UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE FARMÁCIA, ODONTOLOGIA E ENFERMAGEM DEPARTAMENTO DE ENFERMAGEM
TAYANNE DE LIMA MAGALHÃES
SUBSTÂNCIAS PARA PREVENÇÃO DE NEUROPATIA PERIFÉRICA RELACIONADA À QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA: REVISÃO
INTEGRATIVA
FORTALEZA - CE 2018
TAYANNE DE LIMA MAGALHÃES
SUBSTÂNCIAS PARA PREVENÇÃO DE NEUROPATIA PERIFÉRICA RELACIONADA À QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA: REVISÃO
INTEGRATIVA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Enfermagem e a disciplina de Monografia 2 da Universidade Federal do Ceará, como requisito para obtenção do título de Bacharel em Enfermagem. Orientadora: Profa Dra. Andrea Bezerra Rodrigues.
FORTALEZA - CE 2018
TAYANNE DE LIMA MAGALHÃES
SUBSTÂNCIAS PARA PREVENÇÃO DE NEUROPATIA PERIFÉRICA RELACIONADA À QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA: REVISÃO
INTEGRATIVA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Enfermagem e a disciplina de Monografia 2 da Universidade Federal do Ceará, como requisito para obtenção do título de Bacharel em Enfermagem. Orientadora: Profa Dra. Andrea Bezerra Rodrigues.
Aprovada em: ___/___/_____.
BANCA EXAMINADORA
________________________________________ Profa Dra. Andrea Bezerra Rodrigues (Orientadora)
Universidade Federal do Ceará (UFC)
_________________________________________ Enfa. Marcela Maria de Melo Perdigão
Instituto do Câncer do Ceará (ICC)
_________________________________________ Ms. Enfa. Caroline Batista de Queiroz Aquino
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho à minha mãe por ser meu anjo da guarda, meu exemplo de força que motiva a minha vida e a realização dos meus sonhos.
AGRADECIMENTOS
À Deus e a Nossa Senhora de Fátima, por iluminarem os meus caminhos, por me manterem forte através da fé, me protegerem e me permitirem realizar todos os meus sonhos.
Aos meus pais, Jaminoar e Leci por toda proteção e ajuda através do exemplo. Vocês me ensinaram a lutar, a sonhar e a não desistir.
À minha tia Mundira, por toda sua dedicação, amor, proteção, por acreditar em mim e me dar todo o suporte necessário. A senhora é luz no alcance dos meus objetivos e na trajetória da minha vida, jamais serei capaz de agradecer por tudo.
Às minhas irmãs do coração, Synthia e Vitória, por suportarem todos os meus estresses, por serem conforto, riso frouxo, afeto e companhia nos momentos bons e ruins.
Às minhas amigas, Sabrina e Fernanda, minhas duplas no internato, vocês tornaram os dias mais leves, as dificuldades suportáveis, multiplicaram as alegrias e o amor. Gratidão pelos conselhos, pelo colo e o abraço de conforto dia a dia.
Às minhas amigas, Laryssa, Samara, Bruna, Melissa, Samantha, Cecília, Vitória e Vivianne pela amizade, por compreenderem meus momentos de ausência, me darem apoio emocional incondicional sempre que eu precisei.
Ao Queiroz, que durante muitos anos, foi meu porto seguro, lugar de compreensão, conforto e parceria. Obrigada por acreditar em mim quando até eu mesma duvidava, você foi muito importante na minha vida e na minha formação universitária.
À professora Ângela, que me adotou e tornou toda a minha trajetória universitária mais leve, me proporcionando amor através do abraço terapêutico, da escuta, sempre que precisei, que me ensinou sobre a importância do toque e do amor próprio.
À minha orientadora querida, Professora Andrea, por compartilhar seu conhecimento, por ser sempre tão presente, disponível, companheira, amiga e me motivar, através do seu exemplo admirável de profissional na busca incessante do conhecimento.
A todos os meus familiares e amigos que depositam em mim confiança e contribuíram direta ou indiretamente para a minha formação.
E por fim, gratidão à todos os pacientes que cuidei, as histórias que ouvi, a confiança que em mim foi depositada, eles deixaram marcas em minha vida, me ajudando tanto em meu crescimento pessoal como no profissional.
RESUMO
A quimioterapia antineoplásica (QT) consiste no uso de drogas que interferem na reprodução celular, no combate às células malignas, porém podem afetar também as células saudáveis, causando diversos efeitos colaterais (EC) que prejudicam a continuidade do tratamento e o prolongamento da vida com qualidade. Um desses EC da é a neuropatia periférica, que pode causar prejuízos ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes. Com isso, há uma busca incessante no âmbito da oncologia para a descoberta de drogas que diminuam os efeitos colaterais causados pela quimioterapia e além disso é importante que o enfermeiro tenha acesso às evidências científicas que consolidam as substâncias eficazes na prevenção da quimioterapia. Analisar na literatura evidências científicas sobre as substâncias eficazes para prevenção de neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) em pacientes oncológicos adultos submetidos à quimioterapia antineoplásica. Revisão integrativa da literatura, realizada nas bases de dados Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Medical Literature on Line (MEDLINE), SCOPUS, Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), e Cochrane Library (COCHRANE). Para coleta de dados foi utilizado um instrumento elaborado pela autora, na classificação do nível de evidência foi feito uso da escala de Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Já na análise da qualidade metodológica dos estudos foi utilizada a escala de Jadad et al (1996). Foram incluídos nove artigos do tipo ensaio clínico randomizado, com boa qualidade metodológica. As substâncias com eficácia reconhecidas para prevenção da NPIQ foram o TJ-107, a glutationa, a neurotropina e o ácido gangliosídeo-monossialico. Já os compostos vitamínicos B e E, o ácido alfalipóico não tiveram eficácia comprovada. Já com relação ao composto de cálcio/magnésico houve divergência no desfecho dos estudos. Sendo a NPIQ um efeito colateral com incidência e prevalência significativa associada em pacientes oncológicos submetidos à quimioterapia, faz-se necessário o maior investimento em pesquisas nessa área de estudo, principalmente no Brasil onde não foi encontrado nenhum estudo com bom nível de evidência científica para prevenção da NPIQ.
Palavras-chave: Síndromes neurotóxicas; tratamento farmacológico; anticorpos antineoplásicos, antineoplásicos.
ABSTRACT
Antineoplastic chemotherapy (QT) consists of the use of drugs that interfere with cell reproduction, in the fight against malignant cells, but can also affect healthy cells, causing several side effects (CE) that impair the continuity of treatment and the prolongation of life with quality. One such CD is peripheral neuropathy, which can cause harm to patients' treatment and quality of life. Thus, there is an incessant search in the field of oncology for the discovery of drugs that reduce the side effects caused by chemotherapy and in addition it is important that the nurse has access to the scientific evidence that consolidates the effective substances in the prevention of chemotherapy. To analyze in the literature scientific evidence on the effective substances for prevention of peripheral neuropathy induced by chemotherapy (NPIQ) in adult cancer patients submitted to antineoplastic chemotherapy. Integrative literature review, carried out in the databases Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Medical Literature on Line (MEDLINE), SCOPUS, Latin American and Caribbean Literature in Health Sciences (LILACS), and Cochrane Library (COCHRANE). Data were collected using an instrument developed by the author, using the scale of the Oxford Center for Evidence-Based Medicine in the classification of the level of evidence. Already in the analysis of the methodological quality of the studies was used the scale of Jadad et al (1996). Nine articles of the type randomized clinical trial with good methodological quality were included. The substances with recognized efficacy for prevention of NPIQ were TJ-107, glutathione, neurotropin and ganglioside-monosialic acid. On the other hand, vitamin B and E, alpha lipoic acid, had no proven efficacy. Regarding the calcium / magnesium compound, there was divergence in the outcome of the studies. Since NPIQ is a side effect with incidence and associated significant prevalence in cancer patients submitted to chemotherapy, it is necessary to invest more in research in this area of study, especially in Brazil, where no study with a good level of scientific evidence for prevention was found of the NPIQ.
