Este projeto contou com “grant” educacional sem restrição da Bristol-Myers Squibb
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Prefácio...5
HIV/Aids: Alterações Metabólicas e Vasculares ...6
Alterações Metabólicas e Vasculares Associadas ao HIV ...7
Alterações Cardiovasculares e Metabólicas
Associadas aos Anti-retrovirais ... 10
1 - Alterações no Metabolismo da Glicose ... 11
2 - Alteração no Metabolismo ...
dos Lipídeos ... 13
3 - Terapia Anti-retroviral Altamente ...
Ativa (HAART) e Doença Coronariana ... 17
4 - Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa
(HAART) e Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS)... 19
5 - Lipodistrofia como Síndrome Metabólica ... 19
Síndrome Metabólica ... 22
Síndrome Metabólica: Intervenção e Cuidados Assistencias ... 30
Anexo 1 - Lípides: metabolismo e dislipidemias ... 40
Índice
Participaram da elaboração:
Adauto Castelo, Caio Rosenthal, João Silva de Mendonça e Roberta Schiavon Nogueira, sob a coordenação de Juvencio José Duailibe Furtado e Vera Maria Coutinho de Moraes e com a colaboração de Raul Dias Santos Filho. Todo o projeto de reciclagem/educação continuada contou com um “grant” educacional sem restrição (Bristol-Myers Squibb).
Autores:
Adauto Castelo Filho
Caio Rosenthal
João Silva de Mendonça
Roberta Schiavon Nogueira
Colaborador:
Raul Dias dos Santos Filho
Coordenação:
Juvencio José Duailibe Furtado
Vera Maria Coutinho de Moraes
A epidemia da Aids que remonta dos anos oitenta, quando os primeiros casos em 1981 fo-ram divulgados, passou por diversos momentos nestas últimas décadas. Nos primeiros anos, mais precisamente a partir de 1987, as novas drogas em-pregadas em monoterapia, ou mesmo em terapia dupla, não produziram os efeitos necessários para a sobrevida dos que as utilizavam. A partir de 1996, com o advento da terapia anti-retroviral de alta potência (HAART – highly active antiretroviral therapy), a sobrevida das pessoas vivendo com HIV/Aids sofreu uma expansão significativa e hoje a morbi-mortalidade desta patologia tornou-se pe-quena naqueles que aderiram ao tratamento. Ape-sar dos benefícios substâncias da HAART ultra-passarem de longe os seu potenciais riscos, é fato que os tratamentos prolongados podem trazer como conseqüência uma série de transtornos re-lacionados a adesão e a toxicidade. Dentre os efei-tos adversos da HAART e do próprio HIV, merece
especial atenção as alterações metabólicas e cardiovasculares. A lipodistrofia, as dislipidemias, o diabetes mellitus tipo 2, e a resistência insulínica são algumas das alterações que o infectologista deve estar preparado para reconhecer e tratar.
A Sociedade Brasileira de Infectologia atenta a necessidade da educação médica continuada, ela-borou este manual prático sobre as alterações me-tabólicas e cardiovasculares, com o objetivo de for-necer um instrumento de capacitação e atualiza-ção para especialistas e clínicos que atuam nesta área. Visa ainda promover a melhoria da tolerabilidade e da eficácia dos tratamentos e aju-dar no reconhecimento precoce dos efeitos adver-sos, reduzindo assim os riscos medicamentosos.
Juntamente com este material serão promovi-dos em oito cidades brasileiras, fóruns de atuali-zação neste tema, com uma estimativa de partici-pação de cerca de 500 profissionais.
Introdução
Após a aquisição da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) haverá como re-gra, um relativamente longo período contado em anos, no qual o indivíduo infectado permanecerá assintomático; neste intervalo, a deficiência imunológica (substancialmente a redução dos linfócitos CD4) ocorrerá progressivamente até que, na história natural, a sintomatologia comece a se fazer presente e, ao final, eventos oportunistas definidores de Aids venham a acontecer. A partir de 1996, com a introdução da terapia anti-retroviral de elevada potência, denominada de HAART -Highly Active Antiretroviral Therapy, o curso desta história natural passou a ser favoravelmente modi-ficado para os pacientes que tenham excelente ade-são aos medicamentos. Assim, na era dita pós-HAART, passou-se a interpretar a infecção pelo HIV/Aids como sendo uma situação crônica e
con-trolável para expressiva parcela dos indivíduos aco-metidos. No entanto, novos agravos à saúde destes pacientes vêm sendo cada vez mais reconhecidos, sendo os mais destacados aqueles correlacionados com as alterações metabólicas dos lípides e da glicose (e suas eventuais conexões com as alterações morfológicas de lipodistrofia) e, também não sem expressivo vínculo, os riscos cardiovasculares.
Se na era pré-HAART a principal preocupação assistencial estava voltada para a sobrevivência dos pacientes, resultando em algum prolongamento da sobrevida; já na era pós-HAART e na medida em que os anos passam, estamos evoluindo agora para melhorar a qualidade de vida dos pacientes e, tam-bém, reduzir os riscos que possam ser contorna-dos, ou mesmo evitados. É neste contexto que se decidiu pela realização de material de reciclagem/ educação continuada contemplando as complica-ções metabólicas (lipídicas e glicídicas) e sua cone-xão com o risco vascular.
HIV/Aids: Alterações Metabólicas
e Vasculares
Na era dita pós-HAART a interpretação válida para expressiva parcela dos pacientes sob TARV é a da infec-ção pelo HIV/Aids como sendo uma situainfec-ção crônica e controlável. No entanto, novos agravos à saúde destes pacientes vêm sendo cada vez mais reconhecidos, sendo os mais destacados aqueles correlacionados com as al-terações metabólicas dos lípides e da glicose - e suas even-tuais conexões com as alterações morfológicas de lipodistrofia - e, também, não sem expressivo vínculo, os riscos cardiovasculares.
Desde precocemente vêm sendo feitas correlações dos medicamentos anti-retrovirais com os distúrbios morfológicos (lipodistrofia), metabólicos (lipídicos e glicídicos) e, posteriormente, com os agravos cardiovasculares, ou seja, a HAART parece desempenhar, com variável participação na dependência dos anti-retrovirais em uso, um potencial agravo aos pacientes submetidos à mesma. Porém, a própria infecção pelo HIV/Aids também vem merecendo valorização quanto à sua participação nestes distúrbios metabólicos e riscos cardiovasculares. Modernamente, todo este contexto pre-cisa e deve ser considerado, no intuito de prevenir, ou mesmo contornar ao máximo possível, tais situações que poderão opor-se aos benefícios obtidos com a HAART.
Nesta parte inicial a análise está voltada para o papel da própria infecção causada pelo HIV/Aids. A infecção causada pelo HIV/Aids evolui como uma situação pro-gressiva relativamente lenta para, ao final, instalar-se a doença AIDS. Então, o reconhecimento de alterações lipídicas faz parte desta progressão, notadamente: hipocolesterolemia, com níveis rebaixados das lipoproteínas de baixa (L-DL) e alta (H-DL) densidade,
Alterações Metabólicas e Vasculares
Associadas ao HIV
além de hipertrigliceridemia. Apesar dos níveis baixos de colesterol e de L-DL, tais alterações provavelmente contri-buem para o acréscimo de risco vascular, cardio e cere-bral, de tais pacientes. Como será apresentado em capítu-los seguintes, a introdução de HAART efetiva poderá pro-duzir alterações adicionais, então com a emergência de um perfil de lipoproteínas claramente pró-aterogênico.
Fisiopatologia complexa – muitos fatores: • 1 HIV: infecção subclínica crônica
níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-alfa)
• 3 fatores genéticos, nutricionais, emocionais;
disbalanço hormonal, estilo de vida (sedentarismo, tabagismo, etc), idade, etc.
Distúrbios metabólicos e vasculares mecanismos envolvidos
• 2 fatores
farmacológicos (HAART, etc.)
As evidências acumulam-se na direção de apontar que a própria infecção pelo HIV/Aids desempenha o principal papel nas taxas mais baixas do H-DL (Rose et al., Metabolism 2006; Carr & Ory, PLos Medicine, 2006). A patogênese de como a infecção pelo HIV/ Aids, em pacientes sem tratamento, afeta os níveis de H-DL ainda permanece não de todo esclarecida. En-tretanto, sabe-se que várias fases da replicação do HIV/ Aids criticamente dependem do colesterol. Uma re-cente investigação (Mujawar et al., PLos Biology, 2006) aponta a proteína Nef do HIV/Aids (que potencializa a replicação do mesmo) como capaz de inibir a ABCA1
- ATP-Binding Cassette Transporter A1- responsável pelo transporte do colesterol na superfície celular e, assim, prejudicar o refluxo do colesterol dos macrófagos e a subseqüente "lipidação" do H-DL nas-cente (via sua principal apoliproteína apoA-I); desta forma, ocorreria retenção de colesterol útil para a replicação do HIV/Aids (o mecanismo seria asseme-lhado ao que ocorre na doença de Tangier, onde a mutação da ABCA1 proporciona baixos níveis de H-DL e acelerado processo de aterosclerose). Ter em conta que os macrófagos são os precursores das foam cells na placa aterosclerótica.
