Instituto de Química USP! H QFL 1221! Estrutura & Propriedade de Compostos H Orgânicos!

Texto

(1)

(R)

OH H

CHO

(R) OH H

(R) OH H

(R) OH H

(R) OH

H

CH2OH

O

(S) (S)

(R)

H

HO

OH H

H

OH H (R) OH H

(R)

OH Br

Me H

OH

Et

Me

Instituto de Química – USP!

QFL 1221!

Estrutura & Propriedade de Compostos Orgânicos!

Tópico 7. Estereoquímica

(2)

QFL1221 Estrutura e Propriedades de Compostos Orgânicos

Literatura Recomendada

Literatura recomendada

•  Clayden, Greeves, Warren, Wothers: cap. 18

•  McMurry (6ª ou 7ª ed.): cap. 3 e 4.

•  Bruice (4ª ou 5ª ed.): cap. 2

•  Solomons, Fryhle (9ª ed.): cap. 5

•  Volhardt (4ª ou 5ª ed.): cap. 5

(3)

Isômeros

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Fonte: Wikipedia

conec5vidades ≠s

(4)

Quiralidade

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v  Uma molécula que não é sobreponível a sua imagem no espelho é chamada de quiral v  Uma molécula que é sobreponível é chamada de aquiral

v  Um átomo ligado a quatro grupos diferentes é chamado de centro estereogênico v  Moléculas contendo um único centro estereogênico são sempre quirais

(5)

Quiralidade

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Como determinar se uma molécula é quiral ou não?

i) construindo modelos moleculares.

ii) verificando a presença de planos de simetria na molécula: moléculas quirais não tem um plano de simetria. Exemplos:

Plano de simetria é um plano imaginário que corta uma molécula de maneira que as duas metades da molécula sejam uma imagem especular da outra.

(6)

Quiralidade

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Quiralidade

Como determinar se uma molécula é quiral ou não?

Lembrar sempre:

i)  o único critério para quiralidade é que a molécula e sua imagem especular não são sobreponíveis.

ii)  Para transformar um enanZômero em outro seria preciso a quebra de ligações.

(7)

Se um dos anéis é simetricamente substituído, como na molécula abaixo, existe um plano de simetria e a molécula é aquiral. Exemplo:

Por outro lado, o composto abaixo não tem plano de simetria, podendo ser resolvido em seus enantiômeros.

Quiralidade

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(8)

A cadeia principal da molécula é desenhada pelo zig-zag tradicional. Se os dois subsZtuintes esZverem do mesmo lado do plano definido pela cadeia principal, a designação é sin. Se esZverem em lados opostos será an%.

Sin e Anti

Quiralidade

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(9)

Estereocentro

Estereoisômero

Um estéreocentro é um átomo no qual a troca interna de dois grupos, produz um estereoisômero

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(10)

v  EnanZômeros possuem propriedades dsicas idênZcas, exceto sua interação com a luz polarizada (aZvidade ópZca).

v  AZvidade ópZca foi descoberta em 1815, tendo sido um aspecto importante na proposta do modelo tetraédrico para o carbono.

v  O aparelho uZlizado para medir a aZvidade ópZca é o polarímetro.

AZvidade ÓpZca

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(11)

Compostos quirais são opZcamente aZvos, eles desviam o plano da luz polarizada

horário (+) ou d anZ-horário (-) ou l

diferem da configuração R,S

Compostos aquirais não desviam o plano da luz polarizada. Eles são opZcamente inaZvos.

AZvidade ÓpZca

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(12)

AZvidade ÓpZca

O polarímetro mede o desvio ópZco de um determinado composto

rotação observada (α)

T: temperatura em °C λ: comprimento de onda

l: tamanho da cela em decímetros c: a concentração g/mL

Fatores que afetam a rotação ópZca observada a) concentração

b) estrutura da molécula c) comprimento da cela

d) comprimento de onda da luz e) solvente

f) temperatura

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(13)

Em um par de enanZômeros:

SenZdo horário: dextrorrotatória; (+)-enanZômero.