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 10 2 OBJETIVOS ... 15 2.1 Objetivo geral... 15 2.2 Objetivos específicos ... 15 3 METODOLOGIA... 16 3.1 Tipo de Estudo ... 16
3.2 Definição dos critérios de inclusão de estudos e seleção da amostra ... 17
3.3 Instrumentos para coleta de dados ... 18
3.4 Operacionalização da coleta de dados ... 19
3.5 Organização e análise dados ... 19
4. RESULTADOS ... 20
5 DISCUSSÃO ... 33
6 CONCLUSÃO ... 38
REFERÊNCIAS ... 39
APÊNDICES ... 45
APÊNDICE A - INSTRUMENTO PARA COLETA DE DADOS – ROTEIRO SEMIESTRUTURADO ... 45
ANEXOS ... 48
10
1 INTRODUÇÃO
A quimioterapia antineoplásica consiste no uso de drogas que interferem na reprodução celular, no combate às células malignas, porém podem afetar também as células saudáveis. Essas drogas atuam principalmente nas células em rápido processo de proliferação, em especial, tecidos como o hematopoiético, o germinativo, o folículo piloso e epitélios que revestem o sistema gastrointestinal (SIMÃO et.al, 2012).
Na Oncologia, busca-se conseguir o prolongamento da vida dos pacientes por meio de progressos tecnológicos e pesquisas no âmbito da terapia antineoplásica, mas apesar deste avanço estar sendo conseguido, ele é acompanhado pelo aumento na incidência de sintomas relacionados à toxicidade e acometem, entre outros sistemas, o sistema nervoso, em especial, o periférico (SIMÃO et al, 2015).
A toxicidade decorrente da terapia antineoplásica que acomete o sistema nervoso periférico é conhecida como neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ), ou neuropatia induzida por quimioterapia (NIQ), que pode apresentar-se de diversas formas. Os sintomas associados à NPIQ ocasionalmente geram danos ao sistema nervoso periférico e sua severidade está relacionada à dose cumulativa da droga recebida, tornando-se assim um fator limitante do tratamento (ALVES et al, 2011; SIMÃO et al, 2012).
O mecanismo pelo qual as drogas antineoplásicas causam NPIQ é variado, envolvendo desde estresse oxidativo exagerado, dano mitocondrial com falha de energia, interferência com transporte axonal e falta de suporte trófico, e lesão à bainha de mielina (CAVALETTI, MARMIROLI, 2015). Além desses mecanismos, algumas drogas, como a oxaliplatina, muito usada no tratamento de cânceres como o colorretal, mama e pulmão exacerba os sintomas de neuropatia quando há exposição ao frio, produzindo manifestações que vão desde sintomas agudos, como parestesias e marcha atáxica, até o desenvolvimento de neuropatia crônica (SIMÃO et al, 2012; VELASCO et al, 2014).
Para além do tipo de droga usada no tratamento quimioterápico, outros fatores influenciam na ocorrência e no grau de acometimento da neurotoxicidade. São eles: o regime de administração do antineoplásico (dose total, dose por ciclo, número de ciclos e tempo de infusão), a idade do paciente, o prejuízo da função hepática e renal, o uso prévio ou
concomitante de outras drogas neurotóxicas e o tratamento radioterápico concomitante do sistema nervoso central (SIMÃO et al, 2012).
Considera-se que a NPIQ está entre os efeitos adversos não hematológicos mais comuns de alguns agentes quimioterápicos (ARGYRIOU, et al., 2014). E, muito embora esse efeito não esteja associado diretamente a risco de vida, os sintomas prejudicam a qualidade de vida do paciente e influenciam na adesão e continuidade do tratamento antineoplásico, uma vez que a neurotoxicidade pode demandar atraso, redução de dose da droga, ou mesmo descontinuidade de tratamento, resultando em respostas inferiores na sobrevida. (AFONSECA, 2010; SIMÃO et al., 2015). Um estudo realizado por Pignata et al (2006) mostra que o quimioterápico paclitaxel, muito utilizado para tratamentos de câncer de pulmão, mama e ovário apresenta uma incidência de neurotoxicidade periférica após seu uso de 62% (KAMEO; SAWADA; SILVA, 2016).
A incidência global da NPIQ é estimada em cerca de 38% dos doentes tratados com múltiplas drogas, embora esta porcentagem varie consoante os regimes de quimioterapia, a duração da exposição e os métodos de avaliação (HERSHMAN et al, 2014).
A veracidade destes dados pode ser evidenciada por uma metanálise envolvendo 31 estudos e 4.179 pacientes, que mostrou uma prevalência de NPIQ em 68,1%, quando medida no primeiro mês após a quimioterapia; 60,0% aos 3 meses; e 30,0% aos 6 meses ou mais
(CAPONERO; MONTARROYOS; TAHAMTANI, 2016).
Os esquemas quimioterápicos que mais produzem NPIQ são os que utilizam esquemas com taxanes (docetaxel e paclitaxel), derivados da platina (oxaliplatina, cisplatina e carboplatina), alcaloides da vinca (vincristina, vimblastina e vinorelbina), talidomida e inibidores de proteassoma, como o bortezomibe (SIMÃO et al, 2015).
Um estudo realizado pela American Society of Clinical Oncology (ASCO) apresenta que, quando a neuropatia periférica induzida por oxaliplatina se desenvolve, ela é parcialmente reversível em aproximadamente 80% dos pacientes, porém 40% dos casos persistem de 6 a 8 meses após a cessação do tratamento (HERSHMAN et al, 2014).
Outra classe de medicamentos que causam NPIQ são os taxanes. Dentre eles, está o paclitaxel, muito utilizado para tratar cânceres de pulmão, mama e ovário. A incidência de neurotoxicidade periférica relacionada a esse medicamento é de 62%, sendo que destes, 30%
dos pacientes a apresentam em grau 2, ou seja, já com alguma limitação das atividades de vida diária. Os sintomas causados são parestesias, adormecimento e dor nas mãos e nos pés, alterações motoras finas, dificuldade de andar, perda de reflexos tendinosos profundos, mialgias e artralgias transitórias, especialmente em articulação e membros. Já o docetaxel, droga muito utilizada no tratamento de câncer de mama avançado ou metastático, também ocasiona neuropatia periférica, porém em menor intensidade e frequência, sendo que aproximadamente 13% dos pacientes apresentam seus sinais e sintomas (SIMÃO et al, 2012).
A quimioterapia pode causar, além da neurotoxicidade periférica, neurotoxicidade central, variando de déficits cognitivos a encefalopatia com demência, ou mesmo coma. Pode gerar também neuropatia autonômica, com sintomas como constipação, íleo paralítico, alterações urinárias e paraparesias. As drogas que mais induzem esse tipo de toxicidade são o metotrexato, a citarabina e a ifosfamida (VERSTAPPEN et al, 2003; BONASSA, GATO, 2012).
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) classifica os graus de neuropatia periférica em Grau I, em que ocorre diminuição nos reflexos e parestesias leves; Grau II, com diminuição na sensibilidade e parestesias intermediárias; Grau III com diminuição intensa da sensibilidade e parestesias insuportáveis; e Grau IV onde há inexistência de reflexos e sensibilidade (COSTA
et al, 2015).
Um estudo realizado em Berlin evidenciou que a NPIQ traz muitas consequências negativas na vida dos pacientes acometidos, afetando o bem-estar emocional e físico, durante e anos após o tratamento, prejudicando a capacidade para realizar atividades usuais e contribuindo para o desencadeamento de sintomas da depressão e distúrbios do sono, problemas esses que enfatizam a baixa qualidade de vida dos sobreviventes do câncer com neuropatia
(TOFTHAGEN et al, 2013).
Além disso, a neuropatia pode ocasionar fraqueza, dormência e dor, normalmente nas mãos e nos pés. Além de perda de sensação, perda de propriocepção e fraqueza nos músculos das extremidades inferiores, assim como sensação diminuída e perda de controle neuromuscular das extremidades inferiores, que podem ainda interferir no equilíbrio e na marcha (TOFTHAGEN; OVERCASH; KIP, 2011).
Acrescentando ao que foi dito anteriormente, Pignata et al, (2006) falam que a neurotoxicidade periférica caracteriza-se por uma mistura de parestesia e disestesia, e as queixas incluem dormência, formigamento e sensação de queimadura, geralmente em uma distribuição em “meia-luva”. A neuropatia periférica relacionada à carboplatina e ao paclitaxel é devida à axonopatia, enquanto os nervos autonômicos e motores parecem ser menos afetados. A fraqueza leve é a queixa mais comum de toxicidade motora, geralmente devido à neuropatia motora distal.
Pode ainda cursar com cãibras musculares, dor no olho, mandíbula e abdômen, voz, visão, alterações do paladar e sensibilidade e dificuldade para engolir (PIGNATA et al, 2006).