Colesterol livre: FC = free cholesterol; Colesterol esterificado: CE = cholesterol ester ABC1 (ATP-binding cassette transporter 1); SR-B1 (sterol-regulatory-binding protein) Apo-AI = apolipoproteína AI; Apo-B = apolipoproteína B
Neste contexto seria de se espe-rar que sob ação de HAART efetiva que não afetasse o metabolismo lipídico, as taxas de H-DL deveriam retornar aos níveis pré-infecção; e mais, que a baixa do H-DL guardas-se certa proporcionalidade inversa com os níveis de carga viral do HIV/ Aids. No entanto, sob HAART, como será analisado posteriormente, é fre-qüente a manutenção de valores bai-xos de H-DL, indicando que o efeito do HIV/Aids sobre os níveis de H-DL é superior aos efeitos da HAART (Carr & Ory, PLoS Medicine, 2006).
Por outro lado, há menção que a proteína Tat do HIV/Aids (fator de transativação do mesmo), agindo extracelularmente sobre as células endoteliais vias receptores presentes na superfície das mesmas, poderia somar-se à complexa rede de interações que afetam as células endoteliais, poden-do assim contribuir para os processos patológicos vasculares que ocorrem nos pacientes infectados pelo HIV/Aids (Angiogenesis, 2003).
Na atualidade vem sendo cada vez mais conside-rada a condição denominada de síndrome metabóli-ca, um conjunto de dados clínicos no qual estão in-cluídas alterações lipídicas (incluindo nível baixo de H-DL e elevado de triglicérides), ao lado de vários outros. A preocupação está no fato de que os, assim acometidos, apresentam risco aumentado de doença cardiovascular e de diabetes do tipo 2. Tal síndrome vem sendo cada vez mais reconhecida nos pacientes infectados pelo HIV/Aids e as investigações sugerem sua associação com o próprio vírus e com a terapia HAART (Jacobson et al., JAIDS 2006). Pela sua im-portância, terá destaque nas partes seguintes.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Carr A & Ory D: Does HIV cause cardiovascular disease? PLoS Medicine 5(11):1986-7, 2006.
2- Jacobson DL et al.: Incidence of metabolic syndrome in a cohort
of HIV-infected adults and prevalence relative to the US population (National Health and Nutrition Examination Survey). JAIDS 43:458-66, 2006.
3- Lorenz MW et al.: Both long-term HIV infection and highly active
antiretroviral therapy are independent risk factors for early carotid atherosclerosis. Atherosclerosis 2007. Epub ahead of print (doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.12.022).
4- Mujawar Z et al.: Human immunodeficiency virus impairs reverse
cholesterol transport from macrophages. PLoS Biology 4(11):1970-83, 2006.
5- Rose H et al.: HIV infection and high-density lipoprotein: the
effect of the disease vs the effect of treatment. Metabolism 55(1):90-5, 2006.
Esquema da aterogênese em vaso arterial
Definição de síndrome metabólica ATP III 2005
3 dos 5 critérios abaixo:
• Obesidade abdominal
(cintura > 102 cm homens e 88 cm mulheres) • Triglicérides ≥ 150 mg/dL
• HDL-C < 40 mg/dL nos homens e < 50 mg/dL nas mulheres, • Pressão arterial ≥ 130/85 mmhg ou HAS em tratamento • Glicemia ≥ 100 mg/dL
ATP III 2005 :Valores menores para asiáticos e reconhece que indivíduos possam se beneficiar de modificação de estilo de vida se cintura > 94 cm e 80 cm
A introdução da Terapia Anti-retroviral de Ele-vada Potência (HAART) tem modificado significantemente o curso da doença pelo Vírus da Imunodeficiência Humana Adquirida (HIV), pro-longando a sobrevida e melhorando a qualidade de vida. Entretanto, regimes de HAART, especialmente os que incluem os Inibidores da Protease (IPs), fo-ram relacionados, em uma proporção elevada de pacientes soropositivos para o HIV/Aids, ao desen-volvimento da lipoatrofia/distrofia e síndrome meta-bólica (dislipidemia, resistência à insulina associada ou não ao diabetes tipo 2 [DM2] e elevação da pressão arterial), fator este associado com um risco aumen-tado da doença cardiovascular (doença arterial coronariana e acidente vascular cerebral).
Uma cuidadosa estratificação dos riscos cardiovasculares e a monitoração dos pacientes sob HAART fazem-se necessárias, segundo os guias clí-nicos mais recentes.
Alterações Cardiovasculares
e Metabólicas Associadas
aos Anti-retrovirais
Atualmente, 22 anti-retrovirais (ARV) estão li-cenciados pelo Food and Drug Administration (FDA), e divididos em três classes:
Nucleosídeos
Análogos Nucleosídeos/Nucleotídeo
Abacavir, Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine,Estavudina, Zalcitabina, Zidovudine, Tenofovir
Nucleosídeos Não-Análogos
Delavirdine, Efavirenz, Nevirapine
Inibidores de Protease
Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/ Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir e Darunavir
Inibidor de Fusão
Enfuvirtide
Efeitos adversos ocorrem com relação direta e/ ou indireta à classe da droga, bem como maiores even-tos decorrentes de droga específica na mesma classe.
Efeitos adversos com relação direta e/ou indireta à classe da droga.
NRTI NNRTI PIs
Acidose Lática + - -Alteração Lipídica Elevação Triglicérides - (+) ++ Elevação LDL-c - (+) + Resistência à Insulina (+) - ++ Redistribuição de Gordura Perda de Gordura + - + Acúmulo de Gordura - - ++ Tabela 01
A resistência à insulina (RI) é comum em pessoas soropositivas para o HIV/Aids, particularmente en-tre os que recebem inibidores de protease (IP) e mais prevalente entre aqueles com lipoatrofia ou com acúmulo de gordura na região visceral. A prevalência de hiperglicemia e Diabetes Mellitus é significativa-mente mais elevada naqueles em uso de HAART, em comparação à população geral. Dados do
Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) (1)
apon-tam risco quatro vezes maior de desenvolvimen-to de Diabetes Mellitus em homens soropositivos para o HIV/Aids, em relação aos soronegativos, ajustados por idade e massa corpórea. A hiperglicemia é um fator de risco importante para o desenvolvimento de patologias secundárias, in-cluindo a doença cardiovascular.
Fatores comuns contribuem para o desenvol-vimento de Resistência à Insulina (RI), incluin-do fatores genéticos, sedentarismo, excesso de peso e, em pessoas soropositivas para o HIV/Aids, soma-se o próprio processo inflamatório causa-do pelo vírus, o efeito direto da terapia anti-retroviral (TARV), principalmente os IPs e as con-seqüências do tratamento, como a lipodistrofia, além da co-infecção HIV/HCV.
O mecanismo de RI é mediado por três órgãos principais: fígado, músculo esquelético e tecido adiposo. Há evidências dos efeitos dos ARVs, prin-cipalmente os IPs, nas células hepáticas, tecidos muscular e adiposo e na função das células beta pancreáticas.
1 - Alterações no Metabolismo da Glicose
1.2- Resistência à Insulina (RI) e Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos
Nucleosídeos/Nucleotídeos (ITRN) e Não-Análogos (ITRNN)
A hiperinsulinemia pode ocorrer em pessoas com HIV/Aids mesmo na ausência de IPs. Os ITRNs podem contribuir indiretamente para a RI por alte-rações na distribuição de gordura. A estavudina al-tera a lipólise, resultando em aumento dos ácidos
graxos livres e redução na sensibilidade à insulina. Os ITRNN parecem não aumentar o risco de RI e há dados que evidenciam a melhora da sensibilida-de à insulina após troca sensibilida-de IP para ITRNN, princi-palmente com a nevirapina (2).
1.3- Resistência à Insulina (RI) e Inibidores da Protease (IPs)
Os IPs estão associados ao desenvolvimento de dislipidemia e de RI. O uso de IPs causa alterações lipídicas e no metabolismo da glicose mesmo em indivíduos soronegativos para o HIV/Aids (3,4).
