ONCO 1.0 by SPFCS. Monte Real. 22 a 25 de Maio 2021

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ONCO 1.0 by SPFCS

Monte Real

22 a 25 de Maio 2021

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ONCO 1.0 MÓDULO IXB O CAMINHO DE

APROVAÇÃO DE UMA MOLÉCULA

ANTÓNIO MELO GOUVEIA

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ANTÓNIO MELO GOUVEIA

Farmacêutico Hospitalar

INSTITUTO PORTUGUÊS DE ONCOLOGIA DE LISBOA DE FRANCISCO GENTIL

Sem Conflitos de Interesse a Declarar

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O CAMINHO DE APROVAÇÃO DE UMA MOLÉCULA

ÍNDICE

• Uma Nova Esperança …

• Pré-Clínica, Clínica, Qualidade

• Segurança, Qualidade, Eficácia

• Para o Infinito e Mais Além : ATS

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UMA NOVA ESPERANÇA …

5 APFH 2021

… NA LUTA

CONTRA

O CANCRO!

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UMA NOVA ESPERANÇA…

• Universidade investiga nova molécula…

• Marcador promissor desenvolvido por investigadores …

• Novo tratamento irá entrar na fase de ensaios clínicos…

• O problema dos doentes com cancro do … pode ter solução…

• €€€ $$$ £££ PUBLICOS, LUCROS PRIVADOS.

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PRÉ CLÍNICA

Primum non nocere ou primum nil nocere é um termo latino

da BIOÉTICA que significa "primeiro, não prejudicar". Também conhecido como princípio da não-maleficência.

• (…) UK in March 2006 (…) The drug (…)was being tested (…) for certain autoimmune diseases and leukaemia.

• Within ninety minutes, those who had received TGN1412 had a systemic inflammatory response that was characterized by a rapid induction of proinflammatory cytokines and accompanied by headache, myalgia, nausea, diarrhea, erythema, vasodilatation, and hypotension.Between twelve and sixteen hours postdose, they became critically ill, with pulmonary infiltrates and lung injury, renal failure, and disseminated intravascular

coagulation (DIC). Severe and unexpected depletion of lymphocytes and monocytes occurred within eight hours, reaching a nadir at twenty-four hours. By midnight, they had been transferred to an intensive care unit, where they received intensive cardio-pulmonary support (including dialysis), high-dose methylprednisolone, and an anti–interleukin–2

receptor antagonist antibody. Prolonged cardiovascular shock and acute respiratory distress syndrome developed in two patients, who required intensive organ support for eight and sixteen days. It was soon concluded that TGN1412 had caused a “cytokine storm.” Although all six volunteers survived, the long-term prognosis for these subjects is unknown. One of these patients has since had all of his toes and the tips of several fingers amputated

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CLÍNICA

• FUNCIONA?

• FAZ MAIS BEM QUE MAL?

• RELAÇÃO RISCO BENEFÍCIO

• PARA TRATAR A CASPA, NEUTROPÉNIA É INACEITÁVEL, PARA TRATAR O CANCRO…

• FUNCIONA MELHOR QUE …

• COISA NENHUMA ?

• SANGUESSUGAS E OUTRAS TERAPEUTICAS DO SEC XVII ?

• COMPARADOR ADEQUADO?

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QUALIDADE

• PODE SER MUITO SEGURO E EFICAZ… SE FOR MAL FEITO…

• 1955 … Lipocina, Portugal, Fundão, a administração de um medicamento antibiótico (Lipocina) causou 5 casos de intoxicação grave em crianças, 2 dos quais resultaram em morte.

• 2008 … A contaminação do medicamento heparina, um anticoagulante (…) que matou pelo menos 81 pessoas, parece ter sido deliberada (…) identificou o

contaminante como sendo sulfato de condroitina

sobresulfatada, uma substância obtida por modificação química.

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SEGURANÇA

• A RAZÃO DE HAVER REGULAÇÃO: TALIDOMIDA, ETC.