A dor decorrente da NPIQ também interfere nas atividades de vida diária e na qualidade de vida dos doentes e é caracterizada como tiro persistente, sensação de esfaqueamento ou em queimadura, mesmo na ausência de estímulos potencialmente dolorosos. Normalmente, se inicia na ponta dos dedos, evoluindo para as pernas e braços, à medida que progride. Outros sintomas de NPIQ geralmente causam perda significativa de habilidades funcionais, pois estão associados com diminuição da capacidade de detectar sensações de toque e sensação de picada, bem como prejuízo sensório-motor (ARGYRIOU et al, 2014).
Um estudo realizado pelo Instituto Nacional de Ciências da Saúde dos Estados Unidos evidenciou que há uma tendência no aumento do número de pacientes desenvolvendo NPIQ à medida que os ensaios clínicos com novos agentes neurotóxicos aumentam, a dosagem dos agentes existentes intensifica-se e melhora a sobrevivência a longo prazo (GRIFFITH et al, 2014).
Assim como ele, outros estudos relatam que, apesar de haver um cenário mundial com maior eficácia de terapia anticancerígena, que leva a um elevado número de sobreviventes de câncer, a relevância de longo prazo ou efeitos colaterais permanentes tornou-se cada vez mais importante. E, a NPIQ é um dos efeitos mais severos pelo impacto sobre os pacientes, causando piora na qualidade de vida (GRISOLD; CAVALETTI; WINDEBANK, 2012; AVAN
et al, 2015).
Na atualidade, o tratamento da NPIQ sobrepõe-se à prevenção. Como exemplo, tem-se o uso de antidepressivos tricíclicos, como a nortriptilina ou a desipramina, para a condição onde já existem sintomas de NPIQ, como a dor, porém demonstram eficácia limitada
e frequentemente induzem efeitos adversos indesejáveis adicionais. Por esse motivo, estudos que investiguem neuroprotetores contra a NPIQ têm sido alvo das pesquisas atuais (GUO et al., 2013; HERSHMAN et al, 2014).
No entanto, verifica-se que ainda é incipiente, na prática clínica, a prevenção de NPIQ. Ao ter contato com pacientes que sofriam de sintomas de NPIQ em um ambulatório de quimioterapia questionou-se “Quais as substâncias eficazes para prevenção da neuropatia periférica induzida por quimioterapia antineoplásica em pacientes oncológicos adultos?”
O enfermeiro oncologista, no cenário ambulatorial, é um dos profissionais principais no contexto multidisciplinar e um dos responsáveis pela identificação, intervenção, avaliação e monitoramento dos efeitos tóxicos associados ao uso dos quimioterápicos (ALVES, 2011). No ambulatório, a consulta de enfermagem é a estratégia mais adequada para a operacionalização do processo, em que o enfermeiro tem a oportunidade de avaliar cada paciente de forma sistematizada, de acordo com a rotina da instituição e as necessidades individuais frente ao protocolo terapêutico (ALVES, 2011).
O enfermeiro oncologista ainda tem que conhecer as drogas utilizadas para prevenção de NPIQ, uma vez que estudos vem sendo desenvolvidos no intuito de tentar reduzir essa toxicidade. Uma dessas drogas é a duloxetina, podendo reduzir os sintomas de dormência e formigamento (HERSHMAN et al, 2014).
Assim, o presente trabalho mostra-se relevante, pois, ao expor os estudos com bom nível de evidência científica que abordem a prevenção de NPIQ, espera-se que os profissionais da área da saúde, principalmente os enfermeiros, possam conhecer quais são essas substâncias para uso em sua prática profissional.
Sendo assim, pretende-se com esse estudo, realizar um levantamento na literatura sobre substâncias para prevenção de NPIQ em pacientes oncológicos adultos.
2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo geral
- Analisar na literatura evidências científicas sobre as substâncias eficazes para prevenção de neuropatia periférica induzida por quimioterapia em pacientes oncológicos adultos.
2.2 Objetivos específicos
- Descrever a caracterização dos estudos identificados quanto à base de dados, idioma de publicação, drogas neurotóxicas estudadas, protocolos de quimioterapia estudados;
- Apontar o nível de evidência científica dos estudos primários sobre substâncias eficazes para prevenção de neuropatia periférica em pacientes oncológicos adultos submetidos à quimioterapia antineoplásica;
- Descrever a qualidade metodológica dos estudos primários sobre substâncias eficazes para prevenção de neuropatia periférica em pacientes oncológicos adultos submetidos à quimioterapia antineoplásica.
3 METODOLOGIA 3.1 Tipo de Estudo
Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, podendo ser definida como a síntese do conhecimento teórico e empírico, baseado em evidências, sobre determinado tema ou questão com o objetivo de validar ou não, através de diversas metodologias, conceitos, hipóteses e teorias, que permitam o profundo conhecimento por meio de buscas rigorosas sobre diversas temáticas (SOARES, 2015).
A revisão integrativa tem ganhado destaque no âmbito da enfermagem, visto que a busca pela compreensão do cuidado holístico de saúde tem se tornado cada vez mais ampla e diversificada na procura de respaldo através de evidências, que sustentem a prática qualificada na assistência individual e coletiva de seus clientes (MENDES, SILVEIRA, GALVÃO, 2008) Assim, foram adotadas as seis etapas indicadas para a constituição da revisão integrativa da literatura: seleção da pergunta de pesquisa, definição dos critérios de inclusão de estudos e seleção da amostra, representação dos estudos selecionados em formato de tabelas, considerando todas as características em comum, análise crítica dos achados, identificando diferenças e conflitos, interpretação dos resultados e reportar, de forma clara, a evidência encontrada (WHITTEMORE; KNAFL, 2005).
Para a elaboração da pergunta norteadora de pesquisa utilizou-se a estratégia PICOS, a qual representa um acrômio para Paciente, Intervenção, Comparação, Outcome (desfecho) e Study tipe (tipo de estudo), conforme descrito no Quadro 1. Esses elementos são fundamentais para a construção da pergunta e busca bibliográfica de forma organizada e eficaz, possibilitando uma maior aquisição de estudos nas bases de dados (GALVÃO; PEREIRA, 2014).
Dessa forma, esse estudo buscou responder ao seguinte questionamento: “Quais as substâncias eficazes para prevenção da neuropatia periférica induzida por quimioterapia antineoplásica em pacientes oncológicos adultos?”
Quadro 1. Descrição da estratégia PICOS para elaboração da questão norteadora da pesquisa. Fortaleza, CE, Brasil, 2018.
Acrônimo Definição Descrição
P Paciente/População Pacientes oncológicos adultos em uso de quimioterapia antineoplásica neurotóxica I Intervenção Substâncias para prevenção da
neurotoxicidade periférica C Comparação Substâncias para prevenção da
neurotoxicidade periférica O Outcome
(desfecho/resultado)
Ausência ou redução de sinais e sintomas de neurotoxicidade periférica
S Study tipe (tipo de estudo) Revisões sistemáticas (com homogeneidade)
de ensaios clínicos controlados e
randomizados e ensaios clínicos controlados e randomizados.
Dados fornecidos pela autora
3.2 Definição dos critérios de inclusão de estudos e seleção da amostra
Como critérios de inclusão, optou-se por estudos publicados em inglês, espanhol ou português, que contemplassem a temática utilização de substâncias para prevenção de neurotoxicidade periférica decorrente de quimioterapia antineoplásica em pacientes oncológicos adultos, do tipo revisões sistemáticas de ensaios clínicos controlados e randomizados e ensaios clínicos controlados e randomizados.
Esse critério foi estabelecido em decorrência da resposta que se deseja obter com relação à pergunta norteadora do estudo, onde buscou-se seguir a classificação de nível de evidência proposta pela Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, onde os níveis de evidência são classificados como: 1A= revisão sistemática (com homogeneidade) de ensaios clínicos controlados e randomizados, 1B= ensaio clínico controlado e randomizado com intervalo de confiança estreito, 1C= resultados terapêuticos do tipo “tudo ou nada”, 2A= revisão sistemática de estudos de coorte, 2B= estudo de coorte, 2C= estudo observacional, 3A= revisão sistemática (com homogeneidade) de estudos caso-controle, 3B= estudo caso-controle, 4= série de casos e estudos de coorte de menor qualidade e 5= opinião de especialistas desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos (MARCH, 2009; PHILLIPS et al, 1998).
Como critérios de exclusão estabeleceu-se: estudos realizados in vitro ou em animais, em pacientes pediátricos ou neonatais, estudos não disponíveis na íntegra, estudos duplicados e os pertencentes à literatura cinzenta.