Am-bos, indinavir e lopinavir/ritonavir causaram RI em homens soronegativos.
Inicialmente, todos os IPs foram implicados no desenvolvimento da RI, considerando-se efeito
di-reto da classe. Entretanto, estudos com Nelfinavir (ACTG 384) e Atazanavir (ATV) (11 th CROI, 2004, Abstr 702) não evidenciaram tais alterações (5). Os
regimes contendo IP alteram o metabolismo da glicose por dois mecanismos distintos: efeito direto da droga e resultado em longo prazo da terapia, particularmente a lipodistrofia. Os IPs atuam direta-mente na indução de resistência periférica à insulina
no músculo esquelético e no tecido adiposo, cau-sando deterioração na habilidade das células Beta em compensar estas alterações. Os IPs podem agir diretamente no GLUT-4, prejudicando a homeostase da glicose. Há vários estudos in vitro, que evidenciam a inibição do GLUT-4 nos adipócitos e miocitos pelos diferentes IPs (6, 7, 8).
Indinavir Redução na sensibilidade à insulina e metabolismo da glicose.
Nelfinavir Existência de estudos conflitantes que evidenciam contribuição do NFV para a IR e outros sem alterações (8).
Lopinavir/ Eventos adversos referentes aos distúrbios
Ritonavir lipídicos são bem claros. Porém, conflitantes quanto aos distúrbios glicêmicos. Lee GA, et al. mostraram nenhum ou pouco efeito na IR, em contraponto, Noor M, et al., evidenciaram significante alteração no metabolismo da glicose e da IR (4,5).
Amprenavir e Pouco efeito na IR e tolerância à glicose. Fosamprenavir
Atazanavir Perfil metabólico mais favorável entre os IPs atualmente disponíveis. Parte pode ser explicada pela ausência relativa de efeito do ATV no ciclo da enzima GLUT-4 (5,9).
Não há, ainda, dados em humanos suficientes avaliando o efeito do Ritonavir (RTV) isoladamen-te, saquinavir, tipranavir ou darunavir na RI.
1.4- Conclusão
Os regimes de HAART contendo inibidor da protease prejudicam a tolerância à glicose em pacien-tes soropositivos para o HIV por dois mecanismos principais: 1) indução da resistência insulina perifé-rica no músculo esquelético e no tecido adiposo; 2) redução na função da célula beta pancreática.
Há diversas implicações clínicas destas hipóte-ses. Primeiramente, o uso destes regimes pode cau-sar a deterioração do controle glicêmico nos pacien-tes com diabepacien-tes pré-existente. Em segundo, como estes regimes parecem induzir predominantemente à resistência à insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo, os agentes antidiabéticos que exer-cem sua ação principal em tecidos periféricos, mais do que no fígado (por exemplo, tiazolidionas ou glitazonas) parecem vantajosos. Em terceiro lugar, como o processo da primeira fase de liberação da in-sulina parece estar mais prejudicado do que o da se-gunda fase, os secretagogos, tais como as glinidas ¾ que melhoram inicialmente a liberação de insulina da primeira fase ¾ podem ser preferíveis às sulfonilureas que afetam, aparentemente, somente a liberação na segunda fase. Como ainda não está clara a associação direta de RI e o risco cardiovascular, não se faz mandatária a investigação de resistência à insulina a todos os pacientes soropositivos para o HIV, exceções aos pacientes com alto risco para doença cardiovascular e/ou diabetes (indivíduos > 40 anos, com história familiar de diabetes tipo 2, obesidade abdominal, HDL baixo e ou triglicérides elevados). Entretanto, o screening para desordens da glicose deve ser realizado em todos os pacientes soropositivos para o HIV/Aids, primeiramente com glicemia de jejum e, em casos de níveis glicêmicos entre 100 a 125 mg/dL, associar teste de tolerância oral(TOTG), principal-mente nos portadores de lipodistrofia e/ou lipoatrofia. Screening para Distúrbios Glicêmicos em HIV+
Glicemia de Jejum ≥126 mg/dl em 2 ocasiões – DM Valores entre 100 a 125mg/dl
Alteração na glicemia de jejum Teste de tolerância oral à glicose (especialmente em pacientes com alterações morfológicas - lipodistrofia e/ou lipoatrofia)
≥ 200 mg/dL após 120 min – DM 140-199 após 120 min - intolerância a glicose
Hemoglobina A1c Pouco Sensível Nível de insulina Ainda Controverso
Alterações no metabolismo dos lipídeos ocorrem em associação com o próprio HIV/Aids.
Níveis de HDL-C, LDL-C e Colesterol total (CT) geralmente encontram-se reduzidos, enquanto que os níveis de triglicérides tendem a elevarem-se nos pacientes soropositivos para o HIV/Aids.
Dados iniciais sugerem que os níveis de triglicérides encontram-se elevados devido ao au-mento da produção das Lipoproteínas de muito Baixa Densidade (VLDL) nos hepatócitos e redu-ção no seu clearence (10).
2 - Alteração no Metabolismo
dos Lipídeos
Efeitos no metabolismo lipídico e RI dos diferentes ARV.
Droga TG/VLDL-C LDL-C RI RTV ↑↑↑ ↑ ↑ LPV/RTV ↑↑ ↑ ↑ TPV/RTV ↑↑ ↑ ? SQV/RTV ↑ ↑ ? FPV/RTV ↑ ↑ ↔ / ? IDV/RTV ↑↑ ↑ ↑↑ DRV/RTV ↑ ↑/ ↔ ? ATV/RTV ↑ ↑ / ↔ ↔ NFV Discreto ↑ / ↔ Discreto ↑ ↔ ATV ↔ ↔ ↔ IDV ↑ ↑ ↑
AZT Discreto ↑ Discreto ↑ ↔
D4T ↑ ↑ ↑
TDF, ABC, 3TC, FTC ↔ ↔ ↔
EFV Discreto ↑ Discreto↑ ↔
NVP ↔ ↔ ↔
RTV ↑↑↑ ↑ ↑
Legenda: ↑ Aumento; ↔ Sem alteração; ? Não elucidado
Gráfico 01
Os inibidores de protease alteram o metabolis-mo lipídico nos portadores de HIV/Aids. Aumento de CT (colesterol total), TG/VLDL (VLDL rica em triglicérides) e LDL-C é encontrado em pacientes com HIV/Aids que usam IPs como parte do esque-ma HAART.
Vários estudos compararam níveis de lipídeos em pacientes com HIV/Aids em uso de HAART, pacientes sem TARV (naive) e pacientes sem o HIV/ Aids (4, 9, 11). Informações do Data Collection on
Adverse Events of Anti-HIV Drugs Study (D:A:D:)(12)
evidenciaram hipercolesterolemia em 27% dos cientes em uso de IP, comparados com 8% em pa-ciente naive e prevalência de hipertriglicideremia de 40% no grupo em uso de IP contra 15% em pacientes naive.
Estudos prospectivos de cohort relataram novos casos de hipercolesterolemia e hipertriglicideremia após cinco anos de HAART em 24% e 19%, res-pectivamente.
Os IPs afetam o metabolismo lipídico de
for-2.1 - Dislipidemia e Inibidores de Protease (IP)
ma e graus diferentes. Punell et al., (13)
demonstra-ram aumento de triglicérides (TG) após duas se-manas de uso de RTV em pessoas soronegativas para o HIV/Aids (GRÁFICO 02), assim como outros
estudos (4) mostraram aumento de triglicérides com
baixas doses de RTV, em associação ao lopinavir durante quatro semanas, também em homens soronegativos para o HIV/Aids.
Esquemas de HAART contendo IP com booster de RTV, apresentam substancial aumento no TG, VLDL-C, CT e, em menor proporção, aumento de LDL-C. Estas alterações são menos evidentes em esquemas com nelfinavir, fosamprenavir ou atazanavir (ATV) sem booster de RTV. O uso de ATV com booster de RTV apresenta melhor farmacocinética e eficácia ARV. Entretanto, a adi-ção de RTV produz aumento no TG e VLDL quan-do comparaquan-do ao esquema sem o booster. Em es-tudo randomizado prospectivo (14), a adição de
100mg de RTV ao ATV, após 48 semanas apresen-tou aumento significativo dos lípides com 26% de aumento nos TG e 15% no CT (GRÁFICO 03).