SenZdo anZ-horário: levorrotatória; (-)-enanZômero.

A5vidade Óp5ca: Dextrorrotatória e Levorrotatória

AZvidade ÓpZca

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(14)

Devido ao seu efeito sobre a luz plano-polarizada, enanZômeros separados são ditos compostos opZcamente aZvos.

AZvidade ÓpZca

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(15)

v A pureza ópZca de um enanZômero pode ser determinada através da medida do a, segundo a fórmula mostrada a seguir. Contudo, neste caso deve-se conhecer o a de um dos enanZômeros na forma pura.

v Uma limitação do método é o fato de que o valor de a é sensível a uma série de parâmetros, o que pode tornar o erro bastante grande. Deste modo, métodos analíZcos mais confiáveis, como CLAE e CG uZlizando colunas quirais, têm sido mais uZlizados.

Pureza ÓpZca

pureza ópZca = rotação específica observada

rotação específica do enanZômero puro

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(16)

Excesso EnanZomérico

Uma proporção de 98:2 significa um excesso enanZomérico (ee) de 96%

Exemplo:

excesso enanZomérico = excesso de um único enanZômero mistura inteira

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(17)

v  Uma mistura 1:1 dos enanZômeros é chamada de mistura racêmica.

v  Esta mistura é opZcamente inaZva e é muitas vezes designada como (±).

v  Uma mistura racêmica tem (quase sempre) propriedades dsicas diferentes dos correspondentes enanZômeros puros.

v  Se um enanZômero equilibra com a sua imagem especular, dizemos que ocorreu uma racemização.

Mistura Racêmica

(±)-Ácido tartárico: pf = 204-206oC solubilidade: 206 g/L

(+)- ou (-)-Ácido tartárico: pf = 170o/C solubilidade: 1390 g/L

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(18)

Mistura Racêmica

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(19)

Qual a relação estereoquímica entre as estruturas abaixo? Seria possível isolar os dois composto acima?

O composto abaixo foi resolvido

Mistura Racêmica

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(20)

Para a amônia

ocorrem

2.1011 inversões por segundo!

Mistura Racêmica

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(21)

Configuração Absoluta

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(22)

Vladimir Prelog

"for his research into the stereochemistry of organic molecules and reacZons".

John Warcup Cornforth

"for his work on the stereochemistry of enzyme-

catalyzed reacZons"

Prêmio Nobel 1975

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(23)

Configuração Absoluta

Fatos Importantes:

i)  Não existe correlação entre o sinal da rotação ópZca e o arranjo espacial dos grupos subsZtuintes.

ii)  Não é possível determinar a estrutura de um enanZômero medindo o valor de [α].

iii)  Não existe correlação necessária entre a designação (R) e (S) e a direção da rotação da luz plano-polarizada.

Determinação da configuração absoluta:

i)  Método direto: análise de raio-X.

ii)  Método indireto: correlação com um composto cuja configuração absoluta já foi determinada.

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(24)

Determinação da configuração absoluta

v  Método direto: Por exemplo, análise de raio-X monocristal;

v  Método indireto: correlação com um composto cuja configuração absoluta já foi determinada.

Configuração Absoluta

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(25)

1. Primeiramente liste os subsZtuintes do centro quiral, em ordem de prioridade.

A nomenclatura do sistema R,S (Kahn-Prelog-Ingold)

2. Posicione o grupo de menor prioridade (4) para trás.

3. movimento horário = R (rectus), movimento anZ-horário = S (sinister)

Configuração Absoluta

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(26)

Exemplo

Configuração Absoluta

1

2 3

4

1. Ordene os grupos ligados ao carbono assimétrico

2. Posicione o grupo de menor prioridade para trás,

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(27)