A busca pelos estudos foi realizada durante os meses de setembro e outubro de 2018, nas seguintes bases de dados: Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Medical Literature on Line (MEDLINE), SCOPUS, uma base da editora Elsevier,
Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), e Cochrane Library (COCHRANE).
Para a seleção dos artigos, primeiramente foi efetuada uma consulta aos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) e ao Medical Subject Headings (MeSH), em todas as bases de dados, sendo identificados e utilizados os seguintes descritores e seus sinônimos com a utilização do operador boleando AND: “Neurotoxicity Syndromes”, “Drug Therapy”, “Antibodies Neoplasm”, “Antineoplastic Agentes”.
O Quadro 2 mostra os descritores utilizados nesse estudo, sintetizando a forma como a busca foi realizada com o cruzamento dos mesmos.
Quadro 2. Descritores utilizados na estratégia de busca dos artigos primários. Descritores Estratégias de
busca
Lilacs Cinahl Cochrane Medline Scopus
#1 Neurotoxicity Syndromes #2 Drug Therapy #3 Antibodies Neoplasm #4 Antineoplastic Agentes # 1 AND #2 0 16 2 1.048 4.512 #1 AND #3 0 4.910 7 29 284 #1 AND #4 0 39 37 1.054 1.861 #1 AND #2 AND #3 AND #4 0 782 2 2 0
Fonte: Dados gerados pela autora.
3.3 Instrumentos para coleta de dados
Foi utilizado um instrumento para a coleta de dados: um roteiro estruturado elaborado pelas autoras da pesquisa para coleta de informações extraídas dos artigos
(APÊNDICE A). Esse contempla os seguintes itens: nome do artigo, autores, ano de publicação, nível de evidência, objetivo, método, qualidade metodológica e resultados, com o propósito de extrair, organizar e sumarizar as informações e facilitar a formação do banco de dados.
3.4 Operacionalização da coleta de dados
Após realizar a busca nas bases de dados, foram aplicados filtros conforme os critérios de inclusão e exclusão. Em seguida, houve a leitura de todos os títulos, e posteriormente a leitura dos resumos. Após esse primeiro filtro, foi realizada a leitura na íntegra dos artigos buscando eleger aqueles que respondessem à pergunta norteadora da investigação. Foi aplicado o filtro da qualidade metodológica, descrito a seguir. Após esse processo, foram excluídas as publicações que não estavam de acordo com o propósito do estudo ou que não tivessem boa qualidade metodológica.
Em relação à avaliação da qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados selecionados, utilizou-se a análise proposta por Jadad et al (1996). Esta escala consiste em cinco critérios, e varia de 0 a 5 pontos, onde cada item recebe 1 ponto para a resposta sim, ou zero ponto para a resposta não, na qual o escore menor que 3 indica que o estudo possui baixa qualidade metodológica e, dificilmente, seus resultados poderão ser extrapolados para outros cenários (ANEXO A).
De forma independente, dois pesquisadores realizaram a seleção de estudos em fases: primeiramente excluíram estudos a partir da leitura de títulos (primeira análise), depois de resumos (segunda análise) e, por fim, após a leitura dos textos completos (terceira análise). Em caso de discordância ou dúvida, um terceiro pesquisador era consultado.
3.5 Organização e análise dados
A discussão dos dados obtidos foi realizada de forma descritiva, possibilitando ao leitor a avaliação da aplicabilidade da revisão integrativa elaborada, de forma a atingir o objetivo desse método, ou seja, facilitar a incorporação de evidências e construir o conhecimento na área da oncologia.
4. RESULTADOS
Ao finalizar a busca nas bases de dados, foram encontrados 14.585 artigos, que foram sendo organizados e selecionados conforme ilustrado na Figura 1.
Figura 1. Fluxograma da busca dos estudos primários nas bases de dados selecionadas. Fonte: elaboração própria conforme normas do PRISMA.
Artigos identificados nas bases = 14.585 Lilacs = 0 Cinahl = 5.790 Cochrane= 48 Scopus = 6.657 Medline= 2.133 S eleç ão In clu são E legib il id ad e Id en tif icaç ão Artigos duplicados = 7.820
Artigos selecionados para leitura de títulos = 6.765
Artigos selecionados para leitura de resumos = 29
Artigos excluídos após análise de títulos = 6.735
Artigos selecionados para leitura na íntegra= 14
Artigos excluídos após leitura na íntegra = 5
- 3 não se adequaram na estratégia PICOS -2 tinham má qualidade metodológica (< 3
na escala Jadad et al) Artigos excluídos após análise de resumo = 15
Artigos para análise qualitativa= 9
Todos os estudos selecionados foram publicados na língua inglesa. Para facilitar a descrição dos dados técnicos dos estudos, os mesmos foram designados com códigos, onde: Estudo 01(E01) – KONO et al, 2013, estudo 02(E02) - GROTHEY et al, 2011, estudo 03(E03) - CASCINU et al, 2002; estudo 04(E4) - ZHANG et al, 2012; estudo 05(E5) - SCHOLOSS et al, 2017; estudo 06(E6) - GUO et al, 2014; estudo 07(E7) LOPRINZI et al, 2014; estudo 08(E08) - ZHU et al, 2013, estudo 09(E09) - KOTTSCHADE et al, 2011.
Em se tratando das características relativas aos desenhos metodológicos, todos os estudos são ensaios clínicos (E01, E02, E03, E04, E05, E06, E07, E08, E09).
No que se refere ao local de realização, um estudo foi desenvolvido no Japão (E01), quatro nos Estados Unidos (E02, E07, E08, E10), dois na China (E04, E09), um na Austrália (E06), um na Itália (E03).
Em relação ao ano de publicação, um artigo foi publicado em 2002 (E03), dois em 2011 (E02, E10), um em 2012 (E04), dois em 2013 (E01, E09), dois em 2014 (E07, E08), e um em 2016 (E06).
As características dos estudos incluídos na revisão, no que se refere ao código de identificação, autores, título, base de dados e nível de evidência estão representadas no Quadro 3.
Quadro 3- Distribuição dos estudos primários segundo código do estudo, autor, ano, título original, título em português, base de dados e nível de evidência. Fortaleza, CE, Brasil, 2018.
CÓDIGO DO ESTUDO
AUTOR/ANO TÍTULO ORIGINAL TÍTULO EM PORTUGUÊS BASE DE
DADOS
NÍVEL DE EVIDÊNCIA
E01 KONO et al, 2013
Goshajinkigan oxaliplatin neurotoxicity evaluation a (GONE): a
phase 2, multicenter randomized, double-blind, placebo-controll ed trial of goshanjinkigan to prevent oxaliplatin-induced neuropathy
Goshanjinkigan para neurotoxicidade associada à oxaliplatina (GONE):
ensaio randomizado fase 2, multicêntrico, duplo-cego,
placebo-controlado de goshanjinkigan para prevenir neurotoxicidade associada à
oxaliplatina
Cinahl 1B
E02 GROTHEY et al, 2011
Intravenous calcium and magnesium for oxaliplatin-induced sensory neurotoxicidade in adjuvante colon
câncer: NCCTG N0407
Cálcio e magnésio intravenoso para neurotoxicidade sensorial induzida
por oxaliplatina em adjuvância no câncer de cólon: NCCTG N04C7
Cinahl 1B
E03 CASCINU et al, 2002
Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin-based
chemotherapy in advanced colorectal câncer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial
Efeito neuroprotetor da glutationa reduzida em quimioterapia induzida por oxaliplatina em câncer avançado
colorretal: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
E04 ZHANG et al, 2012
Neuroprotective effect of neurotropin on chronic oxaliplatin-induced neurotoxicity in stage II and stage III
colorectal câncer patients: results from a prospective, randomised single-centre, pilot clinical trial
Efeito neuroprotetor da neurotrofina em neurotoxicidade induzida por oxaliplatia em pacientes com câncer colorretal no estádio II e II; resultados
de um ensaio clínico prospectivo, randomizado de centro único
Cinahl 1B
E05 SCHOLOS et al, 2017
A randomised, placebo-controlled trial assessing the efficacy of na oral
B group vitamin in preventing the development of
chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN)
Um ensaio randomizado, controlado por placebo, que avaliou a eficácia da
vitamina oral do complexo B na prevenção do desenvolvimento de
NPIQ
Cinahl 1B
E06 GUO et al, 2014 Oral alpha-lipolic acid to prevent chemtherapy-induced peripheral neurophaty: a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial
Ácido alfa-lipoico oral para prevenir a indução da NPIQ: um ensaio clínico
randomizado, duplo cego, placebo controlado
Cinahl 1B
E07 LOPRINZI et al, 2014
Phase III randomized, placebo-controlled double-blind study of intravenous calcium and magnesium
tp prvent oxaliplatin- induced
Ensaio fase III randomizado placebo-controlado, duplo-cego de cálcio e magnésio intravenoso para prevenir a
sensory neurotoxocity (N08CB/Alliance)
neurotoxicidade sensorial induzida por oxaliplatina
E08 ZHU et al, 2013 Ganglioside-monosialic acid (GM1) prevents oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity in pacientes
with gastrointestinal tumors
Ácido gangliosídeo-monossiálico (GM1) previne neurotoxicidade periférica induzida por oxaliplatina
em pacientes com tumores gastrointestinais
Cochrane 1B
E09 KOTTSCHADE
et al, 2011
The use of vitamin E for the prevention of chemotherapy induced
peripheral neuropathy: results of a randomized phase III clinical trial
O uso de vitamina E para prevenção de neuropatia periférica induzida por
quimioterapia: resultados de um ensaio clínico randomizado fase 3
Cochrane 1B
No quadro acima foram apresentados os nove estudos selecionados para análise, demonstrando o código do estudo, autor, ano, título original, título em português, base de dados e nível de evidência. Dele podemos inferir que a principal base de dados em que os estudos foram encontrados foi a Cinahl com 7 artigos, seguida da base Cochrane com dois artigos encontrados. Todos os artigos apresentam o nível de evidência 1B segundo a classificação de Oxford, sendo eles ensaios clínicos controlados e randomizados com intervalo de confiança estreito.