O mecanismo de como os IPs (notavelmente o RTV) influencia o metabolismo lipídico ainda não está bem elucidado. Estudos em ratos (15, 16)
suge-rem que os IPs previnem a degradação proteossomal da apolipoproteina-B ⎯ principal componente protéico das lipoproteínas que car-regam os TG na circulação ⎯ gerando um au-mento na produção das partículas VLDL. Ademais, as alterações no metabolismo da apolipoproteina-B podem, em parte, ser explicadas pela indução do RTV intra-hepátocito, que leva ao acúmulo de fatores nucleares de transcrição como os esteróides reguladores ligados a proteínas, resul-tando em um up-regulation nas vias de metabolis-mo e excessiva produção de VLDL.
Os IPs têm como alvo a região catalítica da protease do HIV/Aids. Esta região tem homologia com regiões de duas proteínas humanas que re-gulam o metabolismo dos lipídeos: região C-ter-minal da proteína citoplasmática ligante do ácido retinóico tipo 1 (CRABP-1) e a proteína relacio-nada ao receptor da lipoproteína de baixa densi-dade (LRP) (17, 18). Há hipóteses, embora sem
sus-tentação experimental comprovada, que devido a esta homologia os IPs podem interferir com estas proteínas com conseqüentes alterações metabóli-cas e somátimetabóli-cas como a dislipidemia, RI, aumento dos níveis de peptídeo-C e lipodistrofia. Outras al-terações no metabolismo ocorreriam por meio da inibição das isoenzimas do citocromo P450 pelos IPs, levando ao aumento na taxa de apoptose dos adipócitos e redução na diferenciação de pré-adipócitos em pré-adipócitos, tendo como efeito final a redução no armazenamento de triglicérides e au-mento da liberação de lipídeos. A interação do sí-tio catalítico dos IPs com a LPR causaria a dimi-nuição na clivagem de triglicérides em ácidos graxos e glicerol, diminuição da absorção hepáti-ca de quilomicrons, provohepáti-cando a obesidade
cen-tral, deposição de gordura em mamas e aumento da resistência periférica a insulina. Outros dados indicam que a dislipidemia pode ser causada, pelo menos em parte, pela inibição IP - mediada da ati-vidade proteossomal da parcela ativa da proteína SREBP-1c - Sterol Regulatory Element-Binding
Proteins dentro das células do fígado e adipócitos,
ou por polimorfismo da Apo C-III nos pacientes HIV+. Seqüências homólogas foram descritas entre a protease do HIV/Aids e a protease site-1 humana (S1P), que ativa as vias da SREBP-1c e SREBP-2. Um polimorfismo no gene de S1P/ SREBP1c confere uma diferença no risco para o desenvolvimento de aumento no colesterol total em pacientes com IP. Isto sugere a presença de uma predisposição genética ao desenvolvimento de hipercolesterolemia nos pacientes soropositivos para o HIV/Aids que recebem IP.
É importante enfatizar que além de elevar os lípides, pode haver também mudança no padrão de densidade das LDL que tornam-se menores e mais densas, devido à ação da lípase hepática. Partículas menores de LDL associam-se a um maior risco de eventos cardiovasculares.
Os níveis de HDL-C podem estar diminuídos devido a trocas que ocorrem entre os TG contidos nas VLDL e ésteres de colesterol contidos nas HDL. Esse fato decorre da ação da proteína de transfe-rência de ésteres de colesterol (CETP). Além de remover o colesterol das HDL e transferi-lo para o circuito VLDL/LDL, o enriquecimento das HDL com TG leva a diminuição do tamanho da mesma devi-do à ação da lípase hepática, fato que permite uma maior excreção da apolipoproteína A-I que é a prin-cipal proteína protetora das HDL. Logo a elevação dos TG também é responsável em parte por redu-ção da fraredu-ção protetora do colesterol e de sua prin-cipal proteína.
2.2- Dislipidemia e Inibidores Não-Nucleosídios da Transcriptase (ITRNN)
Van Leth et al., (19), em estudo randomizado com
1.216 pacientes naives que iniciaram tratamento com ITRNN evidenciou que regimes com Nevirapina versus Efavirenz estão associados ao significante aumento do HDL-C e redução na ra-zão TC/HDL-C.
Informações recentes do D:A:D: reforçaram a teoria de que o esquema HAART com ITRNN estaria associado a um modesto aumento nos níveis de triglicérides, porém não aumentaram o LDL-C e não causaram redução nos níveis de HDL-C.
2.3- Dislipidemia e Inibidores Nucleosídios da Transcriptase Reversa (ITRN)
Os ITRN não acarretam grande influência no pa-drão lipídico, mas vários estudos (17, 18, 24) têm
demonstra-do uma associação entre tratamento com D4T (estavudina), especialmente quando em associação com DDI (didanosina) e aumento nos níveis de colesterol e triglicérides, conseqüência direta da perda de gordura periférica causada pelo desenvolvimento de lipoatrofia. Diversos estudos (20, 21, 22, 23) com tenofovir
suge-rem ausência de evento adverso nos lipídeos. O es-tudo randomizado GS 903 mostrou, após a 144ª semana, um aumento significativo no braço da estavudina, em comparação ao tenofovir, nos ní-veis de triglicérides (+134mg/dl vs + 1mg/dl), Colesterol total (+58mg/dl vs + 30md/dl) e LDL-C (+26mg/dl vs 11mg/dl) (GRÁFICO 04).
Outro estudo, o GS934, comparando tenofovir/ emtricitabina vs zidovudina/lamivudina, ambos em associação ao efavirenz, também demonstrou, após 96 semanas de tratamento no braço tenofovir/ emtricitabina, aumento de 25md/dl vs 38mg/dl no colesterol total (p > 0,001) e achados similares no LDL-C. Os níveis de triglicérides não foram signifi-cativamente diferentes na semana 96 (p = 0,115), o braço tenofovir (TDF) não apresentou nenhum au-mento comparado ao auau-mento de 30mg/dl no bra-ço zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) (GRÁFICO 05).
Estes achados contribuem com as hipóteses de que os análogos timidínicos, como a zidovudina e principalmente a estavudina, podem contribuir Gráfico 04
com a elevação de lipídeos por afetarem adversa-mente a função mitocondrial e, conseqüentemen-te, a oxidação dos ácidos graxos no músculo esquelético.
Vários estudos (21, 22, 23, 24) evidenciam melhora do
perfil lipídico após a troca de timidínicos para tenofovir ou abacavir, lembrando sempre que o con-trole da viremia faz-se fundamental para tais inter-venções (GRÁFICOS 06 e 07).
Gráfico 06
Gráfico 07
Gráfico 08
Pacientes com fatores adicionais preexistentes (HAS, DM2, tabagismo, níveis séricos elevados de homocisteína), têm maiores riscos de desenvolvi-mento de doença arterial coronariana devido ao pro-cesso acelerado de aterosclerose. Além disso, danos endoteliais e disfuncionais foram descritos in vitro devido aos IPs e alguns nucleosídeos análogos (ex. zidovudina) e não-análogos (ex. efavirenz). Certos
3 - Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa
(HAART) e Doença Coronariana
IPs podem induzir disfunções endoteliais, incluin-do uma redução na vasodilatação dependente incluin-do endotélio, inibição no sistema de síntese do óxido nítrico, aumento do stress oxidativo e ativação da metagênese de proteínas quinases ativas. Fiala et al., demonstraram, in vitro, alteração no citoesqueleto da célula endotelial, com posterior confirmação por Zhong et al., e in vivo por Stein et al., (18).
