Bronquiectasias e uso de
antibióticos inalados: realidade
brasileira
Prof. Mônica Corso Pereira
Antibióticos inalados
Vantagens
Altas concentrações de drogas nas VAS
Menor absorção sistêmica e redução dos
efeitos adversos
Microflora intestinal não se expõe ao
antibiótico
Antibióticos inalados
Desvantagens
Distribuição nos pulmões é errática
Poucas drogas foram desenhadas especialmente para serem administradas por via inalada.
Fatores relacionados às partículas (forma, tamanho, ph, etc) Fatores relacionados aos dispositivos
Nebulizadores de jato: grande variablidade entre Vias aéreas superiores e inferiores
Antibióticos inalados
Desvantagens
Dispositivos
Inaladores de jato
Consomem tempo
Exemplo: TOBI ®
Dispositivos
Inaladores de jato
Inaladores com malha
vibratória
Dispositivos
Inaladores de jato
Inaladores com malha vibratória
•
Pó seco (cápsulas) TOBI®
PodhalerTM (Novartis);
Novos dispositivos
I-neb eFlow PARI Akita System I-nebO “peso” do tratamento
(em minutos/dia)
Antibióticos inalados
Desvantagens
Tecnologia (nanotecnologia, novos dispositivos,
formulações específicas para aerossol)
Dados não consistentes sobre segurança, eficácia e
farmacocinética dos antibióticos administrados por esta via.
Efeitos adversos
Antibióticos inalados: uso
aprovado
Tratamento supressivo da infecção crônica por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com Fibrose Cística
Reduz exacerbações e internações, melhora função pulmonar, reduz densidade bacteriana, melhora qualidade de vida
Tobramicina (solução para nebulização e pó seco)
Aztreonam (solução para nebulização)
Outros cenários
BCT não FC
Pneumonias associadas à ventilação mecânica
Exacerbações pulmonares
Uso eventual
Tratamento de MBNT
Lista dos antibióticos testados em FC, BCT não-FC e pneumonias associadas à ventilação mecânica
Bronquectasias não fibrocísticas:
possíveis indicações
Profilaxia de infecções respiratórias
Erradicação de bactérias (primeiro
aparecimento)
Carga bacteriana X inflamação
em VA/inflamação sistêmica
385 pacientes estáveis
12 meses de seguimento, amostras seriadas
Densidade bacteriana (escarro)
Marcadores inflamatórios séricos e de vias aéreas (escarro)
Carga bacteriana X inflamação
em VA/inflamação sistêmica
Houve associação entre carga bacteriana e
Marcadores de inflamação em vias aéreas (p<0,001) Marcadores de inflamação sistêmica (p<0,05 quando carga bacteriana > 1x 10 7 cfu/mL)
Risco aumentado de exacerbações (e graves) Tratamentos de curto e longo prazo (antibióticos):
Redução na carga bacteriana, e inflamação de vias aéreas e sistêmica
Manejo do doente crônico
BCT não FC
Inflamação
Infecção
microbiana crônica
Defesas
pulmonares
comprometidas
Dano tecidual
O que há de evidências
no tratamento supressivo
da infecção crônica na
BCT não FC?
