxidos lipídicos e fosfolipídicos e a diminuição da produção de prostaglandinas e leucotrienos inflamatórios4,5.
O doente grave com síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) é caracterizado pelo alto estresse oxidativo, com hiperprodução de espécies reativas de oxigênio (ERO’s) e de nitrogênio (ERN’s) e, concomitantemente, com esgota-mento de mecanismos de defesa antioxidantes endógenos. GPx e SEPP estão reduzidas na SRIS e, por hipótese, talvez a oferta maior de selênio possa ser uma estratégia terapêutica atraente contra o estresse oxidativo6,7.
Considerando-se a ampla imunossupressão documentada na doença grave, e sua correlação com a mortalidade e os papeis das ERO’s e ERN’s na sepse, pancreatite, falência múltipla dos órgãos (FMO) e outras condições inflamatórias, é biologicamente plausível que uma maior suplementação de selênio poderia ser benéfica para pacientes em estado grave na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) que necessitam de terapia nutricional parenteral (TNP)8.
Existem evidências que sugerem ser o selenito (composto inorgânico do selênio), quando administrado na TNP, de importância na estratégia de defesa antioxidante na SRIS6,7.
Outros estudos têm avaliado o papel do selênio inorgânico como parte da estratégia de suplementação de antioxidante na UTI, porém análises detalhadas dos resultados desses estudos têm obtido conclusões frequentemente controversas.
A suplementação de selênio isolada ou associada com coquetel antioxidante foi empregada em diversos estudos clínicos, cujos resultados foram estudados em conjunto em
recente meta-análise elaborada por Manzanares et al.9. No
referido estudo, a redução da mortalidade, dos dias de venti-lação mecânica, de complicações associadas com o estresse oxidativo, de hipermetabolismo e de outros processos carac-terísticos no doente crítico foi descrita.
Nesse contexto, o presente trabalho tem como objetivo apresentar uma revisão não-sistemática sobre os aspectos mais relevantes da suplementação de selênio no TNP no paciente crítico. Ele pretende ser material de apoio aos profissionais de Nutrição Clínica, ao apresentar as últimas estratégias propostas, como o uso de selênio, para auxiliar no tratamento de pacientes gravemente enfermos.
MÉTODO
A revisão bibliográfica não-sistemática foi realizada de 1995 a 2013, de acordo com buscas bibliográficas nas seguintes bases: Medline, LILACS e PubMed. Os artigos revi-sados foram em língua portuguesa, espanhola ou inglesa. Os unitermos utilizados foram: antioxidants, critically ill patient, trace elements e selenium suplementation.
BENEFÍCIOS DA SUPLEMENTAÇÃO DE SELÊNIO NO DOENTE GRAVE
O dano oxidativo durante a doença crítica pode ser modulado pela estratégia de terapia nutricional adequada e muitos autores propõem que essa modu-lação pode ser atingida por meio da suplementação de micronutrientes antioxidantes. Porém, acredita-se que esses nutrientes deveriam ser administrados precoce-mente em relação à lesão, a fim de preservar a função
da célula6,10,11. Em termos teóricos, a administração de
antioxidantes deveria ser realizada antes da injúria e o uso de um único antioxidante e, especialmente, a suple-mentação intravenosa de selênio, parece estar associado
à redução da mortalidade em UTI6,7.
Na década de 1990, pesquisadores europeus inves-tigaram os benefícios de diferentes doses de selênio na nutrição parenteral de 330 pacientes internados na UTI.
Kuklinski et al.12 demonstraram que a dose de 200 mcg
administrada em bolo e 800 mcg de selênio infundida em 24 horas, seguida da infusão contínua de 500 mcg/ dia de selênio por 2 dias após a admissão na UTI, foi associada a melhora significativa no prognóstico dos pacientes com pancreatite aguda.
Zimmerman et al.13, em um estudo prospectivo e
randomizado, com 40 pacientes de UTI, também pesqui-saram os efeitos do selênio na nutrição parenteral do doente grave. Nesse estudo foi utilizada a dose de 1000 mcg de selênio em bolo durante 30 minutos, no primeiro dia de internação, seguida de dose de 1000 mcg/dia de selênio administrada por infusão intravenosa contínua durante 14 dias. Com isso, os autores concluíram que essa posologia foi capaz de reduzir a taxa de mortalidade no grupo estudado (40-15%).
