DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO TERMOGRAVIMÉTRICO PARA DETERMINAÇÃO DO TEOR DE CETOCONAZOL, MEBENDAZOL E METRONIDAZOL EM COMPRIMIDOS

(1)

UNIVERSIDADE FEDERAL DA PARAÍBA CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PRODUTOS NATURAIS E SINTÉTICOS BIOATIVOS

DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO

TERMOGRAVIMÉTRICO PARA DETERMINAÇÃO DO

TEOR DE CETOCONAZOL, MEBENDAZOL E

METRONIDAZOL EM COMPRIMIDOS

JOÃO PESSOA – PB 2006

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DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO

TERMOGRAVIMÉTRICO PARA DETERMINAÇÃO DO

TEOR DE CETOCONAZOL, MEBENDAZOL E

METRONIDAZOL EM COMPRIMIDOS

Tese apresentada ao Curso de Pós-graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos da Universidade Federal da Paraíba, em cumprimento às exigências para obtenção do Título de Doutor, área Farmacoquímica.

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G633d Gomes, Ana Paula Barreto

Desenvolvimento de método termogravimétrico para determinação do teor de cetoconazol, mebendazol e metronidazol em comprimidos / Ana Paula Barreto Gomes._ João Pessoa, 2006.

141p. :il.

Orientador: Rui Oliveira Macêdo Tese (Doutorado)-UFPB/CCS

1. Fármacos. 2. Termogravimetria. 3. Pressão de Vapor.

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DESENVOLVIMENTO DE MÉTODO

TERMOGRAVIMÉTRICO PARA DETERMINAÇÃO DO

TEOR DE CETOCONAZOL, MEBENDAZOL E

METRONIDAZOL EM COMPRIMIDOS

Aprovada em 21 de junho de 2006

COMISSÃO EXAMINADORA

________________________________ Prof. Dr. Rui Oliveira Macedo

_________________________________ Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão

_________________________________ Profa. Dra. Marta Maria da Conceição

__________________________________ Prof. Dr. Davi Santana

_________________________________ Prof. Dr. Eduardo de Jesus Oliveira

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Declaração de Amor

Este é um momento muito importante da minha vida, pois vejo concretizado

um sonho.

Um sonho que não é apenas meu.

Um sonho de ser alguém melhor, não somente na vida profissional que já é

uma grande realização, mas também como pessoa que faz parte de uma

família.

Família esta que sempre foi exemplo.

Em meu pai tive exemplo de responsabilidade, ética, amizade, amor.

Em minha mãe tive exemplo de coragem, determinação, amor.

E deles recebi o apoio que precisei para conquistar o que tenho hoje, uma

família e uma formação superior.

Meus agradecimentos pelo amor e pela orientação dedicado a mim.

Peço desculpas pelos momentos de ingratidão e incomprenssão.

E como filha deixo registrado o grande amor, respeito e gratidão que tenho por

vocês.

Muito obrigada Mãe.

Muito obrigada Pãe.

(7)

Agradecimentos Especiais

A Deus, pela sua infinita misericórdia e amor para comigo na realização de

mais este trabalho.

A meu esposo Júnior, pelo seu apoio e compreensão nos momentos de

dificuldade nesta caminhada.

A minha filha Weyda, fruto de amor e grande realização pessoal, além de sua

paciência pela minha ausência.

Ao pequeno João Pedro, outro fruto de amor e alegria, cuja presença

completa a realização de mais um trabalho.

(8)

Agradecimentos Especiais

A minha tia Marta e meu tio Francisco, pelo apoio dedicado a minha família no

início de nossas vidas.

A miha irmã Ana Lúcia, pelos cuidados e amor dedicado a minha filha durante

parte desta caminhada e pela torcida pelo meu sucesso mesmo longe.

A minha cunhada Vandinha e meu cunhado Antônio Neto, pelo amor dedicado

a minha filha Weyda e mais recentemente ao meu filho João Pedro nos

momentos de ausência.