Tabela 1. Avaliação da qualidade metodológica de relatórios de ensaios clínicos randomizados, segundo Jadad et al, 1996.
Itens da Escala Estudos
E01 E02 E03 E04 E05 E06 E07 E08 E9 O estudo foi descrito como
randomizado?
1 1 1 1 1 1 1 1 1
O estudo foi descrito como duplo-cego?
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Houve descrição de exclusões e perdas?
1 1 1 0 0 1 1 0 1
O método para gerar a sequência de randomização foi descrito e apropriado?
1 1 1 0 1 1 1 1 1
O método de duplo-cego foi descrito e apropriado?
1 0 1 1 1 1 0 0 1
Pontos 5 4 5 3 4 5 4 3 5
Na tabela 1 podemos inferir que os estudos com melhor qualidade metodológica foram os estudos E01, E03, E05 e E09. Todos estes pontuaram 1 nos tópicos que avaliam a qualidade dos estudos demonstrando que seus resultados são mais confiáveis. Nesta escala a pontuação máxima atribuída ao estudo é 5 e a mínima para classificá-lo como de qualidade é 3.
Já os estudos E04 e E08 não descrevem as exclusões e perdas da amostra e também não pontuaram no método para gerar randomização adequado (E04) e não pontuou como método duplo cego descrito apropriadamente (E08) segundo os critérios da escala Jadad.
Quadro 4. Síntese dos artigos primários de acordo com o objetivo, amostra, droga quimioterápica antineoplásica, intervenção e resultados. Fortaleza, CE, Brasil, 2018.
E01
OBJETIVO Avaliar a eficácia do goshajinkigan (TJ – 107) na prevenção de NPIQ.
AMOSTRA 93 pacientes com câncer colorretal (47 no GE e 46 no GC)
DROGA
ANTINEOPLÁSICA QUIMIOTERÁPICA E PROTOCOLO DE QT:
5-fluorouracil (5-FU) + leucovorin + oxaliplatina (protocolo FOLFOX-4 ou regime FOLFOX-6 modificado). A terapia com FOLFOX4 consistiu na
infusão de L- LV a 100 mg/m 2 ao longo de 2 h, seguido de 5-FU em bolus
(400 mg/m2) e uma infusão de 5-FU (600mg/m2) em 22 h no dia 1 e dia 2,
com infusão de oxaliplatina a 85 mg/m2 ao longo de 2 h no dia 1. Este regime
foi repetido a cada 2 semanas. A terapia com mFOLFOX6 consistiu na
infusão de L- LV a 200 mg/m2 ao longo de 2 h, seguido de 5-FU em bolus
(400mg/m2) e infusão de 5-FU (2.400 mg/m2) em 46 h com infusão de
oxaliplatina a 85 mg/m2 ao longo de 2 h no dia 1. Este esquema foi repetido
a cada 2 semanas.
INTERVENÇÃO O TJ-107 que é uma mistura de extratos aquosos de 10 ervas brutas em
proporções fixas foi administrado por via oral durante 26 semanas, começando no dia da infusão de oxaliplatina.
INSTRUMENTO UTILIZADO PARA MENSURAÇÃO DO DESFECHO
Common Terminology of Adverse Effects (CTCAE v3.0), e o escore FACT.
RESULTADOS
O TJ-107 parece ter uma margem de segurança aceitável e um efeito promissor em retardar o início de neuropatia periférica grau 2 ou maior, sem prejudicar a eficácia do FOLFOX (p = 0,203).
E02
OBJETIVO Determinar se as infusões de Ca/Mg previnem e/ou melhoram a
neurotoxicidade cumulativa crônica associada à oxaliplatina.
AMOSTRA 104 pacientes adultos com adenocarcinoma do cólon no estádio II ou III com
intenção curativa 102 pacientes (50 no GE e 52 no GC).
DROGA
ANTINEOPLÁSICA QUIMIOTERÁPICA E PROTOCOLO DE QT:
6 meses de quimioterapia com FOLFOX adjuvante à base de oxaliplatina envolvendo 85 mg / m 2 de oxaliplatina a cada 2 semanas, seja como
FOLFOX4 ou FOLFOX6 modificado. Os pacientes foram autorizados a receber bevacizumab ou cetuximab em combinação com FOLFOX.
INTERVENÇÃO Os pacientes foram alocados aleatoriamente para receber gluconato de cálcio
intravenoso mais sulfato de magnésio, 1 g de cada agente em 100 mL D5W durante 30 minutos, imediatamente antes e após cada dose de oxaliplatina, ou um placebo com aparência idêntica, mas sem atividade fisiológica.
INSTRUMENTO UTILIZADO PARA MENSURAÇÃO DO DESFECHO
Escala da National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology of Adverse
Effects (CTCAE).
RESULTADOS O uso de Ca e Mg reduziu significativamente a incidência de neurotoxicidade
sensorial grau 2 ou maior pela escala CTCAE (22% v41%; P = 0,038) e o início da neurotoxicidade sensorial de grau 2 ou superior foi significativamente atrasado em pacientes que receberam Ca / Mg (p = 0,018).
E03
OBJETIVO Avaliar a eficácia da glutationa (GSH) na prevenção NPIQ. Amostra: 52
pacientes com carcinoma colorretal avançado (26 pacientes no GE e 26 no GC).
AMOSTRA 52 pacientes com carcinoma colorretal avançado (26 pacientes no GE e 26 no
GC).
DROGA
ANTINEOPLÁSICA QUIMIOTERÁPICA E PROTOCOLO DE QT:
O regime quimioterápico consistiu de oxaliplatina 100 mg/m2 no dia 1,
administrada em infusão me 2 horas em 250 mL de dextrose 5%, concomitante ao estereoisômero 6-S de leucovorina 250 mg / m2 em infusão de 2 horas
seguida de uma infusão de 5FU de 1.500 mg / m² durante 24 horas por 2 dias consecutivos. A terapia foi repetida a cada 2 semanas.
INTERVENÇÃO GSH foi administrado a uma dose de 1.500 mg/m2 em 100 mL de solução
salina, IV durante um período de 15 minutos imediatamente antes da administração de oxaliplatina. Como placebo foi utilizada solução salina.
INSTRUMENTO UTILIZADO PARA MENSURAÇÃO DO DESFECHO
Escala da National Cancer Institute (NCI)
RESULTADOS Depois de 12 ciclos, a neurotoxicidade de grau 2 a 4 foi observada em 3
pacientes no GE e em 8 pacientes do GC (p <0,004). O GSH é droga promissora para a prevenção de NPIQ com oxaliplatina, e que isso não reduz a atividade clínica da oxaliplatina.
E04
OBJETIVO Examinar o efeito da neurotropina sobre a NPIQ.
AMOSTRA 80 pacientes em estádio II e III de câncer colorretal, (38 pacientes no GE e
41 no GC).