No ano de 2004, uma revisão sistemática publicada pela Cochrane abordou a suplementação de selênio na doença crítica14. Foram identificados sete estudos, destes,
cinco ensaios investigaram o efeito da suplementação sobre a mortalidade em 28 dias. Nesse estudo, os autores encontraram tendência para redução da mortalidade com risco relativo (RR) 0,71 e intervalo de confiança (IC)
95% 0,43-1,17, no entanto, os estudos avaliados foram considerados de baixa qualidade metodológica.
Valenta et al.15, em 2011, em um estudo prospectivo,
randomizado e unicêntrico, pesquisaram os efeitos da suplementação de selênio sobre a mortalidade em 150 pacientes com SIRS e Sequential Organ Failure Assess-ment (SOFA) (Escore > 5), durante 14 dias. Os pacientes foram divididos em dois grupos, no qual o grupo 1 recebeu 1000 mcg de selênio em bolo, no primeiro dia, e 1500 mcg de selênio em infusão contínua, do segundo ao décimo quarto dia, enquanto o grupo 2 recebeu uma dose inferior a 75 mcg/d de selênio, durante os 14 dias. Os pesquisadores não encontraram efeito sobre a morta-lidade, no entanto, percebeu-se aumento significativo nos níveis de colesterol total no grupo suplementado (p=0,001), que pode nos refletir a intensidade do estresse oxidativo. Os autores encontraram também aumento significativo nos níveis da pré-albumina (p=0,001) e correlação negativa entre o selênio do plasma, a proteína C reativa (PCR) (p=0,035) e SOFA (p=0,001), que podem nos representar um declínio da fase aguda da doença.
No mesmo ano de 2011, Manzanares et al.16
avaliaram os benefícios da suplementação de selênio em pacientes internados na UTI com SRIS. Foi um estudo de fase II, randomizado, unicêntrico, duplo cego, com 35 pacientes adultos, com Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) > 15, e que permane-ceram em ventilação mecânica por um período igual ou superior a 48 horas. Os pacientes foram divididos em dois grupos, onde o grupo suplementado recebeu 2000 mcg de selênio em bolo, por duas horas, seguida de infusão contínua de 1600 mcg de selênio, durante 10 dias, que totalizou 18 mg de selênio e o grupo controle recebeu placebo. Nesse estudo, foi observado que o grupo suplementado adquiriu menos pneumonia hospi-talar (p=0,03), apresentou menor tempo de ventilação mecânica (p=0,04), assim como normalizou a concen-tração de selênio no plasma, além de ter aumentado a atividade da GPx-3 a partir do 7º dia de infusão.
Somando-se as pesquisas supracitadas, Huang et al.17 publicaram um estudo de caráter meta-analítico
com 965 pacientes com SRIS ou sepse grave. Nessa pesquisa, os autores encontraram que a suplementação parentérica de selênio foi capaz de reduzir significati-vamente a mortalidade no doente crítico (RR= 0,83 IC 95% 0,70-0,99, p=0,04). As análises dos subgrupos desse mesmo estudo demonstraram que a administração de selênio por um período de 7 dias (RR= 0,77 IC 95%
0,63-0,94, p=0,01), administrada em bolo (RR= 0,73 IC 95% 0,58-0,94, p=0,01) e oferecida em altas doses (RR= 0,77 IC 95% 0,61-0,99, p=0,04) também pode ser associada a redução na mortalidade.
Hardy et al.18, em uma revisão sistemática, propõem
que a administração em bolus seguida de infusão contínua de selênio parece ser segura para a otimização dos níveis plasmáticos e da ação antioxidante da GPx-3, em pacientes críticos. Os autores observaram, também, que essa estratégia de farmaconutrição foi associada a resultados positivos nos desfechos clínicos, como as complicações infecciosas. Com isso, os autores suge-riram que aferições laboratoriais dos níveis plasmáticos de selênio, assim como a administração de altas doses no paciente grave com SRIS deveriam ser incluídas no momento da admissão na UTI, a fim de auxiliar no trata-mento clínico desses pacientes.