Tobramicina inalada
Estud o N Medicaçõe s Duração Desfechos Efeitos Adversos Orriols 1999 15 (PA+) Cefta e tobra x tratamento sintomátic o Open label 12 m ↓Admissões no hospital e dias de internaçãoSem mudança VEF1
1 paciente desistiu Barker 2000 74 37 Tobra 37 placebo Tobra inalada 300mg 2x/d 4 sem com 2 sem de washout ↓ PA no grupo tratado (35% erradicação na 6a sem) Melhora sintomática ↑Incidência de dispneia (32%) e resistência (11%) Scheiber g 2005 41 Tobra inalada 300mg 2x/d Open label 3 ciclos: 2 sem sim/2 sem não Erradicação da PA (22%) sem 12 Melhora QV 25% desistência 7% resistência Drobnic 2005 30 20 complet 5 óbitos Tobra inalada 300mg 2x/d 6 meses, 1 mes washout, 6 meses (cross-over) ↓hospitalização
Sem alteração na freq exacerbação ou QV
10%
Broncoespasmo Sem resistência
Alguma redução nas hospitalizações e melhora microbiológica
Efeitos adversos
Gentamicina inalada
Estud o N Medicaçõ es Desenho e duração Desfechos Efeitos Adversos Murray 2011 65 Genta nebulizada 80 mg 2x/d x sol fisiológica 0,9% Randomizado , 12 meses (+3m), reavaliações trimestrais Erradicação bacteriana (31% PA, 93% outros patógenos) ↓ Purulência do escarro ↑Capacidade de exercício ↓ Exacerbação, ↑tempo paraexacerbação ↑QV (Leicester e ST G) ↑Incidência de dispneia (32%), dor torácica e sibilos Sem aumento na resistência
Melhora clínica e microbiológica, não sustentadas
(após 3 meses de seguimento, grupos iguais)
Colistina inalada
Estud o N Medicaçõe s Duração Desfechos Efeitos Adversos Steinfort 2007 18 14 bcts Colistina nebulizada 30 mg em 2 mL, 1x/d Prospectivo Open label 41 meses Reduziu taxa de queda VEF1 e CVF (3 pac) Melhora na QV Sem efeitos adversos ou resistência Dhar 2010 19 (17 compl) Colistina nebulizada, 1 a 2 megaunidad es 2x/d Retrospectivo Open label 21 meses Redução significativa da PA ↓ Exacerbação (7,8 x 2,7/ano, p<0,001) Sem efeitos adversosEstud o N Medicaçõ es Duração Desfechos Efeitos Adversos Steinfort 2007 18 14 bcts Colistina nebulizada 30 mg em 2 mL, 1x/d Prospectivo Open label 41 meses 6/12 rv 3 pacientes ↑VEF1 Melhora na QV Sem efeitos adversos ou resistência Dhar 2010 19 (17 compl) Colistina nebulizada, 1 a 2 megaunidad es 2x/d Retrospectivo Open label 21 meses 6/12 rv Redução significativa da PA ↓ Exacerbação (7,8 x 2,7/ano, p<0,001) Sem efeitos adversos
Alguma redução na função
pulmonar, exacerbações e
melhora microbiológica
MAS
Estudos com pequeno número
de pacientes
Colistina inalada
Estudo N Medicações Desenho e
duração Desfechos Efeitos Adversos Haworth 2014 144 (PA+) Colistina 1 milhão U x SF0,45%, via I-neb Randomizado Placebo-controlado 6 meses Tempo para exacerbação: não atingido Em pacientes que usaram > 80% das doses: aumento do tempo para exacerbação (168 x 103 dias , p=0,038) Sem efeitos adversos
Aztreonam inalado
Estud o N Medicaçõe s Desenho e duração Desfechos Efeitos Adversos Barker 2014 (AIR-BX1 e AIR-BX2) 266 Azetronam (75mg) x placebo , 3x/d, eFlow x placebo 2 estudos fase 3, duplo-cegos, randomizados, placebo controlados 2 cursos de 4 semanas, cada um com 4 sem com, 4 semanas sem tratamento Eficácia e segurança Desfechos: (tempo para exacerbação e frequência na exacerbação) não atingidos QV (primário): negativo Muita intolerância 20% do grupo tratamento desistiu eFlow PARICIPROFLOXACINA
Dois estudos fase 2
Formulações: pó seco e e preparação lipossomal Desfechos : carga bacteriana
Resultados:
Redução na carga bacteriana, sem redução nas exacerbações
Redução no tempo para primeira exacerbação Bem tolerados
Wilson R, Eur Respir J 2013; 41: 1108–1115. Serisier DJ, Thorax 2013; 68: 812–817.
Ciprofloxacina inalada
Estudos fase 3
Respire 1 e Respire 2
Cipro DPI 32,5 mg, 2x/d
N=519
48 semanas, inalação 28d sim/28d não ou 14d
sim/14d/não
Tempo para primeira exacerbação e frequência
de exacerbações.