Aos meus familiares e amigos que acompanharam cada etapa desta caminhada

e estão felizes por este momento.

(9)

Agradecimentos Especiais

Ao Prof. Rui Oliveira Macedo, pela orientação e apoio em toda a vida

acadêmica;

A colega Lidiane, pela participação e apoio em grande parte da realização deste

trabalho;

(10)

Agradecimentos

Aos colegas do Laboratório de Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos (LCQPF), Ana Cláudia, Ana Flávia, Antonilene, Cícero Flávio, Fábio Santos, Francisca, Francinalva, Irinaldo Diniz, Júlia Beatriz, Louizianne, Márcia, Mônica Simões, Nadábia Borges, Sayonara, Ticiano Gomes, Valdilânio, pelo apoio e incentivo; A colega Marta Conceição e o Prof. Dr. Gouveia do Laboratório de Termoquímica e

Materiais, pela realização de parte dos experimentos de análise térmica neste laboratório;

Aos funcionários do LCQPF, Francis Mary e Jailton, pelo apoio, colaboração e amizade;

Aos colegas do curso de Pós-graduação pela agradável convivência e amizade;

Aos professores do curso de Pós-graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos;

À Coordenação do curso de Pós-graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos;

A todos os funcionários do Laboratório de Tecnologia Farmacêutica; À Universidade Federal da Paraíba,

A CAPES pela bolsa de mestrado,

(11)

Resumo

Gomes, A. P.B. Desenvolvimento de Método Termogravimétrico para Determinação do Teor de Cetoconazol, Mebendazol e Metronidazol, 2006.

O presente trabalho tem por objetivo desenvolver um método termogravimétrico para determinação do teor dos fármacos cetoconazol, mebendazol e metronidazol nos respectivos produtos, utilizando os valores de pressão de vapor obtidos a partir das equações de Antoine e Langmuir. A caracterização térmica dos fármacos e respectivos comprimidos foi obtida num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. até 500 ºC, numa atmosfera de nitrogênio com fluxo de 50 mL/min. A calibração do DSC foi realizada pelo ponto de fusão dos padrões índio (156,6 ºC ± 0,3) e zinco (419,5 ºC ± 0,3). O estudo de determinação da pressão de vapor foi realizado na termobalança Shimadzu, modelo TGA-50H, que foi calibrada com oxalato de cálcio monohidratado, nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético. Os dados de perda de massa obtidos do TG para o padrão metilparabeno, fármacos e respectivos produtos foram utilizados nas equações de Antoine e Langmuir a fim de construir às curvas de pressão. As curvas de pressão dos fármacos e respectivos comprimidos estudados foram avaliadas utilizando os índices matemáticos de fator de diferença, f1, e fator de similaridade, f2, para comparar seus perfis. Os dados

mostraram que não há diferença entre os perfis dos fármacos e respectivos comprimidos em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético. Logo, a atmosfera de ar sintético não interfere no processo de perda de massa, assim o processo não é de decomposição e sim de volatilização. Desta forma, foi possível determinar o teor de princípio ativo nos respectivos comprimidos utilizando uma curva de calibração, a qual foi construída com o princípio ativo acrescido do excipiente microcel 101(MC 101) no peso equivalente ao peso médio dos comprimidos estudados. A construção da curva de calibração permitiu a obtenção da equação através da qual foi possível determinar o teor do princípio ativo nos respectivos comprimidos nas atmosferas de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético através do método termogravimétrico. A concentração do cetoconazol no comprimido de 200mg pelo método termogravimétrico em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético foi respectivamente, 202,82 mg e 196,47 mg. A concentração do mebendazol no comprimido de 100mg pelo método termogravimétrico em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético foi respectivamente, 103,03mg e 100,13g e pelo método farmacopéico (UV-Visível) foi 99,45mg. A concentração do metronidazol no comprimido de 250mg pelo método termogravimétrico em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético foi respectivamente, 250,67mg e 256,58mg e pelo método farmacopéico (UV-Visível) foi 257,95mg. Assim, é possível verificar que o método termogravimétrico foi capaz de determinar o teor dos princípios ativos nos respectivos produtos e estabece uma boa correlação com o método farmacopéico.