A S P E C T O S F A R M A C O L Ó G I C O S D A SUPLEMENTAÇÃO DE SELÊNIO
Manzanares et al.1, em um estudo piloto, prospectivo,
randomizado com 20 pacientes criticamente doentes, pesquisaram os aspectos farmacológicos da suplemen-tação de selênio com duas diferentes doses. Primeira-mente, os pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo A (n=10, idade 54 ± 23 anos), denominado grupo dose baixa, recebeu a carga de 1200 mcg de selênio (15,18 µmol) em duas horas, seguida de infusão intrave-nosa contínua de 800 mcg/dia de selênio (10,12 µmol / dia) durante 10 dias. Enquanto o grupo B (n=10, idade 41 ±19 anos), denominado de dose elevada, recebeu uma carga de 2000 mcg de selênio (25,3 µmol) em duas horas, seguida de infusão contínua de 1600 mcg/dia de
selênio (20,24 µmol/dia) durante o período de 10 dias1.
O perfil farmacodinâmico da GPx-3 apresentou-se com diferenças entre os dois grupos. A GPx-3 atingiu o nível máximo de atividade no terceiro dia para o grupo A (0,60 ± 0,2 U/ml) e no sétimo dia para o grupo B (1,00 ± 0,8 U/ml, P=0,63). E apenas o grupo de dose elevada atingiu níveis fisiológicos da atividade da GPx-3,
a partir do segundo dia de infusão intravenosa contínua1.
Quanto ao perfil farmacocinético, foram observadas as concentrações máximas de selênio em ambos os grupos (83,0 ± 7,0 mcg/L e 91,9 ± 29,3 mcg/L para o grupo A e B, respectivamente) que foram independentes das doses administradas e normalizadas no décimo dia (último dia de infusão)1. Com isso, os autores concluíram que a
em bolo intravenoso por 2 horas, seguida por infusão contínua de 1600 mcg por 10 dias, foi capaz de aperfei-çoar a atividade da GPx-3 no grupo estudado. Em relação à queda da atividade GPx-3, observada em ambos os grupos a partir do sétimo dia de infusão, acredita-se que possa ser decorrente da falta de precursores necessários para a síntese de GSH (L-glutamil-L-cysteinilglicina) e
selenocisteína (Se-Cys), assim como a glutamina1.
SUPLEMENTAÇÃO DE SELÊNIO ASSOCIADA COM OUTROS NUTRIENTES ANTIOXIDANTES (COQUETEL ANTIOXIDANTE)
Na década de 1990, surgiram os primeiros ensaios clínicos que apontaram benefícios da suplementação intravenosa de mi cronutri entes a nti oxida ntes em pacientes com SRIS. A partir desses estudos, foi
publi-cada a primeira meta-análise de Heyland et al.7, que
abordou a suplementação desses nutrientes no doente crítico. Nesse estudo, os autores concluíram que a suple-mentação de selênio, isolada ou em combinação com outros nutrientes antioxidantes, poderia estar associada à redução da mortalidade em pacientes graves críticos (RR 0,59 e IC 95% 0,32-1,08).
Novas combinações de nutrientes antioxidantes sugiram na época, assim como em outro estudo
condu-zido por Heyland et al.19, que pesquisaram a ação de
antioxidantes em conjunto com a glutamina. Nesse estudo, os autores observaram que doses elevadas de glutamina via parenteral (0,35 g/kg/dia) e enteral (30 g/dia) associada com selenito de sódio 500 mcg/dia intravenoso adicionado de um coquetel antioxidante via enteral (selênio, zinco, betacaroteno, vitamina C e vitamina E) constituíram uma combinação estável e que essa dose foi capaz de aperfeiçoar a função mitocondrial e antioxidante no grupo suplementado.
Andrews et al.20 realizaram estudo randomizado,
controlado, dup lo- ceg o, multicêntrico, com 502 pacientes internados na UTI com TNP exclusiva. O grupo suplementado recebeu 20,2 g/dia de glutamina ou 500 mg/dia de selênio ou ambos por via parentérica, por um período de sete dias. Não foi observado efeito sobre a mortalidade, porém aqueles pacientes que receberam suplementação exclusiva de selênio, por um período maior ou igual a 5 dias, apresentaram redução signi-ficativa no surgimento de novas infecções (p= 0,03).
No mesmo ano, Visser et al.21 demonstraram por
meio de meta-análise os benefícios da suplementação de micronutrientes antioxidantes na mortalidade em
pacientes críticos. Foram selecionados 14 estudos e, quando esses estudos foram agregados, os autores encontraram redução significativa na mortalidade (RR=0,78, IC=95% 0,67 - 0,90 p=0,0009), porém não foi observado efeito significativo nos dias de ventilação mecânica e de internação hospitalar, assim como nas complicações infecciosas.