O uso de HAART, principalmente esquemas con-tendo IPs, poderia intensificar os efeitos no endotélio de algumas citocinas (TNF-a) secretadas em resposta a ativação de células mononucleares. Entretanto, existe diversidade de opiniões sobre a incidência de síndrome coronariana aguda (angi-na instável, IAM) em pacientes com o HIV/Aids recebendo IPs. Vários estudos (1, 12, 18, 31) comprovam
que a longa exposição ao HAART e/ou IPs aumenta a incidência de Infarto do Miocárdio (IM). O Swiss
HIV Cohort Study (SHCS) (18, 31) avaliou o risco de
doença cardíaca coronariana e a prevalência de fa-tores de risco para o desenvolvimento da doença coronariana em cerca de 8.033 pacientes soropositivos para o HIV/Aids. Além de outros fa-tores como tabagismo, hipertriglicideremia e re-dução de HDL-C, a prevalência de fatores de ris-co cardiovasculares e para doença cardíaca coronariana foi maior em indivíduos em corrente TARV, quando comparados a pacientes naives ou que fizeram uso prévio. As análises do D:A:D (12, 25)
relataram uma relação entre exposição prolonga-da à TARV combinaprolonga-da e risco de IM. Os estudos
(12, 25) foram estendidos, incluindo análise de
expo-sição à classe específica de ARV e risco de IM. Um
follow-up de 23.468 pacientes soropositivos para
o HIV/Aids indica que o risco de IM aumenta em 26% para cada ano adicional de TARV combina-da, principalmente nos pacientes em uso de IPs. Em pacientes recebendo TARV combinada há mais de quatro anos, a incidência de IM foi de 5,5 para 1.000 pacientes/ano. Em pacientes que não estavam recebendo TARV o número de IM obser-vado foi inferior ao número esperado. Nove por cento da população do estudo apresentou risco de IM acima de 10% (alto risco), nível este usual-mente associado à necessidade de intervenções nos fatores de risco. A proporção de pacientes de alto risco foi baixa (3,6%) para os que não faziam uso de ARV e alta (17,5%) para pacientes em uso
de ARV há mais de quatro anos. Os ajustes para a dislipidemia explicam, em parte, as taxas de IM. A exposição a IP estava associada ao similar aumen-to no risco, quando comparada à exposição ao HAART; o uso de ITRNN não estava associado ao aumento no risco para IM e os ajustes realizados para os ITRN não alteraram, reforçando, assim, que o aumento no risco previamente reportado ao HAART derivar-se-ía, principalmente, do uso de IPs.
Marcadores preditivos de risco para doença car-díaca coronariana, como os níveis circulantes anor-mais de moléculas de adesão e outros sinais de disfunção endotelial são encontrados em pacientes soropositivos para o HIV/Aids. Em recente estudo francês (26) da relação íntima-média da carótida, os
autores encontraram aterosclerose prematura que relacionaram a fatores de risco usual, mas também ao uso de IP, especialmente o lopinavir. Entretan-to, as alterações eram pequenas e o impacto clínico mínimo. Estes dados necessitam de maiores avalia-ções, pois outros estudos não confirmaram os acha-dos acima.
4 - Terapia Anti-retroviral Altamente
Ativa (HAART) e Hipertensão Arterial
Sistêmica (HAS)
A prevalência de HAS em pacientes com o HIV/Aids na era pré-HAART era estimada em 20 a 25%. Relatos recentes (18, 27) indicam que a HAS em
paci-entes soropositivos para o HIV/Aids pode ser rela-cionada à lipodistrofia e às desordens metabóli-cas, principalmente a hipertrigliceridemia e a RI decorrentes do uso de HAART, tendo uma prevalência de 74% em pacientes com HAART e
síndrome metabólica. Ao tratar-se os pacientes com HAS e síndrome metabólica deve-se lembrar de que os beta-bloqueadores e os diuréticos podem piorar o padrão metabólico e que os bloqueadores de cálcio podem interagir com os IPs. Portanto, os inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores de Angiotensina II de-vem ser priorizados.
5 - Lipodistrofia como Síndrome Metabólica
Um número elevado de pacientes soropositivospara o HIV/Aids [45% vs 15% grupo controle (28)]
apresentou síndrome metabólica, de acordo com os critérios definidos pelo National Cholesterol
Education Program (NCEP) em 2001, ou seja, três
ou mais dos seguintes critérios:
Síndrome Metabólica
• Obesidade abdominal (homem circunferência de cintura >102 cm; mulher >88)
• Dislipidemia Aterogênica - Triglicérides >150 mg/dl • Baixo nível HDL-c (Homem <40md/dl; Mulher <50 mg/dl)
• Elevação de PA (>130/85 mmHg)
• Resistência à Insulina (Glicemia de jejum >110 mg/dl) • Status pró-trombótico e pró-inflamatório
Síndrome metabólica (três ou mais critérios acima), associada
com acelerada aterosclerose e aumento no risco de diabetes tipo 2.
Pacientes com lipodistrofia geralmente apresen-tam aumento da Pressão Arterial Diastólica (PAD),
elevação nos níveis de triglicérides e colesterol total (não LDL-C), redução do HDL-C e aumento no Inibidor 1 do Ativador de Plasminogênio (PAI) e Antígeno Tissular do Plasminogênio (tPA), carac-terizando-se como síndrome metabólica.
Entre todos os eventos adversos relacionados ao HAART, a lipodistrofia tem sido uma das mais im-portantes, caracterizando-se por lipoatrofia subcu-tânea periférica e/ou acúmulo de gordura em abdo-me, mamas e região cervical. Esta condição, além de esteticamente estigmatizante, possui relação direta com a evolução para síndrome metabólica. Está bem clara a relação direta da TARV com a lipodistrofia, no que se refere, principalmente, à classe dos nucleosídeos com maior evidência aos análogos da timidina (d4T e AZT). Os ITRNs são fosforilados intracelularmente para ddNTP e poderiam inibir não somente a transcriptase reversa viral, mas também a
DNA polimerase gama mitocondrial, interferindo, assim, na função e na replicação mitocondrial com conseqüente inibição na fosforilação oxidativa das células, resultando em redução da produção da Adenosina Trifosfato (ATP) e em dano celular, o que poderia levar a várias manifestações clínicas e meta-bólicas. Existem muitas tentativas (21, 22, 23, 24) para
me-Houve significante redução no colesterol total (TC), LDL-C, e TG nos braços pravastatina/bezafibrato com-parado com braço ITRNN (p < .01) (29).
lhorar ou estacionar a progressão da lipoatrofia, sendo uma delas a troca de ITRN, geralmente d4T ou AZT por abacavir (ABC) ou TDF. A troca de uma única droga em um esquema de completa supressão viral tem se evidenciado segura. Entretanto, para contro-le da dislipidemia o uso de drogas hipolipemiantes é mais efetivo do que a troca (29).
Dislipidemia e Lipodistrofia
Intervenção Resultado
Switch IP para EFV ou NVP Redução do TG, Aumento do HDL-C
Switch LPV/RTV para ATV Redução do TC, não–HDL-C, TG Terapia com hipolipemiantes Menos efetivo em HIV+ que HIV Mais efetivo que Switch de ARVs Switch AZT ou D4T para TDF ou ABC Pequeno, mas significante aumento
na gordura periférica em longo prazo Uridine 36 g 3 x dia ↑ de 1kg na gordura de membros em 12 semanas
Dislipidemia: Terapia com Hipolipemiantes vs Switch IP por ITRNN
Resposta após 12 meses NVP EFV Pravastatina Bezafibrato
(n = 29) (n = 34) (n = 36) (n = 31) % de Alteração TC -27.1 -10.2 -45.8 -37.6 • LDL-C -25.2 -8.7 -39.6 -35.1 • HDL-C +3.1 +1.9 +10.2 +7.7 % de alteração TG -25.2 -9.4 -41.2 -46.6 CD4+ cels/mm3 92.2 108.4 89.2 102.9
Carga Viral HIV < log10
cópias/mL, n (%) 28 (96.5) 33 (97.0) 36 (100) 30 (96.8)
5.1- Conclusões
Os fatores de risco cardiovascular não devem influenciar o momento ideal do início da terapia anti-retroviral.
Os fatores de risco cardiovascular podem influ-enciar na escolha inicial do tipo de terapia anti-retroviral altamente ativa, porém, em nenhum
mo-mento, devem sobrepor à necessidade de controle da viremia. A aplicação da terapia anti-retroviral al-tamente ativa é para toda a vida. Portanto, devem-se modificar os fatores de risco cardiovascular pre-cocemente, antes mesmo da escolha da terapia anti-retroviral, minimizando, assim, a necessidade de agentes hipolipemiantes no futuro.
Referências Bibliográficas
1- Brown TT, Cole SR, Li X, Kingsley LA, Palella FJ, et al.
Antiretroviral theraphy and the prevalence and incidence of dia-betes mellitus in the multicenter AIDS cohort. Arch Intern Med 2005, 1179-84.
2- Martinez E, Conget I, Lozano L, Gatell JM. Reversion of metabolic
abnormalities after switching form HIV-1 protease inhibitors to nevirapine. AIDS 1999, 13: 805-810.
3- Noor MA, Lo JC, Mulligan K et al. metabolic effects of Indinavir
in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001; 15:f11-8.
4- Lee GA, Seneviratne T, Noor MA et al. The metabolic effects of
Lopinavir/ritonavir in HIV- negative men. AIDS 2004; 18:641-9.
5- Noor M, Grasela D, Parker R, Yang Y et al. The effect of Atazanavir
vs Lopinavir/ritonavir on Insulin-Stimulated Glucose Disposal Rate in Healthy Subjects: 11th CROI, 2004 (Abstract 702).