DROGA
ANTINEOPLÁSICA QUIMIOTERÁPICA E PROTOCOLO DE QT
Regime XELOX, que consistiu em oito ciclos de 3
semanas em infusão IV de 3 horas de oxaliplatina 130 mg/m 2 no dia 1 e
1.000mg/m2 de capecitabina oral 2xdia, administrada durante 14 dias do
ciclo de 3 semanas (dia 1– 14).
INTERVENÇÃO Os pacientes receberam neurotropina 8 UI duas vezes ao dia, administrada
por 14 dias (dia 1 a 14) do ciclo de 3 semanas, para um total de 8 ciclos, concomitantemente ao uso de capecitabina. O GC não recebeu nada. INSTRUMENTO
UTILIZADO PARA
MENSURAÇÃO DO
DESFECHO
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for adverse events version 4.0 (NCI-CTCAE version 4.0)
RESULTADOS Pacientes do GC apresentaram neurotoxicidade ≥ grau 2 do que aqueles no
GE (51,2 vs. 12,5%, P = 0,001, 9,8 vs. 0%, P = 0,117). A incidência de neurotoxicidade ≥ grau 3 foi maior no GC do que no GE, embora essa diferença não tenha sido significativa (9,8 vs. 0%, p = 0,117). Os resultados
indicam que a administração VO de neurotropina pode proteger contra a neurotoxicidade crônica induzida por oxaliplatina.
E05
OBJETIVO Avaliar complexo vitamínico do grupo B na prevenção da NPIQ.
AMOSTRA 71 participantes recém diagnosticados com doença neoplásica e estavam
sendo prescritos regimes de quimioterapia com oxaliplatina, taxanos ou vincristina sendo 38 no GE e 33 no GC.
DROGA
ANTINEOPLÁSICA
QUIMIOTERÁPICA E
PROTOCOLO DE QT
Taxanos, oxaliplatina ou vincristina sem protocolo específico de uso.
INTERVENÇÃO Vitamina do complexo B (1 cápsula contendo 50 mg de tiamina, 20 mg de
riboflavina, 100 mg de niacina, 163,5 mg de ácido pantotênico, 30 mg de piridoxina, 500 μg de folato, 500 μg de cianocobalamina, 500 μg de biotina , 100 mg de colina e 500 μg de inositol) tomada com ou após as refeições 2 vezes ao dia. O placebo foi 1 cápsula contendo celulose microcristalina com uma pequena quantidade de beta-caroteno para colorir a cápsula.
INSTRUMENTO
UTILIZADO PARA
MENSURAÇÃO DO
DESFECHO
Inventário do MD Anderson Brief Pain, a questionário da Organização
Europeia de Investigação e Tratamento da Qualidade de Vida do Câncer (EORTC) e o questionário de Neurotoxicidade do Paciente (PNQ).
RESULTADOS A análise final dos dados não encontrou significância estatística para a
vitamina do grupo B em relação ao placebo para a prevenção da NPIQ (p =0,73).
E06
OBJETIVO Avaliar a eficácia do uso do ácido alfa-lipóico (ALA) na prevenção de
sintomas da NPIQ.
AMOSTRA 70 participantes, sendo 34 no GE e 36 no GC em uso de cisplatina ou
oxaliplatina. DROGA
ANTINEOPLÁSICA
QUIMIOTERÁPICA E
PROTOCOLO DE QT
O primeiro conjunto foi composto por pacientes sem exposição prévia à platina; o segundo, daqueles cuja exposição prévia era <399 mg/m2
de cisplatina ou <750 mg/m2 de oxaliplatina; e o terceiro, daqueles cuja
exposição prévia era > 400 mg/m2 de cisplatina ou > 750mg/m2 de
oxaliplatina.
INTERVENÇÃO 2 comprimidos de 300 mg de ALA por via oral três vezes ao dia ou placebo
(três vezes ao dia por via oral com o estômago vazio pelo menos 1 h antes ou 2 h após as refeições). Os participantes receberam a intervenção ou o placebo por 24 semanas, exceto durante o período de 2 dias antes a 4 dias após a aplicação de cada dose de platina, a fim de evitar a possibilidade de sua potencial interferência com os efeitos antitumorais da platina.
INSTRUMENTO
UTILIZADO PARA
MENSURAÇÃO DO
DESFECHO
Instrumento Escala de Avaliação Funcional da Terapia do Câncer / Oncologia Ginecológica - Neurotoxicidade (FACT / GOG-Ntx) e a CTCAE da NCI e o
Brief Pain Inventory (BPI). Esses instrumentos foram aplicados na 24a, 36 a
RESULTADOS Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos para os resultados relacionados à resposta ao tratamento (p > 0,05).
E07
OBJETIVO Determinar o valor de Ca/Mg na prevenção de neuropatia induzida por
oxaliplatina.
AMOSTRA 353 pacientes com adenocarcinoma do cólon após a ressecção curativa
intencional (GE 118, outro GE 119 e 116 no GC).
DROGA
ANTINEOPLÁSICA
QUIMIOTERÁPICA E
PROTOCOLO DE QT
FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin e oxaliplatina [FOLFOX4] ou modificada 5-fluorouracil, leucovorin, e oxaliplatina [mFOLFOX6]), envolvendo oxaliplatina 85 mg/m 2 a cada 2 semanas.
INTERVENÇÃO Gluconato de cálcio intravenoso mais sulfato de magnésio (1 g de cada) em
100 mL de dextrose 5% durante 30 minutos imediatamente antes e após cada dose de oxaliplatina, um placebo de aparência idêntica imediatamente antes e após cada dose de oxaliplatina, ou gluconato de cálcio IV mais sulfato de magnésio imediatamente antes e placebo imediatamente após cada dose de oxaliplatina.
INSTRUMENTO
UTILIZADO PARA
MENSURAÇÃO DO
DESFECHO
A avaliação primária da neuropatia foi medida pelo questionário da
Organização Européia (EORTC QLQ-CIPN20). Os escores de
neurotoxicidade autonômica e motora pelo EORTC QLQ-CIPN20. Além disso, utilizou-se a CTCAE do NCI versão 4.0.
RESULTADOS Houve alguma indicação de uma diminuição do desconforto na garganta no
GE de Ca e Mg, com um valor p=0,036. Não houve diferenças de toxicidade estatisticamente significativas nem clinicamente aparentes entre os três braços do estudo em relação à diarreia, obstipação, cãibras estomacais, problemas intestinais ou parâmetros laboratoriais. Diante dos dados, o Ca/Mg não parece ser a solução para o problema da neuropatia induzida pela oxaliplatina.
E08
OBJETIVO Avaliar os efeitos do ácido gangliosídeo-monossialico (GM1) na prevenção
da neurotoxicidade induzida pela oxaliplatina.
AMOSTRA 120 pacientes com tumores gastrointestinais, sendo 60 no GE e 60 no GC.
DROGA
ANTINEOPLÁSICA
QUIMIOTERÁPICA E
PROTOCOLO DE QT
Tratamento XELOX (oxaliplatina e capecitabina) e FOLFOX4 (oxaliplatina, leucovorin e 5-fluorouracil). Intervenção: GM1 por via intravenosa (100 mg uma vez ao dia) por 3 dias, enquanto nenhum agente neuroprotetor foi aplicado no grupo controle.
INTERVENÇÃO GM1 por via intravenosa (100 mg uma vez ao dia) por 3 dias, enquanto
nenhum agente neuroprotetor foi aplicado no grupo controle.
INSTRUMENTO
UTILIZADO PARA
MENSURAÇÃO DO
DESFECHO
CTCAE do NCI, Critérios Sanofi e RECIST propostos por Therasse et al, que descreveram resposta completa das lesões periféricas causadas pela quimioterapia.
RESULTADOS O grau de neurotoxicidade no grupo experimental foi significativamente
menor do que no grupo controle (p <0,05). A probabilidade de ocorrência de neurotoxicidade de baixo grau (grau 0 e 1) no grupo experimental foi maior do que no grupo controle, enquanto a probabilidade de ocorrência de neurotoxicidade de alto grau (grau 2 e 3) no grupo experimental foi menor do que no grupo controle. Os dados sugeriram que o GM1 poderia reduzir o grau de neurotoxicidade induzida pela oxaliplatina e era um agente neuroprotetor eficaz contra a neurotoxicidade de alto grau induzida pela oxaliplatina.
E09
OBJETIVO Avaliar a eficácia da vitamina E como agente neuroprotetor da NPIQ.