Exemplo

Configuração Absoluta

3. Se necessário, gire a molécula

4.   Para facilitar, pode-se também trocar 2 vezes a posição dos grupos do composto que se deseja nomear

(S)-2-bromobutano

(R)-2-bromo-2-me5l-1-butanol

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(28)

Configuração Absoluta

Ordem de Prioridade

Como determinar a ordem de prioridade

i)  Verificar o número atômico de cada átomo ligado ao estereocentro: quanto maior o número atômico, maior a prioridade.

ii)  Se dois (ou mais) subsZtuintes ligados diretamente ao estereocentro têm o mesmo número atômico, percorremos as cadeias até encontrar o primeiro ponto de diferença.

iii)  Ligações duplas (e triplas) são tratadas como se fossem simples e os átomos são duplicados (ou triplicados).

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(29)

v  Os dois grupos de cada carbono são classificados de acordo com as regras de prioridade.

v  Quando os dois grupos de maior prioridade esZverem do mesmo lado, a ligação dupla é chamada de Z.

v  E quando os grupos esZverem em lados opostos de E.

v  As duplas a seguir são Z ou E?

Configuração Absoluta

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(30)

v  Projeção de Fischer é um modo simplificado de representar um átomo de carbono tetraédrico e seus subsZtuintes.

v  Linha horizontal significa ligações direcionadas para fora do plano do papel.

v  Linha verZcal significa ligações direcionadas para trás do plano do papel.

v  Exemplo:

H CH3 Cl

CH2CH3

abaixo abaixo

acima acima

Projeção de Fisher

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(31)

v Rotação de 90°: muda a configuração do centro estereogênico.

v Rotação de 180° (no plano do papel): não muda a configuração do centro estereogênico.

Projeção de Fisher

Rotação

v  Número Par de Mudanças: Estruturas Idên5cas v  Número Ímpar de Mudanças: Enan5ômeros v  Exemplo:

Subs5tuintes

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(32)

Exemplo:

Br CH3

H D

H CH3 Br D

H CH3 D Br

R

Determinação da Configuração Absoluta u5lizando Projeções de Fischer

Procedimento:

i)  Desenhar a projeção de Fischer da molécula

ii)  Aplicar as regras de prioridade para ordenar os subsZtuintes

iii)  Troque dois grupos de modo que o de menor prioridade fique acima

Projeção de Fisher

(33)

Moléculas com mais de um Centro Estereogênico

v  Uma molécula com n centros estereogênicos pode ter até 2n estereoisômeros.

v  Determinação da configuração absoluta de moléculas com dois centros estereogênicos:

v  i) Tratar cada centro estereogênico separadamente.

v  ii) O grupo contendo o outro centro estereogênico é considerado como um subsZtuinte.

Projeção de Fisher

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(34)

v  Um composto que contém mais de um centro estereogênico, mas é sobreponível à sua imagem especular é chamado de composto meso.

v  Um composto meso possui propriedades dsicas diferentes dos enanZômeros, bem como da mistura racêmica.

Composto Meso

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(35)

Qual é a relação isomérica entre os ácidos tartáricos?

Composto Meso

(36)

v  Compostos meso podem ocorrer em moléculas com mais de dois centros estereogênicos. Exemplo:

Composto Meso

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(37)

v  O processo de separação dos enanZômeros de um racemato é chamado de resolução;

v  Estratégia: diferença de propriedades dsicas entre diastereoisômeros;

v  Primeira resolução: Pasteur, ácido tartárico, 1848.

Resolução

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(38)

Resolução

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(39)

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Resolução

(40)

Separação de Enan5ômeros u5lizando Cromatografia

Resolução

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(41)

Supporting Information Total Synthesis of (+)- and (-)-Mutisianthol

___________________________________________________________________________________

S6 purified by flash chromatography (hexanes:EtOAc, 9:1 as eluent), to give 74 (87%, 2.6 g, 14 mmol) as a colorless oil.