Palavras-Chave: Termogravimetria, pressão de vapor, cetoconazol, mebendazol e metronidazol.

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Abstract

Gomes, A. P.B. Desenvolvimento de Método Termogravimétrico para Determinação do Teor de Cetoconazol, Mebendazol e Metronidazol, 2006.

The present work has as objective to develop a thermogravimetric method to determine the contents of ketoconazole, mebendazole and metronidazole drugs in its respective products, using the values of vapor pressure obtained from Antoine’s and Langmuir’s equations. Thermal characterization of drugs and its respective tablets was obtained in a Shimadzu calorimeter, model DSC-50, in the heating rates of 10, 20, 40, 60 and 80 ºC/min. up to 500 ºC, in nitrogen atmosphere with a flow of 50 mL/min. DSC calibration was done by the melting point of pattern indium (156.6 ºC ± 0.3) and zinc (419.5 ºC ± 0.3). Vapor pressure determination study was done in a Shimadzu thermal balance, model TGA-50H, that was calibrated with monohydrated calcium oxalate, in the hating rates of 10, 20, 40, 60 and 80 ºC/min., in nitrogen and nitrogen with synthetic air atmospheres. The obtained data for TG mass loss to methylparaben, drugs and its respective products were used in Antoine’s and Langmuir’s equations in order to construct the pressure curves. Pressure curves of drugs and its respective tablets studied were evaluated using the mathematical indexes of difference factor, f1, and similarity factor, f2, to compare their profiles. Data showed that there is no

difference between the profiles of drugs and their respective tablets in nitrogen and nitrogen with synthetic air. So, the synthetic air atmosphere does not interfere with the process of loss of mass, thus the process is not of decomposition and it is of volatilization. This way, it was possible to determine the active content in respective tablets using a calibration curve, which was constructed using the active with the excipients microcel 101 (MC 101) in the weight equivalent to the media weight of studied tablets. The construction of calibration curve permitted to obtain the equation through which was possible to determine the content of the active in the respective tablets in the atmospheres of nitrogen and nitrogen with synthetic air through the thermogravimetric method. Concentrations of ketoconazole in tablet of 200 mg, by thermogravimetric method, in nitrogen and nitrogen with synthetic air were, respectively, 202.82 mg and 196.47 mg. Concentrations of mebendazole in tablet of 100 mg, by thermogravimetric method, in nitrogen and nitrogen with synthetic air were, respectively, 103.03 mg and 100.13 mg, and by pharmacopoeia’s method (UV-Visible) was 99.45 mg. Concentrations of metronidazole in tablet of 250 mg, by thermogravimetric method, in nitrogen and nitrogen with synthetic air were, respectively, 250.67 mg and 256.58 mg, and by pharmacopoeia’s method (UV-Visible) was 257.95mg. Thus, it is possible to verify that the thermogravimetric method was capable to determine the contents of actives in the respective products and it establishes a good correlation with the pharmacopoeia’s method. Keywords: Termogravimetry, vapor pressure, ketoconazole, mebendazole and metronidazole drugs.

(13)

SUMÁRIO

Considerações Gerais 24 1.0 Introdução --- 24 2.0 Objetivos --- 26 2.1 Objetivo Geral --- 26 2.2 Objetivos Específicos--- 26 Capítulo I 27 1.0 Revisão Bibliográfica --- 27 1.1 Cetoconazol --- 27