Amostra: 207 pacientes sendo 107 no GE e 103 no GC.
AMOSTRA 207 pacientes sendo 107 no GE e 103 no GC.
DROGA
ANTINEOPLÁSICA QUIMIOTERÁPICA E PROTOCOLO DE QT
Taxanos, cisplatina, oxaliplatina e carboplatina, sem prococolo específico de uso.
INTERVENÇÃO Vitamina E (dl -alfa-tocoferol) 300 mg por via oral duas vezes ao dia ou
placebo sem atividade fisiológica. Este tratamento deveria ser iniciado dentro de 4 dias da
primeira administração de quimioterapia neurotóxica e deveria ser continuado durante a administração da quimioterapia neurotóxica e durante
1 mês após a conclusão da mesma.
INSTRUMENTO UTILIZADO PARA MENSURAÇÃO DO DESFECHO
CTCAE do NCI.
RESULTADOS Não houve diferença na incidência de grau 2 entre os dois braços (34% -
vitamina E, 29% - placebo; p =0,43).
O quadro a seguir apresenta um as substâncias estudadas relacionando com o tipo de câncer em que os pacientes investigados eram acometidos, a dose da substância utilizada, o intervalo de tempo da intervenção, e se houve ou não eficácia comprovada após o seu uso. Quadro 5. Síntese das drogas estudadas para prevenção de NPIQ em pacientes adultos de acordo com dose, intervalo de tempo e eficácia. Fortaleza, CE, Brasil, 2018.
ESTUDOS SUBSTÂNCIA UTILIZADA PARA PREVENÇÃO DA NPIQ TIPO DE CÂNCER
DOSE INTERVALO DE TEMPO EFICÁCIA
COMPROVADA?
E01 TJ-107 Câncer colorretal Pó seco (2,5g) administrado oralmente
três vezes ao dia antes de cada refeição (7,5 g / dia).
26 semanas Sim
E02 Cálcio e Magnésio Adenocarcinoma
de cólon
Gluconato de cálcio intravenoso mais sulfato de magnésio, 1 g de cada agente
em 100 mL de dextrose durante 30 minutos, imediatamente antes e após
cada dose de oxaliplatina, ou um placebo com aparência idêntica.
Durante o tratamento quimiterápico Sim
E03 Glutationa (GSH) Câncer colorretal 1.500 mg / m2 em 100 mL de solução
salina normal
Durante um período de 15 minutos antes de cada administração de oxaliplatina.
Sim
E04 Neurotropina Câncer colorretal 8 UI duas vezes ao dia. Administrada por 14 dias (dia 1 a 14) do
ciclo de 3 semanas, para um total de oito ciclos, concomitantemente ao uso de
capecitabina. Sim E05 Vitaminas do complexo B Qualquer tipo de câncer
Duas vezes ao dia Do primeiro dia da aplicação da
quimioterapia até 12 semanas após o fim do tratamento
Não
E06 Ácido
alfa-lipóico(ALA)
Qualquer tipo de câncer
600 mg de ALA ou placebo três vezes ao dia por via oral
24 semanas Não
E07 Cálcio e Magnésio Colorretal Gluconato de cálcio intravenoso mais
sulfato de magnésio (1 g de cada) em
100 mL durante 30 minutos imediatamente antes e após cada dose
de oxaliplatina
E08 Ácido
gangliosídeo-monossialico (GM1)
Cânceres gastrointestinais
100 mg uma vez ao dia, antes da administração do quimioterápico
3 dias Sim
E09 Vitamina E Qualquer tipo de
câncer
300 mg por via oral duas vezes ao dia Iniciado dentro de 4 dias da primeira
administração de quimioterapia neurotóxica, deveria ser continuado durante
a administração da quimioterapia neurotóxica e durante 1 mês após a
conclusão da quimioterapia.
5 DISCUSSÃO
Destaca-se como limitação do estudo a heterogeneidade entre as publicações com relação à população incluída nos ensaios clínicos, com câncer em diferentes sítios anatômicos, com a variedade das substâncias utilizadas para prevenção da neurotoxicidade periférica. Ressalta-se também a variedade de escalas de mensuração de desfechos utilizadas pelos estudos.
Foram identificados poucos estudos sobre a temática, sendo a maioria ensaios clínicos randomizados. Esses mostraram boa qualidade metodológica. Nas publicações analisadas não foi identificado nenhum estudo desenvolvido no Brasil, sendo uma parte originária de países orientais, como China e Japão, um estudo europeu desenvolvido na Itália, outro na Oceania, desenvolvido na Austrália, e outra parte da América do Norte, constituindo a maioria desenvolvida nos Estados Unidos.
As drogas que se mostraram eficazes para a prevenção dos sintomas de neurotoxicidade periférica foram TJ-107, glutationa, neurotropina e ácido gangliosídeo-monossiálico (E01, E03, E04, E08). Já as vitaminas do complexo B, a vitamina E e o ácido alfalipólico não se mostraram eficazes (E05, E09, E06). Dois estudos divergiram quanto à eficácia do uso do cálcio e magnésio para tratamento dos sintomas de neurotoxicidade periférica com pacientes em uso de oxaliplatina (E02, E07).
Destaca-se que, em estudos com a mesma substância para prevenção da NPIQ, os desfechos foram diferentes. A exemplo disso temos os estudos (E02) e (E07) que fizeram uso de cálcio e magnésio intravenoso para testar sua efetividade na prevenção dos sintomas de neurotoxicidade periférica com pacientes em uso da oxaliplatina. Nesses estudos realizados com pacientes portadores de adenocarcinoma de cólon foi aplicado gluconato de cálcio e sulfato de magnésio por via endovenosa, e houve desfechos diferentes.
No estudo (E07) não houve diminuição da neurotoxicidade sensorial cumulativa crônica mediada por oxaliplatina. Já no estudo (E02) com a mesma população alvo, a mesma dose de substância aplicada e o mesmo intervalo de tempo, o resultado evidenciou um desfecho favorável ao uso do cálcio e do magnésio. Uma justificativa cabível para tal divergência seria que no estudo E02 a intervenção foi interrompida precocemente por questões do comitê de ética
local, já que estava ocorrendo outro ensaio clínico avaliando o uso de Ca/Mg com o protocolo quimioterápico FOLFOX.
O estudo realizado com o uso de vitaminas B (E05) não obtive êxito ao demostrar eficácia na prevenção da NPIQ. As vitaminas do complexo B incluem tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantotênico (B5), piridoxina (B6), cobalamina (B12), folato, colina e biotina. Tais vitaminas são coenzimas que, quando ativadas, atuam na síntese de neurotransmissores e na síntese de membranas neurais (SOLOMAN, 2016).
Quando deficientes, certas vitaminas do grupo B, como B1, B6 e B12, que tem a absorção associada à disfunção nervosa e aos danos nos nervos podem levar à doença periférica. Com ênfase, está a vitamina B12, que, apesar de uma deficiência dela levar muito tempo para se desenvolver, a mesma pode diminuir rapidamente durante a quimioterapia (SOLOMAN, 2016). Foi a partir dessa fundamentação teórica que os pesquisadores tentaram provar a eficácia do complexo de vitamina B para prevenir NPIQ.
Vários estudos já investigaram sobre a forte semelhança entre aspectos clínicos e neuropatológicos na neuropatia periférica induzida por cisplatina e síndromes neurológicas por deficiência de vitamina E (alfa-tocoferol), e entre eles está o de Bove, Picardo, Maresca (2001). Nesse estudo, constatou-se que os níveis de vitamina E em pacientes em uso de cisplatina com sintomas de neuropatia periférica eram reduzidos. E, foi a partir dessa premissa, que o estudo E09 tentou comprovar a hipótese que os níveis aumentados de vitamina E poderiam prevenir a NPIQ, porém não houve sucesso na comprovação.
Um estudo pioneiro (E01), ao investigar sobre o uso da substância goshajinkigan (TJ-107), tradicionalmente empregada na medicina chinesa para alívio dos sintomas de neuropatia diabética, empregou essa mistura fitoterápica de extratos aquosos de 10 ervas brutas: Rehmanniae Radix, 10,7%; Achyranthis Radix, 6,4%; Corni Fructus, 6,4%; Moutan Cortex, 6,4%; Alismatis Rhizome, 6,4%; Dioscoreae Rhizome, 6,4%, Plantaginis Semen, 6,4%, Poria ( Poria cocosLobo), 6,4%; processado Aconiti Tuber, 2,1%; e Cinnamomi Cortex, 2,1%), todas em proporções fixas (KONO, 2013). A substância de uso oral foi bem tolerada, e a incidência de NPIQ grau 2 até o 8º ciclo de quimioterapia foi de 39 e 51% nos GE e GC, respectivamente, com significância estatística.