• ORIENTAÇÕES DETALHADAS, CUIDADOS MÁXIMOS

• https://www.ema.europa.eu/en/human-

regulatory/research-development/scientific- guidelines/non-clinical-guidelines

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QUALIDADE

• SUBSTÂNCIA ATIVA

• INFORMAÇÃO GERAL

• SÍNTESE

• CARATERIZAÇÃO

• CONTROLO

• PADRÕES

• CONTENTOR

• ESTABILIDADE

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QUALIDADE

• MEDICAMENTO

• COMPOSIÇÃO

• DESENVOLVIMENTO GALÉNICO

• FABRICO

• EXCIPIENTES

• CONTROLO

• PADRÕES

• CONTENTOR

• ESTABILIDADE

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EFICÁCIA

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Qualidade, segurança e Eficácia … para estabelecer relação risco/benefício. Estudos contra placebo, outcomes subrrogados, etc.

Half of trials supporting new cancer drug approval in Europe had high risk of bias BMJ 2019; 366 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l5619 (Published 19 September

2019)Cite this as: BMJ 2019;366:l5619

Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13

BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j4530 (Published 04 October 2017)Cite this as: BMJ 2017;359:j4530

Cancer drugs: high price, uncertain value

BMJ 2017; 359 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.j4543 (Published 04 October 2017)Cite this as: BMJ 2017;359:j4543 “Out of the 68 cancer drug indications approved by the European Medicines Agency during 2009-13, 57% (39) entered the market without

evidence of a survival or quality of life benefit. Even when drugs did show survival gains over available treatment options, most of these were not clinically meaningful, (…)

(14)

QUEM FAZ, COMO SE FAZ E O QUE RESULTA?

• EMA – REDE DE AGÊNCIAS E PERITOS

• INFARMED

• MEMBRO DA EMA

• AGÊNCIA AUTÓNOMA PARA ALGUNS TIPOS DE DROGA

• PERITOS FARMACÊUTICOS, MÉDICOS E OUTROS

• PROCEDIMENTOS CENTRALIZADOS, DESCENTRALIZADOS OU NACIONAIS

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QUEM FAZ, COMO SE FAZ E O QUE RESULTA?

• RESULTA:

• AIM – QUALIDADE, SEGURANÇA, EFICÁCIA

• RCM – INDICAÇÕES “IN LABEL”

• O QUE NÃO É FEITO A ESTE NÍVEL:

• VALE A PENA USAR E … PAGAR!

• COMO SE COMPARA COM O QUE SE USA?

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PARA O INFINITO E MAIS ALÉM …

•Se a EMA / FDA já avaliaram, para que serve a …

Avaliação de Tecnologias em Saúde

16 APFH 2021

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00 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 2 000

2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018

Despesas totais em saúde, em Euros

Total expenditures Public expenditures

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Para o infinito e mais além …

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- 06 - 04 - 02 00 02 04 06 08

2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Variação das receitas do Estado, em %

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Para o infinito e mais além …

(19)

Já agora … (valores aproximados) Letrozol 2002: 4€/dia

Imatinib 2002: 70€/dia Ibrutinib 2020: 120€/dia

Pomalidomida 2020: 370€/dia Os medicamentos são CAROS!

Pagamos nós (SNS=Impostos), ou não temos.

Não há mercado, produtos exclusivos desde 2006 continuam agarrados a patentes … de doenças.

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Para o infinito e mais além …

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Demografia

Envelhecimento, em contexto de isolamento e baixo nível socioeconómico, e fraca resposta.

Novas tecnologias

Novos fármacos e dispositivos

Expectativas

Tempos de espera, escolha, qualidade

Recursos humanos Recrutamento e salários

Investimentos

Substituição e aquisição de equipamentos, sistemas de informação

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Para o infinito e mais além …

(21)

Despesa Variação

Oncologia 232M (29,9%) +32,4M

(+16,2%)

VIH 107,5M (13,8%) -19,3M (-15,2%)

Artrite reumatoide, psoríase, doença inflamatória intestinal

79,3M (10,2%) -4,5M (-5,4%)

Órfãos 100M (12,9%) +27M (+36,9%)

21

Para o infinito e mais além …

(2018)

(22)

Aumento de preços: 10% por ano

Aumento dos benefícios: 0,005 anos de vida por ano

“The cost of the new generation of

drugs is getting out of all proportion to the added benefit” (Cavalli, The Lancet 2013)

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Para o infinito e mais além …

(23)

Value-based pricing (VBP): ineficiente e incomportável

Um antibiótico salva a vida de um recém-nascido, que assim vive até aos 80 anos de idade