1.1.1 Caracterização química e física --- 27

1.1.2 Métodos Analíticos --- 28

1.1.3 Impurezas --- 28

1.2 Mebendazol --- 30

1.3 Metronidazol --- 30

1.3.3 Impurezas --- 31

1.4 Análise Térmica --- 33

1.4.1 Calorimetria Exploratória Diferencial --- 34

1.4.1.1 Aplicações do DSC --- 36 1.4.2 Termogravimetria --- 39 1.4.2.1 Aplicações da Termogravimetria --- 42 Capítulo II 49 2.0 Parte Experimental --- 49 2.1 Amostras --- 49 2.1.1 Fármacos --- 49 2.1.2 Produtos --- 49 2.2 Análise Térmica --- 50

2.2.1 Calorimetria Exploratória Diferencial --- 50

2.2.2 Calorimetria Exploratória Diferencial acoplada ao Fotovisual --- 50

2.2.3 Termogravimetria --- 50

2.2.4 Equação de Arrhenius --- 51

2.2.5 Equação de Antoine e de Langmuir --- 52

2.2.6 Método de Ozawa --- 52

(14)

2.2.8 Determinação Quantitativa do Cetoconazol, Mebendazol e

Metronidazol--- 53

2.3 Determinação do Mebendazol pelo Método Farmacopéico --- 54

2.4 Determinação do Metronidazol pelo Método Farmacopéico --- 54

2.5 Análise dos dados --- 54

Capítulo III 55 3.0 Resultados e Discussão --- 55 3.1 Fármaco Cetoconazol --- 55 3.1.1 Dados Calorimétricos (DSC) --- 55 3.1.2 DSC-Fotovisual --- 57 3.1.3 Dados Termogravimétricos (TG) --- 59

3.1.4 Determinação da Ordem de Reação pela Equação de Arrhenius e Energia de Ativação pelo Método de Ozawa para o Fármaco Cetoconazol - 61 3.1.5 Construção das Curvas de Pressão para o Padrão Metilparabeno Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir --- 64

3.1.6 Construção das Curvas de Pressão para o Fármaco Cetoconazol Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir --- 67

3.1.6 Equações de f1 e f2 --- 69

3.2 Cetoconazol Comprimido --- 70

3.2.1 Dados Calorimétricos (DSC) --- 70

3.2.2 DSC-Fotovisual --- 71

3.2.3 Dados Termogravimétricos (TG) --- 74

3.2.4 Determinação da Ordem de Reação pela Equação de Arrhenius e Energia de Ativação pelo Método de Ozawa para o Cetoconazol Comprimido --- 77

3.2.5 Construção das Curvas de Pressão para o Cetoconazol Comprimido Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir --- 78

3.2.7 Determinação do teor de cetoconazol em comprimidos --- 81

3.3 Fármaco Mebendazol --- 84

3.3.4 Determinação da Ordem de Reação pela Equação de Arrhenius e Energia de Ativação pelo Método de Ozawa para o Fármaco Mebendazol -- 90

3.3.5 Construção das Curvas de Pressão para o Fármaco Mebendazol Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir --- 92

3.4 Mebendazol Comprimido --- 95

3.4.4 Determinação da Ordem de Reação pela Equação de Arrhenius e Energia de Ativação pelo Método de Ozawa para o Mebendazol Comprimido --- 101

(15)

3.4.5 Construção das Curvas de Pressão para o Mebendazol Comprimido Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir ---

102

3.4.6 Equações de f1 e f2 --- 105

3.4.7 Determinação do teor de mebendazol em comprimidos --- 105

3.5 Fármaco Metronidazol --- 108

3.5.4 Determinação da Ordem de Reação pela Equação de Arrhenius e Energia de Ativação pelo Método de Ozawa para o Fármaco Metronidazol- 115 3.5.5 Construção das Curvas de Pressão para o Fármaco Metronidazol Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir --- 116

3.5.6 Equações de f1 e f2 --- 119

3.6 Metronidazol Comprimido --- 120

3.6.4 Determinação da Ordem de Reação pela Equação de Arrhenius e Energia de Ativação pelo Método de Ozawa para o Metronidazol Comprimido --- 126 3.6.5 Construção das Curvas de Pressão para o Metronidazol Comprimido Utilizando as Equações de Antoine e Langmuir --- 127