( )-7-Methoxy-1,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (11)

MeO

7

6 atm H2, MeOH, 0.1 mol% Pd/C 10%

16 h MeO

( )-11 93%

An autoclave charged with 7 (0.97 g, 5.1 mmol), 10% (w/w) Pd/C (0.094 g, 0.50 mmol, 0.1 mol%) and anhydrous MeOH (23 mL) was purged 3 times with H2. The autoclave was charged with 6 atm of H2. The reaction mixture was stirred for 16 h, when the mixture was filtered through a silica gel pad (ca. 10 cm) using CH2Cl2 as eluent. The organic phase was dried over anhydrous MgSO4. The solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography (hexanes:EtOAc, 95:5), to give ( )-114 (93%, 0.91 g, 4.8 mmol) as a colorless oil.

Figure 1. Chromatogram of ( )-11, -(S)-tR=37.33 min, (+)-(R)-tR=38.47 min

(GC Conditions: Injector: 250 °C, Detector: 350 °C, Oven 120-180 °C (120 min), rate 0.5 °C/min, flow: 1.4 mL/min;

Pressure of H2: 10 psi, constant pressure, Split ratio: 1:50, chiral column -cyclodextrine, tR=retention time)

Supporting Information Total Synthesis of (+)- and (-)-Mutisianthol

___________________________________________________________________________________

Figure 2. (a) Chromatogram of (+)-(S)-11 85% ee (( )-(R)-11 tR=18.60 min, (+)-(S)-11 tR=18.88 min);

(b) -(R)-11 90% ee (( )-(R)-11 tR=18.42 min, (+)-(S)-11 tR=18.72 min).

(GC Conditions: Injector: 250 °C, Detector: 350 °C, Oven 130-180 °C (50 min), rate 1 °C/min, flow: 2.0 mL/min; Pressure of H2: 10 psi, constant flow, Split ratio: 1:50, chiral column -cyclodextrine, tR=retention time)

( )-6-Methoxy-4,7-dimethyl-tetral-1-one (6) Using KMnO4 as oxidant agent

To a cooled solution (ca. of 20 °C) of ( )-11 (0.38 g, 2.0 mmol) in acetone (9 mL) was added MgSO4.7H2O (1.2 g, 5.0 mmol, 2.5 equiv) and H2O (3 mL). To this mixture KMnO4 (1.6 g, 10 mmol, 5.1 equiv) was added in small portions over 30 min and stirred further for 4 h at 20 °C. The solid was filtered off under reduced pressure. The solid was alternately washed with portions of H2O and CH2Cl2. The filtrate was treated with saturated solution of K2S2O5. The resulting mixture was again filtered. The

MeO

( )-(S)-11

(a)

MeO

( )-(R)-11

(b)

Resolução

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41

(42)

William S. Knowles, Ryoji Noyori & K. Barry Sharpless

Desenvolvimento de catalisadores quirais que permi5ram a síntese de moléculas o5camente a5vas.

Knowles (Monsanto): produção de L-DOPA via hidrogenação

Prêmio Nobel 2001

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(43)

Outros

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hidrogênio pro-R

Hidrogênios enanZotópicos têm a mesma reaZvidade química e não podem ser disZntos por agentes quirais

hidrogênio pro-S

Hidrogênios diasterotópicos não têm a mesma

reaZvidade com reagentes

aquirais

(44)

Outros

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Outros átomos além do carbono podem ser assimétricos

CH 3 CH 2 CH 2 N+ CH H 2 CH 3

CH 3 N+

CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 CH H 2

CH 3

Br- Br-

O

P OCH 2 CH 3 H

O

CH 3 CH 2 O P OCH H 3

CH 3 O

(45)

v  A maioria das moléculas nos seres vivos são quirais.

v  Quase sempre são isoladas como um único estereoisômero dos muitos possíveis.

v  Metabolismo primário:

a)  São encontrados em todos os Zpos de organismos;

b)  Proteínas, carboidratos, ácidos nucléicos e amino ácidos;

v  Metabolismo secundário:

a)  Ocorrem de forma mais restrita.

b)  A Química de Produtos Naturais se refere a este Zpo de moléculas.