Se o valor de um ano de vida é 30.000 euros, o antibiótico deveria ter um preço de 30,000 x 80 = 2,4 milhões de euros

Todo o valor para IF, nada para os cidadãos-contribuintes:

monopólio e opacidade

23

Para o infinito e mais além …

(24)

Valor terapêutico acrescentado é o benefício adicional de uma intervenção em relação a uma intervenção

alternativa, usada para tratar a mesma indicação

Valor Terapêutico Acrescentado

24

Para o infinito e mais além …

(25)

 O estabelecimento do valor terapêutico acrescentado está dependente de uma clara definição de quando o medicamento é eficaz e quando não é eficaz

 Qual o seu benefício em comparação com os tratamentos alternativos

 Qual a segurança comparativa do produto ou terapia

 Qual a robustez da evidência científica que suporta as comparações entre tratamentos

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Para o infinito e mais além …

(26)

•CD Infarmed

• SES

NOTIFICAÇÃO DA DECISÃO DECISÃO

AVALIAÇÃO ECONÓMICA

Pedido de comparticipação e de avaliação prévia Fases e Intervenientes

AVALIAÇÃO FARMACO- TERAPÊUTICA SUBMISSÃO VALIDAÇÃO

NEGOCIAÇÃO

Para o infinito e mais além …

(27)

As Equipas de Avaliação

 Comissão Executiva (CE) composta por 3

elementos e por grupo de vários elementos da CATS que funciona de forma permanente junto da CE –

Várias Especialidades Médicas

 Grupo de Avaliação da Evidência (GAE) composta por 2 a 3 elementos selecionados pela Comissão Executiva. Um dos elementos é em geral um

especialista médico da área em avaliação

27

Para o infinito e mais além …

(28)

PICO (pré AIM ?) Audiência Prévia (Reunião?)

Relatório de Avaliação GAE

Relatório de Avaliação CE

CATS

Recomendação Audiência prévia CD

(Reunião ?)

NEGOCIAÇÃO

Relatório FT - Final

Avaliação FE – Quanto vale um

QUALY

DECISÃO

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Para o infinito e mais além …

(29)

Critérios de avaliação

 O Grupo de Avaliação da Evidência deve enviar os critérios de avaliação à Comissão Executiva no prazo de 10 dias. Os critérios de avaliação devem estar centrados sobre as seguintes definições:

 (P)

População Sub-populações (quando aplicável

 (I)

Intervenção

 (C)

^Comparador

 (O)

Medidas de resultado (outcomes)

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Para o infinito e mais além …

(30)

Princípios Chave na definição dos critérios de avaliação

 Populações:

 Existem diferenças no benefício entre sub- populações de doentes?

 Existem sub-populações de doentes que são tratadas de forma diferente?

 Comparadores:

 Quais são os tratamentos que devem ser utilizados como comparadores?

 Qual a prática clínica real em Portugal?

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(31)

Princípios Chave na definição dos critérios de avaliação

 Medidas de Resultados (Outcomes)

 Quais são as medidas de avaliação de eficácia e segurança relevantes: mortalidade, morbilidade, qualidade de vida, eventos adversos?

 OS e QoL ou PFS e Tx Resp. ?

 E o medicamento que melhorava a PFS e piorava a OS?

 Quais as medidas de avaliação de eficácia

substitutas (sub-rogadas) que estão validadas?

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(32)

Seleção do comparador

O comparador ou alternativa de referência selecionado deve cumprir cumulativamente os seguintes requisitos:

 Todas as alternativas terapêuticas utilizadas na prática clínica em Portugal (papel do especialista médico que trata a doença)

 Quando o(s) comparador(es) é (são) um fármaco(s), a dosagem e o intervalo de administração devem estar de acordo com o RCM

 Ter já decisão de financiamento, comercializados e com consumos reportados

 (…) ou não! (usos muito bem estabelecidos). Pode ser off-label …

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(33)

Seleção do comparador

In Label vs Off Label

O RCM depende EXCLUSIVAMENTE do interesse comercial do titular de AIM

Por vezes, por mero acaso, até pode ser importante para os doentes … Os Estados NÃO PODEM, mesmo que com base em ensaios clínicos adequados, públicos e/ou académicos, colocar indicações no RCM. Este

pertence ao titular da AIM

Se o In Label fosse levado ao limite, estaria em causa o tratamento de muitos doentes.