3.6.6 Equações de f1 e f2 --- 130

3.6.7 Determinação do teor de metronidazol em comprimidos --- 130

Conclusão 134

(16)

Lista de Figuras

Capítulo I ₂₆

Figura 01 - Curva TG dinâmica numa única etapa --- 41

Capítulo III 55

Figura 02 – Curvas calorimétricas do fármaco cetoconazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 55 Figura 03 – Fotos do fármaco cetoconazol (A- ambiente, B – 147 ºC, C – 151 ºC, D

– 320 ºC e E – 380 ºC) e F – curvas TG e DSC do fármaco cetoconazol --- 58 Figura 04 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco cetoconazol nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio- 59 Figura 05 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco cetoconazol nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético --- 60 Figura 06 – Curva termogravimétrica dinâmica do fármaco cetoconazol mostrando o

cálculo de tangente para o início e o fim da primeira etapa de decomposição --- 62 Figura 07 – Gráficos das curvas de pressão do metilparabeno nas razões de

aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético --- 66 Figura 08 – Gráficos das curvas de pressão do fármaco cetoconazol nas razões de

aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio (▪) e nitrogênio com ar sintético (▪) --- 68 Figura 09 – Curvas calorimétricas do cetoconazol comprimido nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 70 Figura 10 – Fotos do comprimido de cetoconazol (A – ambiente, B – 146 ºC, C –

150 ºC, D – 363 e E – 430 ºC) e curvas TG e DSC do comprimido de cetoconazol - 73 Figura 11 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do cetoconazol comprimido nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio- 74 Figura 12 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do cetoconazol comprimido nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético --- 76 Figura 13 - Gráficos das curvas de pressão do cetoconazol comprimido nas razões de

aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio (▪) e nitrogênio com ar sintético (▪) --- 80 Figura 14 – Curva de calibração do cetoconazol+MC101 em atmosfera de nitrogênio

(A) e nitrogênio com ar sintético (B) --- 82 Figura 15 – Curvas calorimétricas do fármaco mebendazol nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 84 Figura 16 – Fotos do fármaco mebendazol (A- ambiente, B – 245 ºC, C – 264 ºC, D

(17)

Figura 17 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco mebendazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio- 88 Figura 18 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco mebendazol nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético --- 89 Figura 19 – Gráficos das curvas de pressão do fármaco mebendazol nas razões de

aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio (▪) e nitrogênio com ar sintético (▪) --- 93 Figura 20 – Curvas calorimétricas do mebendazol comprimido nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 95 Figura 21 – Fotos do mebendazol comprimido (A – ambiente, B – 219,00 ºC, C –

232,00 ºC, D – 305,00 e E – 360,00 ºC) e F - curvas TG e DSC do mebendazol comprimido --- 97 Figura 22 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do mebendazol comprimido nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio- 98 Figura 23 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do mebendazol comprimido nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético --- 99 Figura 24 – Gráficos das curvas de pressão do mebendazol comprimido nas razões

de aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio (▪) e nitrogênio com ar sintético (▪) --- 104 Figura 25 – Curva de calibração do mebendazol+MC101 em atmosfera de nitrogênio

(A) e nitrogênio com ar sintético (B) --- 106 Figura 26 – Curvas calorimétricas do fármaco metronidazol nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 108 Figura 27 – Fotos do fármaco metronidazol (A- ambiente, B – 160 ºC, C – 168 ºC, D

– 212 ºC e E – 280 ºC) e F – curvas TG e DSC do fármaco metronidazol --- 111 Figura 28 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco metronidazol nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio 112 Figura 29 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco metronidazol nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético --- 114 Figura 30 – Gráficos das curvas de pressão do fármaco metronidazol nas razões de

aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio (▪) e nitrogênio com ar sintético (▪) --- 118 Figura 31 – Curvas calorimétricas do metronidazol comprimido nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 120 Figura 32 – Fotos do metronidazol comprimido (A- ambiente, B – 160 ºC, C – 162