6- Aboud M, Elgalib A, Kulasegaram R. Insulin resistance and HIV
infection: a review. International Journal of Clinical Practice 2007, 61:463-472.
7- Parker RA, Wang S, Mulvey R et al. Proteasome and Glucose
transport Inhibition: a Unifying Hypothesis for the Mechanism of Protease inhibitor Induced Metabolic Disturbances and for the Superior Lipid Profile of Atazavavir. 2nd IAS Meeting, 2003, Poster 708.
8- Woerle H, Mariuz P, Meyer C, et al. Mechanisms for the
Deterioration in Glucose Tolerance Associated With HIV Protease Inhibitor Regimens. Diabetes 52:918-925, 2003.
9- Gatell J, Squires K, Piliero P et al. Atazanavir: absence of serum
lipid changes after 48 weeks of treatment in therapy-naive HIV-positive subjects. Antivir Ther 2001; 6(supple.4):49.
10- Riddler SA et al. JAMA 2003;289:2978-82.
11- Mondy K, Overton ET, Grubb J, et al. metabolic syndrome in
HIV-infected patients from an urban, Midwestern US outpatient population. Clin Infec Dis 2007; 44:726-34.
12- Law MG, Moller NF, Sadr WM, Webwe R et al for the D:A:D
Study Group. The use of the Framinghan equation to predict myocardial infarctions in HIV-infected patients: comparasion with observed events in the D:A:D study. HIV Medicine 2006; 7, 218-213.
13- Purnell JQ, Zambon A, Knoop RH, Pizzuti DJ, et al. Effect of
ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects. AIDS 2000; 14:51-57.
14- Malan N, et al. CROI 2006. Abstract 107LB.
15- Liang JS, Distler O, Cooper DA, Jamil H, et al. HIV protease
inhibitors protect apolipoproteina B from degradation by the proteassome: a potential mechanism for protease inhibitor-induced hyperlipidemia. Nat Med 2001; 7: 1327-13331.
16- Riddle TM, Schidmeyer NM, Phan C, et al. The HIV protease
inhibitor ritonavir increases lipoprotein production and has no effect on lipoprotein clearence in mice. J Lipid Res 2002; 43:1458-1463.
17- Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA: Pathogenesis of
HIV-1 protease inhibitor – associated peripheral lipodystrophy, lypirlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998; 351: 1881-1883.
18- Barbaro G, Barbarini G. Highl Active Antiretroviral
Therapy-Associated Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk.
Chemotherapy 2006; 52:161-165.
19- van Leth F, Phanuphak P, Gazzard B, Cahn P, Wood R, Bloch M et
al. Lipid changes in a randomized comparative trial of first line antiretroviral therapy with regimens containing either nevirapine alone, Efavirenz alone or both drugs combines, together with stavudine and Lamivudine. 10th CROI, 2003. Abstract 752.
20- Pozniak AL, et al. Efficay and safety of Tenofovir DF, Emtricitabine
and Efavirenz Compared to Fixed Dose Zidovudine/Lamivudine and EFV Through 96 weeks in Antiretroviral Treatment-Naive Patients. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:535-540.
21- Moyle GJ, Sabin CA, Johnson M,et al. A randomized comparative
trial to tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophh. AIDS 2006; 20:2043-2050.
22- Madruga JVR, et al. Switch from Stavudine to Tenofovir DF in
Combination with Lamivudine and Efavirenz Resulted in Continued Virologic Suppression and Improvement in Lipoatrophy Through 2 years in HIV-Infected Patient.
Lipodystrophy Workshop 2006. Abstract 29.
23- E DeJesus, et al. Impact of Switching Virologically Suppressed,
HIV-Infected Patients from Fixed-Dose Zidovudine/Lamivudine to Fixed Dose Tenofovir DF/Emtricitabine. 8th International
Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2006. Poster P53. 24- Martin A, Smith DE, Carr A, et al. reversibility of lipoatrophy in
HIV- infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to Abacavir: the MITOX Extension Study. AIDS 2004, 18:1029-1036.
25- The Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD)
Study Group. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349 (21): 1993-2003.
26- de Saint MARTIN l, Vandhuick O, Guilio P, et al. Premature
atherosclerosis in HIV positive patients and cumulated time of exposure to antiretroviral therapy (SHIVA study). Atherosclerosis 2006; 185 (2): 361-7.
27- Sattler FR, Qian D, Louise S , et al. Elevated blood pressure in
subjects with lipodystrophy. AIDS 2001; 15: 2001-2010.
28- Grinspoon SK. Metabolic syndrome and cardiovascular disease in
patients with human immunodeficiency virus. The American
Journal of Medicine 2005 vol. 118, suppl. 2, 23S-28S.
29- Calzat et al. Dyslipidemia: Lipid-Lowering Therapy vs PI to NNRTI
Switch. AIDS 2005, 18:1051-1058.
30- Kamin D, Grinspoon S. Cardiovascular disease in HIV-positive
patients. AIDS 2005, 19:641-652.
31- Bergersen, Bente Magny. Cardiovascular Risk in patients with HIV
Introdução
Síndrome Metabólica (SM) é um conjunto de fatores clínico-laboratoriais que identifica pacientes com maior risco de desenvolver do-ença cardiovascular aterosclerótica e diabetes
mellitus tipo 2 (DM2) (1). Entre os fatores de
ris-co metabóliris-co mais reris-conhecidos na SM estão a dislipidemia aterogênica (aumento de triglicérides, apolipoproteína B e LDL-colesterol, além de redução de HDL-colesterol), elevação da pressão arterial e distúrbios no metabolismo da glicose que, juntos, promovem um estado pró-trombótico e pró-inflamatório. As condições clínicas de base que mais comumente se associ-am a SM são obesidade abdominal e resistência à insulina. Na população geral, pacientes com SM têm mortalidade por doença coronariana pelo menos duas vezes maior, após ajuste para idade, sexo, nível de colesterol, atividade física e tabagismo (2). Em um estudo Finlandês (3),
ho-mens com SM tinham risco três vezes maior de morrer por evento coronariano, após ajuste por fatores de risco conhecidos. Uma meta-análise recente, com 21 estudos (4), corrobora o
concei-to que SM é um importante faconcei-tor de risco para incidência e mortalidade de doença cardiovascular, assim como para mortalidade ge-ral. Em outra revisão sistemática, envolvendo so-mente estudos prospectivos, a SM se mostrou forte preditora de DM2, com risco relativo de 2,99 (IC 95% 1,96 a 4,57) (5).
Síndrome Metabólica
Desde a descrição inicial de SM, várias defini-ções operacionais foram propostas. A primeira ten-tativa foi apresentada pelo grupo de DM da Orga-nização Mundial da Saúde (OMS), em 1999. Essa definição tinha como componente essencial a com-provação de resistência à insulina (6). O European
Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)
modificou a definição da OMS exigindo a presença de hiperinsulinemia associada a dois outros fatores de risco (7).
Atualmente as duas definições mais amplamente utilizadas são a do U.S. National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III
(ATPIII) (1) e da International Diabetes Federation
(IDF) (8). A definição do ATPIII foca
predominante-mente o risco cardiovascular e não pressupõe a com-provação de hiperinsulinemia. O diagnóstico requer presença de pelo menos três entre cinco das seguin-tes condições: obesidade abdominal (cintura > 102 cm para homens e 88 cm para mulheres), triglicérides ≥ 150 mg/dL, HDL-C < 40 mg/dL nos homens e < 50 mg/dL nas mulheres, pressão arte-rial ≥ 130/85 mm de Hg ou hipertensão arterial sistêmica (HAS) em tratamento e glicemia ≥ 100 mg/dL. Entretanto, a inaplicabilidade dessas defini-ções para diferentes grupos étnicos, sobretudo no que se refere ao ponto de corte para circunferência abdominal, limita seu uso como instrumento uni-versal. Claramente, o nível de adiposidade abdomi-nal que se associa com maior risco de DM2 entre asiáticos é bem inferior ao dos europeus.
A International Diabetes Federation (IDF) pro-pôs em 2005, uma definição prática que pudesse
ser usada em qualquer país e assim comparar estu-dos epidemiológicos com diferentes populações (8).