Já agora … a AIM também, pode existir uma necessidade mas só pede AIM quem quer…

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(34)

Medidas de resultado (Outcomes)

 O benefício da intervenção deve ser avaliado utilizando medidas de avaliação que sejam relevantes para o doente. Com este objetivo, “relevante para o doente” deve referir-se a medidas que reflitam a forma como o doente sente, funciona, ou sobrevive

 Assim, devem ser avaliados os efeitos da intervenção sobre:

 morbilidade (sintomas e complicações)

 duração da doença

 mortalidade

 qualidade de vida

 Medidas de segurança (ex.: Eventos adversos graves, interrupção por eventos adversos)

 Exemplo: O que é importante para o doente oncológico? Viver mais e melhor!

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Medidas de resultado (Outcomes)

 Como se classifica?

 Críticos – 7 a 9 – condicionam o sentido da decisão e a quantificação de eventual VTA

 Importantes – 4 a 6 – podem ser usados como suporte ou, quando não há alternativa, orientar o sentido de uma decisão (embora o valor do VTA seja

“não quantificável)

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(36)

Desafios na avaliação de medicamentos

1. Infelizmente, a efetividade do tratamento nem sempre é clara, tanto para a população global como, mais frequentemente, para sub-populações, sobretudo no contexto de doenças raras ou muito raras

2. Este facto deve-se frequentemente à ausência de comparações diretas (muitos estudos são estudos de braço único), ao pequeno número de doentes incluídos, ao uso de medidas de eficácia sub- rogadas, à falta de dados credíveis sobre sub-populações

relevantes, e ao pouco tempo de seguimento

3. Nos casos em que existem comparações diretas, utilizando

estudos aleatorizados de boa qualidade, geralmente apenas está disponível um único estudo, sendo rara a existência de estudos confirmatórios

36

(37)

 A evidência científica é usada para tomar decisões de financiamento pelo Conselho Diretivo do Infarmed

 INFARMED baseia-se nas recomendações da CATS e no parecer de peritos médicos para tomar decisões sobre comparticipação/

financiamento de medicamentos

 Os casos em que a evidência disponível é de baixa qualidade,

resultando em elevada incerteza sobre o benefício do medicamento representam um desafio de elevada dificuldade

Decisão baseada na evidência: decisões de financiamento

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(38)

 Qualidade da Evidência (baseado na metodologia GRADE)

 Sugestão

 Indicação

 Prova

Qualificação das Propostas

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 Quantificação do Benefício

 “Minor” (Reduzido)

 Moderado

 “Major” (Elevado)

 Não quantificável (… “outcome” não crítico)

 Ver apresentação (em revisão) em:

https://www.infarmed.pt/web/infarmed/entidades/medicamentos-uso-humano/avaliacao-tecnico-

cientifica?p_p_id=101&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&_101_struts_action=/asset_publisher/view_content&_101_returnToFullPageURL=/web/inf armed/entidades/medicamentos-uso-humano/avaliacao-tecnico-cientifica&_101_assetEntryId=1965992&_101_type=document&inheritRedirect=false

Qualificação das Propostas

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 Principio básico da economia: custo de oportunidade (ver livros de economia do ensino secundário)

 A avaliação “económica” (na sequência da avaliação

”terapêutica”) visa dar aos decisores uma estimativa do custo da intervenção em estudo face à vantagem

esperada (i.e, €/QUALY, por exemplo) quando comparada com as alternativas

 A metodologia em vigor usa uma perspectiva do SNS e não uma perspectiva da sociedade.

Valor Social

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 Em Portugal não existe um “limite” para o valor do QUALY. Nos países onde se diz que existe, não parece ser sempre aplicado

 No entanto, podem sempre fazer-se contas comparando com o rendimento médio de um cidadão português. É interessante.

Frase conceptual (não é minha, ouvi algures): “o grau de

desenvolvimento de uma sociedade pode estar relacionado com a capacidade de grupos de pressão cobrarem rendas excessivas à sociedade pelo serviço que prestam”

Exemplo conceptual: Erwinase: 2002: 90€; 2008: 400€; 2012: 730€

Valor Social

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