O mecanismo fisiopatológico da substância TJ-107 ainda não é claro, e está sendo estudado, contudo, acredita-se que o efeito de Goshajinkigan na neuropatia diabética pode ser explicado em parte por uma inibição da atividade da aldose redutase. Além disso, a TJ-107 têm uma atividade antiplaquetária, podendo estar envolvida na eficácia de Goshajinkigan no alívio da dor, da dormência e da sensação de frio da neuropatia (TAWATA et al, 1994).
Uma revisão sistemática e metanálise realizada por Kuriyama, Endo (2017) concluiu que O TJ-107 não impede a NPIQ, e não recomenda o uso dessa substância como método eficaz na profilaxia da NPIQ. Portanto, diante das divergências encontradas nas pesquisas, faz-se necessário continuar a investigação sobre essa substância.
Apesar dos mecanismos fisiopatológicos da neuropatia induzida por oxaliplatina não estarem bem estabelecidos, acredita-se que a biodistribuição da platina é maior nos gânglios da raiz dorsal, resultando em axonopatia periférica dos nervos, especialmente nas grandes fibras mielinizadas responsáveis para condução nervosa sensorial (CASCINU, et al, 2002). Com isso, foi sugerido no estudo que uma estratégia ótima para reduzir a neurotoxicidade associada à oxaliplatina pode ser o uso de agentes como a glutationa (GSH), que pode ser capaz de impedir o acúmulo de platina nos gânglios da raiz dorsal.
A partir dessa premissa Cascinu etal, (2012) estudaram o uso dessa substância (GSH) e obtiveram resultados promissores, onde a incidência de NPIQ de moderada a grave (grau 2 a 4 na escala CTCAE) foi reduzida no GE, com significância estatística (p=003). Além disso, a neurotoxicidade de grau 3 ou 4 não ocorreu no GE, ao contrário do GC, que acometeu 5 pacientes (26%), com significância estatística (p= 0,01).
Outra substância estudada foi a neurotropina, utilizada no estudo (E04), para avaliar seu efeito sobre a neurotoxicidade crônica causada pela oxaliplatina. A neurotropina é um extrato não proteico derivado da pele inflamada de coelhos inoculados com um vírus. Os resultados foram melhores no GE que utilizou a substância, onde houve NPIQ com grau inferior a 2, ao contrário do GC que apresentou neurotoxicidade em graus 2 e 3 (p<0,001). Sendo assim, a neurotropina combinada com oxaliplatina mostrou diminuição da neurotoxicidade crônica de forma eficaz e segura.
O ácido alfa-lipóico (ALA) é um antioxidante fisiológico que foi bastante examinado como um tratamento para a neuropatia diabética, demonstrando eficácia na redução da dor em
pacientes diabéticos, mas seu uso como potencial profilático contra NPIQ em pacientes com câncer ainda está em investigação (GUO et al, 2013). Na neurotoxicidade induzida por drogas de platina em pacientes com câncer tem sido proposto que há a oxidação de derivados de platina acumulados nos gânglios da raiz dorsal. Já o ALA tem como mecanismo neuroprotetor a redução do estresse oxidativo da formação de radicais livres. Assim, espera-se que a oxidação sistêmica de derivados de platina resultantes da quimioterapia pode ser modulada pelos efeitos antioxidantes do ALA (GUO et al, 2013).
O estudo com o ALA (E06) não demonstrou eficácia na profilaxia dos sintomas de NPIQ. Porém, o estudo enfrentou barreiras como a adesão do paciente ao tratamento e a continuidade na avaliação dos sinais e sintomas da NIPQ e, por isso, se mostrou inconclusivo e requer futuras investigações mais aprofundadas sobre o uso do ALA na prevenção da neuropatia induzida pelos derivados da platina.
O E08 pesquisou sobre o ácido gangliosídeo-monossialico (GM1), sendo este um tipo de glicoesfingolipídeo com um ácido siálico, que desempenha um papel crucial na neurogênese, no desenvolvimento dos nervos, na diferenciação, e no reparo após a lesão. Usado para tratar a neuropatia diabética, o GM1 exerce seus efeitos neuroprotetores e suas funções de reparo, entre outras ações de regeneração e recuperação de nervos (ZHU et al, 2013).
Essa substância demonstrou ação na diminuição na incidência total de neurotoxicidade nos pacientes com cânceres gastrointestinais. A incidência de neurotoxicidade (grau 1, 2 e 3) no GE foi de 68,33%, enquanto que no GC foi de 78,33% (p=0,021), mostrando ser eficaz na prevenção da NPIQ.
A duloxetina é uma medicação de escolha de primeira linha, comprovadamente eficaz para o tratamento da dor causada pela neuropatia periférica induzida pela quimioterapia segundo Caponero, Montarroyos e Tahamtani (2016), porém não foi encontrada na busca como substância efetiva para a prevenção da NPIQ.
No que concerne aos sintomas com maior resolutividade a partir das intervenções temos o resultado do estudo (E03) que apresentou melhora nos sintomas distais como parestesia, dormência nas pernas e ataxia, em comparação com o placebo. Neste estudo, no braço experimental os pacientes não experimentaram neurotoxicidade grau 3 e 4 de acordo com a
escala CTCAE, enquanto no braço placebo cinco pacientes desenvolveram neurotoxicidade grau 3 e 4.
No E04 ocorreu melhora dos sintomas causados pela síndrome mão-pé ao comparar o efeito da neurotrofina com o placebo. Houve também melhora da neurotoxicidade periférica com o uso combinado da neurotrofina e da oxaliplatina significativamente associado com a pincidência de neurotoxicidade ≥ grau 2 (p <0,001).
Foi possível observar a diminuição da neurotoxicidade grau 2 segundo a escala CTCAE e dos sintomas com alteração sensorial ou parestesia, incluindo formigamento, interferindo com a função, mas não com a atividade de vida diária no estudo E02, que fez uso do cálcio e do magnésio intravenoso, e no estudo E01, que utilizou o fitotetápico TJ-07.
Danos neurais decorrentes da quimioterapia influenciam o bem estar físico, funcional e a qualidade de vida geral da população que a apresenta. A NPIQ sendo diretamente relacionada a dose cumulativa das medicações. Pode afetar 60% de todos os pacientes tratados induzindo desde a redução da dose de tratamento até descontinuidade da quimioterapia, resultando em menor sobrevida dos pacientes com câncer.
É de fundamental importância que o enfermeiro oncologista, profissional este diretamente responsável por avaliar e monitorar os efeitos tóxicos associados ao uso dos quimioterápicos, esteja preparado para identificar os sinais e sintomas da NPIQ, tendo conhecimento sobre as escalas de avaliação dos sintomas, como também deve estar atualizado sobre as evidências científicas com bons resultados para prevenção desse efeito colateral e assim possa intervir e agir com efetividade na minimização da neurotoxicidade induzida por quimioterapia.
6 CONCLUSÃO
As evidências apontam bons resultados com o uso de algumas substâncias na prevenção de NPIQ. São elas: composto de ervas denominado TJ-107, glutationa, neurotropina, ácido gangliosídeo-monossialico. Outras substâncias, como cálcio e magnésio, apresentaram desfechos divergentes em dois estudos identificados, necessitando de novos estudos que comprovem ou não a eficácia dessas substâncias na prevenção da neuropatia periférica induzida pela oxaliplatina. Já o ácido alfa-lipóico, as vitaminas do complexo B e a vitamina E não se mostraram eficazes para a prevenção da NPIQ.
A maior parte das evidências foram advindas de países como os Estados Unidos e países asiáticos como o Japão e China, e identificadas na base de dados Cinahl. Todos os estudos analisados foram encontrados na língua inglesa. Ressalta-se que todos os estudos foram ensaios clínicos que apresentaram boa qualidade metodológica, conforme a escala escolhida para análise.
Sendo a NPIQ um efeito colateral com incidência e prevalência significativa associada em pacientes oncológicos submetidos à quimioterapia, que prejudica, muitas vezes, a continuidade do tratamento, faz-se necessário o maior investimento em pesquisas nessa área de estudo, principalmente no Brasil, onde não foi encontrado nenhum estudo com bom nível de evidência científica para prevenção da NPIQ.