Quiralidade na Natureza

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(46)

v  Ácido Cólico: 11 estereocentros;

v  Número possível de estereoisômeros: 2048!

Quiralidade na Natureza

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(47)

1962: Isolado das cascas da árvore Taxus brevifolia (florestas da costa do pacífico dos EUA)

1992: Aprovado pelo FDA americano no tratamento de câncer de ovário.

1994: 1a síntese total: Holton e colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.

Faturamento atual: US$ 2 bilhões/ano.

Quiralidade na Natureza

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(48)

Quiralidade na Natureza

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(49)

O carbono a de todos os amino ácidos de ocorrência natural na Terra, exceto glicina, é um centro quiral. Assim, os amino ácidos podem exisZr como enanZômeros. Contudo, na natureza quase todos os amino ácidos são encontrados na forma L. No caso dos carboidratos, somente a forma D é observada.

Quiralidade na Natureza

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(50)

A configuração absoluta dos amino ácidos é vital para o arranjo tridimensional das proteínas, o que, por sua vez, é críZco para a sua função.

Estrutura da CarboxipepZdase A, que parZcipa do processo digesZvo

Quiralidade na Natureza

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(51)

O mesmo vale para os açúcares que formam tanto o RNA quanto o DNA.

Quiralidade na Natureza

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(52)

Por que diferentes estereoisômeros podem ter uma aZvidade biológica diferente?

Quiralidade na Natureza

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(53)

Interação de um Par de Enan5ômeros com um Sí5o A5vo Reconhecimento Molecular Ligante-Receptor

Quiralidade na Natureza

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(54)

Quiralidade na Natureza

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(55)

Conseqüências da Quiralidade dos Receptores

EnanZômeros podem ter:

i)  Mesma aZvidade biológica.

ii)  Diferentes graus da mesma aZvidade.

iii)  AZvidade completamente diferente.

menta, hortelã cominho

Quiralidade na Natureza

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(56)

v  Um dos enanZômeros de uma droga pode bloquear o síZo receptor, diminuindo a aZvidade do outro enanZômero.

v  Um dos enanZômeros pode ter uma aZvidade biológica completamente diferente.

Problemas Associados com o uso de Fármacos Quirais na Forma Racêmica

Fármacos

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Ibuprofen (Advil, Motrin, Nuprin): vendido na forma racêmica

Isômero (S): anZ-inflamatório, analgésico.

Isômero (R): não tem ação.

O

OH

(57)

v Talidomida: A parZr do final da década de 1950 foi usada na forma racêmica para aliviar a náusea maZnal e insônia em mulheres grávidas.

v Resultado: cerca de 12.000 crianças com deformações congênitas!

v Agente teratogênico: tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez

Mistura de Enantiômeros como Fármacos: Um Marco Histórico

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Fármacos

(58)

Indacrinona:

v  (+)-Indacrinona: agente diuréZco. Efeito colateral: retenção de ácido úrico.

v  (-)-Indacrinona: reduz o nível de ácido úrico.

v  Solução encontrada: mistura enriquecida com o isômero (+).

Cl

Cl

O CO2H O

*

(+/-)-Indacrinona

Mistura de Enantiômeros como Fármacos:

Um Exemplo Positivo

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Fármacos

(59)

v  Metade dos fármacos quirais possuem um ou mais centro esterogênico

v  Em 1998, o mercado de fármacos quirais não racêmicos aZngiu o total de 90 bilhões de dólares, representando 21% do mercado farmacêuZco mundial (Outra fonte: 1997, 40 bilhões)

v  O mercado global de tecnologia quirais (drogas para o tratamento de

doenças, cosméZcos para cabelo, roupas e outros materiais) era USD 4,75 bilhões em 2010

Mercado de Fármacos Quirais

Fármacos

Imagem

Referências

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