Utilizam-se os mesmos componentes, os mesmos pontos de corte da definição da ATPIII (com exce-ção da circunferência abdominal) e também requer três componentes para diagnóstico de SM. A pre-sença de obesidade central, medida através da cir-cunferência abdominal é mandatória e os pontos de corte são mais baixos que os usados na definição do ATPIII e variam de acordo com a etnia, onde quer que se encontrem:
Europeus e seus descendentes e África Subsaariana: ≥94 cm em homens e ≥80 cm em mulheres;
Sul Asiáticos: ≥90 cm em homens e ≥80 cm em mulheres;
Chineses: ≥90 cm em homens e ≥80 cm em mulheres;
Japoneses: ≥85 cm em homens e ≥90 cm em mulheres;
América Central e do Sul (descendentes de indígenas): ≥90 cm em homens e ≥80 cm em mulheres;
Africanos do Sub-Saara: ≥94 cm em homens e ≥80 cm em mulheres;
Leste do mediterrâneo e árabes: ≥94 cm em homens e ≥80 cm em mulheres.
É importante enfatizar que para a maioria da população brasileira –Brancos, Negros e mulatos devemos adotar os valores de 94 e 80 cm para a cintura respectivamente de homens e mulheres. A decisão de considerar somente glicemia de jejum e não teste oral de tolerância à glicose, muito mais sensível para detectar resistência à insulina, objetivou manter a simplicidade dos critérios, ape-sar de subestimar a prevalência de SM.
Prevalência de
Síndrome Metabólica
A comparação de prevalências de SM entre os vários estudos e entre grupos especiais de pacien-tes é dificultada pelo uso de diferenpacien-tes definições. Utilizando a definição do ATPIIII, a prevalência de SM na população americana geral é de 34% (9)
e varia entre 33-39% na Turquia (10), 22-27% na
Itália (11), 24,5% na Grécia (12) e 40-60% no
Méxi-co (13). A prevalência de SM entre pacientes
infectados por HIV-1 em uso de HAART ainda é algo controverso. Algumas evidências sugerem prevalências 50% maiores que na população ge-ral, como observado em análise do Multicenter
AIDS Cohort Study (MACS) (14). Com exceção da
circunferência abdominal, menor no grupo infectado por HIV/Aids, todos os outros parâmetros diagnósticos de SM foram mais fre-qüentes no grupo infectado. Estudo realizado na Itália (15) encontrou SM em 39,8% entre
pacien-tes infectados por HIV/Aids, usando HAART, e em somente 6% dos controles (p < 0,0001). A definição do EGIR, utilizada neste caso, exige a presença de hiperinsulinemia e pontos de corte diferentes dos empregados em outras definições de SM; os controles foram doadores sadios de banco de sangue.
Contrariamente a esses achados de maior prevalência entre infectados por HIV/Aids, estu-dos mais recentes não encontram diferenças signi-ficativas. Nos Estados Unidos, um inquérito epidemiológico usando a definição do ATPIII ava-liou SM em 477 adultos infectados por HIV/Aids e em 1876 não infectados, pareados por sexo, ida-de, atividade física e dieta, entre 2000 e 2003. Sem
ajustar para índice de massa corpórea (IMC), a prevalência de SM entre pacientes infectados foi mais baixa (24%) que nos controles não infectados (OR = 0,67 para usuários de HAART e OR = 0,55 para não usuários de HAART). Essa diferença de-sapareceu após ajuste para IMC (16).Estudo
inter-nacional envolvendo 788 adultos infectados por HIV/Aids de 32 centros, encontrou SM em 14% e 18%, usando as definições da IDF da ATPIII, res-pectivamente (17). No entanto, 49% dos pacientes
tinham pelo menos dois componentes da SM, mas não eram classificados como tendo SM porque os perímetros de suas circunferências abdominais não atingiam os pontos de corte. A concordância entre as duas classificações foi razoável (kappa = 0,46). SM foi mais prevalente em pacientes em uso de inibidores da protease (IPs) (p = 0,04). DM2 foi cinco a nove vezes mais prevalente entre aqueles com SM. Proteína C reativa e leptina foram significantemente mais elevadas e os níveis de adiponectina mais baixos em pacientes com SM. É importante enfatizar que apesar de não ser feito o diagnóstico da SM pela IDF quando os valores limites da cintura não estão presentes, não pode-mos ignorar o potencial de maior risco de diabetes e ou doença cardiovascular na presença de 2 fato-res da SM.
Condições associadas
com a Síndrome
Metabólica
Os principais fatores de risco para SM parecem ser obesidade abdominal (1), resistência à insulina (18)
e fatores genéticos, além de inatividade física (19),
idade (20) e alterações hormonais (21). Quiçá, a teoria
mais aceita possa ser a que sugere que resistência à insulina (RI) seja a causa da SM (22). A presença de
SM em pessoas não obesas mas com RI, parece de-monstrar que a hiperinsulinemia compensatória promove alterações de fatores de risco relaciona-dos com SM. No entanto, mesmo em indivíduos clinicamente não obesos, distribuição anormal de gordura, predominando na parte superior do cor-po, é a regra. A gordura nessas áreas do corpo pode acumular-se intraperitonealmente (gordura visceral) ou no sub-cutâneo. Aparentemente, gor-dura visceral tem maior associação com RI, apesar de relatos também sugerirem associação entre RI e excesso de gordura sub-cutânea abdominal (23).
Por-tanto, obesidade abdominal, seja ela visceral ou sub-cutânea guarda clara associação com RI e SM. Este tipo de obesidade libera quantidade excessivamen-te elevada de ácidos graxos não-esexcessivamen-terificados do excessivamen- te-cido adiposo, que leva ao acúmulo de lípides em mús-culos e fígado, que predispõe à RI e dislipidemias (24).
O tecido adiposo é um órgão dinâmico que secreta vários fatores, denominados adipocinas. Estas es-tão relacionadas, direta ou indiretamente, em pro-cessos que contribuem na aterosclerose, hiperten-são arterial, resistência insulínica e diabetes tipo 2 e dislipidemias, ou seja, representam o elo entre adiposidade, síndrome metabólica e doenças cardiovasculares. Na obesidade, os depósitos de gor-dura corporal estão aumentados, apresentando con-seqüente elevação na expressão e secreção das adipocinas, proporcionalmente ao maior volume das células adiposas.
Adipocinas de pessoas obesas interferem com a sensibilidade à insulina e podem ter ação aterogênica. Entre essas adipocinas aumentadas estão as citocinas inflamatórias e o inibidor da ati-vação de plasminogênio; simultaneamente, à libe-ração diminuída de adiponectina, uma adipocina potencialmente protetora.
Como mencionado acima, fatores genéticos es-tão bem associados com RI. Assim, indivíduos com alguma hereditariedade de RI podem apresentar SM com pequenos graus de obesidade. Por outro lado, indivíduos sem nenhum grau de hereditariedade para RI podem desenvolver SM na presença de grau avançado de obesidade abdominal (25). Citocinas
flamatórias, presentes na inflamação crônica, in-duzem RI tanto no tecido adiposo quanto no mús-culo, mesmo na ausência de obesidade. Porém, como as citocinas inflamatórias são produzidas em excesso pelo tecido adiposo na presença de obesi-dade, há uma clara conexão entre obesidade e in-flamação crônica.
É importante notar que RI e SM se associam com várias outras condições clínicas, tais como esteatose hepática (NASH), síndrome dos ovários policísticos, cálculos biliares de colesterol, apnéia do sono, lipodistrofias e terapia anti-retroviral (TARV) com IPs (Figura 1).
Resistência à Insulina
A resistência à insulina é um estado no qual uma célula, tecido ou organismo necessita de quantida-de anormalmente elevada quantida-de insulina para produ-zir uma resposta qualitativamente normal. Ou seja, RI se caracteriza por diminuição da sensibilidade à ação da insulina nos músculos, fígado, tecido adiposo e endotélio, sendo uma condição preditora do desenvolvimento de DM2 (26).
Não há um teste universalmente aceito para di-agnóstico de RI. O Quadro 1 lista alguns dos testes utilizados na prática clínica.
Figura 01
Diagnóstico laboratorial de resistência à insulina
• Glicemia de jejum • Insulinemia de jejum • Índice HOMA-IR
• Teste oral de tolerância à glucose (75 g) • TTG IV - MinMod
• Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (padrão-ouro)
Quadro 1
O padrão-ouro é o “clamp euglicêmico hiperinsulinêmico”, que consiste na medida da quantidade de glicose necessária para manter glicemia normal, durante infusão endovenosa con-tínua de quantidade fixa de insulina. Quanto me-nos glicose for necessário infundir para manter a glicemia, maior a RI. Esse é um teste sofisticado, caro e perigoso que só deve ser feito em unidades de terapia intensiva. Devido à falta de praticidade só é utilizado em pesquisa. Na clínica pode se em-pregar o teste oral de tolerância à glicose (TOTG), baseado na medida da glicemia duas horas após ingestão oral 75g de glicose. A interpretação é:
Quadro 2 Glicemia < 140 mg/dL Normal;
Glicemia 140-200 mg/dL
Resistência à insulina; (pré-diabetes)
Glicemia >200 mg/dL Diabetes Mellitus. O TOTG evita a dosagem de insulina, não dispo-nível em grande parte dos serviços públicos nacio-nais. Tem o inconveniente, nem sempre contornável nas grandes cidades, da necessidade do paciente per-manecer por duas horas no laboratório.