Efeitos adversos locais
Broncocostricção transitória Osmolalidade inadequada
Fenóis (irritantes) como preservativos Pode ser prevenida com uso prévio de broncodilatadores
Alteração no paladar, irritação na garganta, disfonia Hemoptise
Efeitos adversos
sistêmicos
Ototoxicidade e nefrotoxicidade
Aminoglicosídeos
Raro, mas requer monitorização
Redução na taxa de filtração glomerular pode
levar à acumulação sistêmica da droga
Desafios
Faltam evidências
Quais pacientes?
Melhor dispositivo, dosagem, tempo ?
Dados consistentes de segurança e eficácia
Efeitos adversos (broncoespasmo)
Antibióticos inalados para bronquectasias
não fibrocísticas estáveis: metanálise e
revisão sistemática
Revisão sistemática de 12 estudos (N=1264)
Metanálise de 8 estudos (N=590)
Pacientes adultos, com colonização brônquica crônica clinicamente estáveis.
Desfechos avaliados: carga bacteriana, tempo médio para exacerbação, mudança em escores de qualidade de vida, readmissões hospitalares
Amicacina, aztreonam, ciprofloxacin,
gentamicina, colistina ou tobramicina
foram usados entre 4 semanas a 12
meses
Brodt AM et al, Eur Respir J 2014
Antibióticos inalados para BNFC
estáveis: metanálise e revisão
RESULTADOS
Redução da carga bacteriana
“Erradicação" da bacteria do escarro
Redução dos riscos de exacerbação aguda
Não houve redução significativa das
hospitalizações nem melhora na qualidade de
vida
Brodt AM et al, Eur Respir J 2014
Antibióticos inalados para BNFC
estáveis: metanálise e revisão
O uso de antibióticos inalados esteve
associado com uma pequena, porém
estatisticamente significativa redução no
VEF1 (% previsto).
Broncoespasmo
Efeito adverso frequente (10%)
Ototoxicidade e nefrotoxicidade - não tão
frequentes
Brodt AM et al, Eur Respir J 2014
Antibióticos inalados para BNFC
estáveis: metanálise e revisão
Antibióticos inalados além dos
aminoglicosídeos, polimixinas e
aztreonam: Revisão sistemática
Bronquectasias não Fibrose Cística
Ceftazidime: melhora de desfechos
clínicos em infecção crônica e PA+
Ciprofloxacina (pó e lipossomal) -melhora
clínica e microbiológica em BCNFC
Falagas et al. International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 221–233
Antibióticos inalados além dos
aminoglicosídeos, polimixinas e
aztreonam: Revisão sistemática
Vancomicina: somente estudos em
pacientes intensivos/ventilação mecânica e
relatos de casos em FC
Fosfomicina/tobramicina: em FC
Levofloxacina: FC (com Pseudomonas +)
Falagas et al. International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 221–233
Realidade Brasileira
Nenhuma medicação ainda aprovada
para BCTS não FC
Nenhum antibiótico inalado aprovado
para BCTS não FC
Custos de antibióticos inalados
ainda muito altos (experiência com
FC)
Custo x Disponibilidade
Tobramicina inalada
Solução (inalador jato), Novartis, United Medical, Chiesi 300mg/5 mL, uso de 12/12h - aprovado para Fibrose Cística, > 6 anos.
Zoteon ®, Novartis
28mg/cápsula, 4 cps 12/12h - aprovado para Fibrose Cística, > 6 anos.
Colistin
Colistimetato de sódio, 1.000.000UI, aprovado para uso inalatório em Fibrose Cística. ® ABL, Antibióticos do Brasil
Realidade Brasileira:
Custos
Tobramicina
(preços sem ICMS)
Solução para inalação Novartis- R$5.200 a 7.200 United Medical -R$5.200 a 7.200 Opem - R$3.400 a 4.700 Teva - R$5.200 Chiesi - R$5.400 a 7.500 Pó seco Novartis - R$5.200 a 7.200 Colimestato de sódio (preço sem ICMS)
Solução para inalação (mesma do
injetável)