Um recente estudo meta-analítico realizado por
Manzanares et al.9, contendo 21 ensaios clínicos,
compreendendo pacientes graves que receberam suplementação de elementos traços e vitaminas antio-xidantes, apresentou importantes resultados. Os autores verificaram que essa intervenção foi capaz de diminuir significativamente a mortalidade (RR=0,82, IC95% 0,72 – 0,93, p=0,002), os dias de ventilação mecânica (RR=0,67, IC95% 1,22 – 0,13, p=0,02) e está asso-ciado com tendência para redução de complicações infecciosas (RR=0,88, IC95% 0,76 – 1,02, p=0,08), porém sem efeito no tempo de internação hospitalar (RR=0,07, IC95% 0,08–0,22, p=0,38).
Análises dos subgrupos dessa mesma meta-análise verificaram que nove estudos que suplementaram com selênio isolado (RR=0,86, IC 95% 0,73-1,01, p=0,06), cinco ensaios que administraram o selênio em bolo (RR=0,81, IC95% 0,65-1,02, p=0,07), e quatro estudos que utilizaram doses superiores a 500 mcg/ dia de selênio (RR=0,80, IC 95% 0,63-1,02, p=0,07) demonstraram tendências, embora sem significância
estatística, para redução da mortalidade9. Enquanto,
três ensaios que utilizaram o selênio isolado (RR=0,85, IC95% 0,71-1,03, p=0,10), quatro estudos que não administraram selênio em bolo (RR=0,84, IC95% 0,70-1,00, p=0,05) e dois estudos com doses iguais a 500 mcg/dia de selênio (RR=0,86, IC95% 0,71-1,05; p=0,13), apresentaram-se com tendências para
redução nas infecções9. Os autores afirmaram também
que os efeitos positivos da suplementação parentérica de selênio podem ser melhores naqueles pacientes com maior risco de morte (RR=0,79, IC95% 0,68–0,92,
p=0,003)9.
Os guias internacionais de TN ainda se mostraram cautelosos ao abordar a suplementação de selênio no doente crítico. As recentes diretrizes canadenses de terapia nutricional referem a necessidade de mais evidências científicas para a recomendação da suple-mentação de selênio isolada no paciente grave. Já a diretriz da European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) considera essa suplementação como uma intervenção terapêutica de reforço na ação
antioxidante em condições definidas como SRIS e sepse grave, porém se manteve conservadora quanto ao tempo e a dose necessária22.
Manzanares & Heyland23, em recente publicação,
destacaram que o momento para suplementar o paciente crítico com micronutrientes antioxidantes é agora. Até que grandes estudos sejam concluídos, os autores sugeriram a suplementação de altas doses de selênio inicialmente em bolo e, posteriormente, em infusão contínua (1000 – 1600 mcg/dia) no período de 10 a 14 dias. Eles referiram que essa estratégia parece ser segura e eficaz, ao mesmo tempo que contribui para um desfecho clínico positivo.
Atualmente, aguardamos pela publicação de dois grandes estudos multicêntricos que estão em fase de conclusão, o “Reducing Deaths Due to Oxidative Stress”
(REDOXS)24, com 1.200 pacientes críticos, e o “Scottish
Intensive care Glutamine or Selenium Evaluative Trial”
(SIGNET)25, com 500 pacientes. É possível que, uma
vez conhecidos os resultados desses estudos, novas perspectivas surgirão a respeito da suplementação de micronutrientes antioxidantes no paciente crítico.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Na presente revisão, destacamos o valor da suple-mentação de selênio na TNP no paciente crítico, que se mostrou com resultados potencialmente benéficos diante das graves comorbidades prevalentes nesse grupo. Em futuro próximo, é possível que novos protocolos de dosagem e de suplementação de selênio sejam capazes de definir seu real valor de seu uso parenteral na rotina da UTI, a fim de contribuir para o melhor desfecho clínico do paciente. Entretanto, mais estudos são necessários para a otimização da dose, tempo, se combinada ou não a outros nutrientes antioxidantes, assim como a comprovação da sinergia entre selênio e glutamina.
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