Quando se dispõe de laboratórios com boa pa-dronização do ensaio para insulina, o teste mais utilizado é o Homeostasis Model Assessment – HOMA-IR. Esse índice é obtido multiplicando-se o valor da glicemia de jejum pela insulinemia de je-jum e dividindo-se o resultado por uma constante, como se segue:
Glicemia jejum (mmol/L) x Insulinemia de je-jum (mU/mL)/22,5; ou
Glicemia jejum (mg/dL) x Insulinemia de jejum (mU/mL)/405;
Glicemia (mmol/L) = Glicemia (mg/dL) x 0,0551 Esse índice permite diagnosticar RI com valores normais de glicemia de jejum obtidos na presença de níveis elevados de insulinemia. O HOMA-IR, em laboratórios de qualidade, tem excelente correla-ção com o clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (R = 0,88; p < 0,0001). Apesar de alguns laborató-rios corrigirem o valor do HOMA-IR para o IMC, tal procedimento não faz sentido e não encontra res-paldo na literatura. Tal prática subestima grosseira-mente a prevalência de RI. Entretanto, não há con-senso acerca do valor de HOMA-IR acima do qual se diagnostica resistência à insulina, variando de 2,5 a 3,5. A Sociedade Brasileira de Endocrinologia es-tabelece o valor de 2,71 como limite. É importante salientar que RI pode ocorrer na vigência de glicemia
de jejum normal, portanto esse teste isolado não se presta a investigar RI.
O Quadro 2 lista os principais fatores associa-dos com RI.
Fatores associados com resistência à insulina
• Lipodistrofia
• Uso de inibidores da protease • Redução da expressão de SREBP-1 e PPAR-γ tecido adiposo
• Aumento de mediadores inflamatórios • Acúmulo hepático e muscular de lípides • Co-infecção por vírus da hepatite C (HCV) • Redução nos níveis de adiponectina
Está bem definido que obesidade, com idade superior a 45 anos e história familiar de diabete
mellitus (DM) são fatores de risco para RI. No
paci-ente infectado por HIV/Aids usando TARV, somam-se outros fatores: lipodistrofia, uso de inibidores de protease (IP) e co-infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). A RI que acompanha a infecção crônica pelo HCV, parcialmente decorrente da toxicidade mitocondrial e da diminuição da sinalização intra-celular subseqüente à ligação da insulina em seu receptor de membrana, resultante da ação direta do vírus, tem impacto claro na resposta ao trata-mento com interferon e ribavirina (27).
Adicional-mente, a RI diminui ou desaparece após tratamen-to bem sucedido, com resposta viral sustentada (28).
Apesar da maior parte dos pacientes manter glicemia de jejum normal durante a TARV, até 40% dos pacientes com lipodistrofia apresentarão into-lerância à glicose, diagnosticada por TOTG. Estudo do Multicenter AIDS Cohort (MACS) (29) revelou
prevalência de DM de 14% entre pacientes infectados recebendo TARV, comparado com 5% entre os não infectados, após ajuste para idade e
Figura 2
Em outro grande estudo realizado em Quebec, Canadá, o nível mais elevado de insulina de jejum também se associou independentemente com risco aumentado de doença coronária, mesmo após ajuste para triglicerídeos, razão colesterol total/colesterol HDL e níveis de apolipoproteína B (35) (Figura 3).
Figura 3
De modo análogo, ter SM também se associa com maior mortalidade cardiovascular. Estudo prospectivo, populacional finlandês (36),
acompa-nhou 1.209 homens, de 42 a 60 anos, sem DM ou doença cardiovascular, por cerca de 12 anos. Ho-mens com SM (definição APTIII) tinham 3,77 (IC 95% 1,74-8,17) vezes mais chance de sofrer even-to coronariano e 3,55 (IC 95% 1,96-6,43) vezes mais chance de doença cardiovascular (Figura 4). índice de massa corporal. Nos pacientes usando
TARV, a incidência de DM e pré-DM foi maior naqueles que recebiam inibidores da protease, estavudina e efavirenz. A presença do HCV au-mentou 2,5 vezes o risco de DM. Um sub-estudo de outro estudo prospectivo Data Collection on
Adverse Events of Anti-HIV Drugs – DAD (30),
en-volvendo 23.441 pacientes, mostrou incidência de DM de 5,9/1.000 pacientes-ano. O uso de IP contribuiu para aumento de 6% de DM por ano de exposição.
Resistência à insulina,
síndrome metabólica e
risco cardiovascular
A obesidade aumenta o risco de doença cardiovascular em adultos e se associa fortemente com RI em indivíduos normoglicêmicos e com DM2 (31, 32).
Como discutido acima, os fatores de risco que com-põem o diagnóstico de SM promovem uma condição pró-inflamatória e pró-trombogênica, propicias ao de-senvolvimento de aterosclerose, porém o diagnóstico de DM2 infla o risco cardiovascular do paciente com SM. Vários mecanismos são aventados para explicar como hiperglicemia promove aterosclerose (33).
Há fortes evidências que associam hiperinsulinemia, secundária à RI, com risco aumentado de evento cardiovascular. Estudo prospectivo com 2.600 indiví-duos sem DM ou doença cardiovascular (34),
realiza-do na Cidade de San Antonio, Texas, EUA, com se-guimento de 8 anos, demonstrou que a hiperinsulinemia foi fator de risco independente de evento coronariano (Figura 2).
Adicionalmente, quanto mais fatores diagnósticos de SM estiverem presentes, maior o risco cardiovascular, como bem evidenciado no
Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), envol-vendo 12.089 pessoas de meia-idade (37) (Figura 5).
Figura 4
Figura 5
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1- Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C, the
American Heart Association, the National Heart, Lung, and Blood Institute: Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 109:433–438, 2004.
2- Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L’Italien GJ, Pio JR,
Williams GR: Impact of metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease and all causes in United States adults. Circulation 110:1245–1250, 2004.
3- Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Ni-skanen LK, Kumpusalo
E, Tuomilehto J, Salonen JT: The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 288: 2709–2716, 2002.
4- Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of
cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med 119(10): 812-819; 2006.
5- Ford ES. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and
diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes Care 7: 1769-78; 2005.
6- Alberti K, Zimmet P. Definition, diagnosis and classification of
diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 15: 539–53; 1998.
7- Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from
the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 16: 442–43; 1999.
8- Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J: The IDF consensus
worldwide definition of the metabolic syndrome. Lancet 366:1059–1062, 2005.
9- Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by the
international diabetes federation among adults in the US.
Diabe-tes Care 2005;28:2745–2749.
10- Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, Akbaba M, Guvener N,
Ozisik L, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in a Turkish adult population. Diabetes Nutr Metab Clin Exp 2004;17:230–234.
11- Magi L, Stramenga C, Morosini P, Gruppo di Studio SIMAP.
Prevalence of the metabolic syndrome among Italian adults. Findings from the SIMAP study. Recenti Prog Med 2005;96:280–283.
12- Athyros VG, Ganotakis ES, Elisaf M, Mikhailidis DP. The prevalence
of the metabolic syndrome using the National Cholesterol Educational Program and International Diabetes Federation definitions. Curr Med Res Opin 2005 Aug;21(8):1157-9.
13- Lorenzo C, Williams K, Gonzalez-Villalpando C, Haffner SM.
The prevalence of the metabolic syndrome did not increase in Mexico City between 1990–1992 and 1997–1999 despite more central obesity. Diabetes Care 2005;28:2480–2485.
14- Palella F, Wang Z, Chu H, Riddler S, Visscher B, Dobs A, Kingsley
L. Correlates and prevalence of the metabolic syndrome over time in the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Program and abstracts of the 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; July 24-27, 2005; Rio de Janeiro, Brazil. Abstract TuPe2.2B18.
15- Bruno R; Gazzaruso C; Sacchi P; Zocchetti C; Giordanetti S;
Garzaniti A; Ciappina V; Maffezzini E; Maserati R; Filice G. High Prevalence of Metabolic Syndrome Among HIV-Infected Patients: Link With the Cardiovascular Risk. JAIDS 31(3): 363-365; 2002.