ºC, D – 258 ºC e E – 360 ºC) e F – curvas TG e DSC do metronidazol comprimido 122 Figura 33 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do metronidazol comprimido nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio- 123 Figura 34 – Curvas termogravimétricas dinâmicas do metronidazol comprimido nas

razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético --- 124 Figura 35– Gráficos das curvas de pressão do metronidazol comprimido nas razões

de aquecimento de: A – 10ºC/min., B – 20ºC/min., C – 40ºC/min., D – 60ºC/min. e E – 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio (▪) e nitrogênio com ar sintético (▪) --- 129

(18)

Figura 36 – Curva de calibração do metronidazol+MC101 em atmosfera de nitrogênio (A) e nitrogênio com ar sintético (B) --- 131

(19)

Lista de Tabelas

Capítulo III ₅₅

Tabela 01 – Dados das curvas calorimétricas do fármaco cetoconazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 56 Tabela 02 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco

cetoconazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio (n=3) --- 60 Tabela 03 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco

cetoconazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio com ar sintético (n=3) --- 61 Tabela 04 – Dados da temperatura tangente em ºC do fármaco cetoconazol em

atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 63 Tabela 05 – Dados do coeficiente de correlação (R) e desvio padrão (sd) do fármaco

cetoconazol em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 64 Tabela 06 – Dados da temperatura tangente em ºC do padrão metilparabeno em

atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 65 Tabela 07 – Dados resultantes da equação de f1 e f2 para o fármaco cetoconazol em

comparação aos perfis de pressão de vapor em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético, nas várias razões de aquecimento --- 69 Tabela 08 – Dados das curvas calorimétricas do cetoconazol comprimido nas razões

de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 71 Tabela 09 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do cetoconazol

comprimido nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio (n=3) --- 75 Tabela 10 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do cetoconazol

comprimido nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio com ar sintético (n=3) --- 76 Tabela 11 – Dados da temperatura tangente em ºC do cetoconazol comprimido em

atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 77 Tabela 12 – Dados do coeficiente de correlação (R) e desvio padrão (sd) do

cetoconazol comprimido em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 78 Tabela 13 – Dados resultantes da equação de f1 e f2 para o cetoconazol comprimido

em comparação aos perfis de pressão de vapor em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético, nas várias razões de aquecimento --- 81

(20)

Tabela 14 - Fator obtido a partir da razão entre o valor de pressão médio do fármaco e comprimido de cetoconazol, em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético --- 82 Tabela 15 – Dados das curvas calorimétricas do fármaco mebendazol nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 85 Tabela 16 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco

mebendazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio (n=3) --- 89 Tabela 17 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco

mebendazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio com ar sintético (n=3) --- 90 Tabela 18 – Dados da temperatura tangente em ºC do fármaco mebendazol em

mebendazol em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 91 Tabela 20 – Dados resultantes da equação de f1 e f2 para o fármaco mebendazol em

comparação aos perfis de pressão de vapor em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético, nas várias razões de aquecimento --- 94 Tabela 21 – Dados das curvas calorimétricas do mebendazol comprimido nas razões

de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 96 Tabela 22 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do mebendazol

comprimido nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio (n=3) --- 100 Tabela 23 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do mebendazol

comprimido nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio com ar sintético (n=3) --- 100 Tabela 24 – Dados da temperatura tangente em ºC do mebendazol comprimido em

atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 101 Tabela 25 – Dados do coeficiente de correlação (r) e desvio padrão (sd) do

mebendazol comprimido em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 102 Tabela 26 – Dados resultantes da equação de f1 e f2 para o mebendazol comprimido

em comparação aos perfis de pressão de vapor em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético, nas várias razões de aquecimento --- 105 Tabela 27 - Fator obtido a partir da razão entre o valor de pressão médio do fármaco

e comprimido de mebendazol, em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético --- 106 Tabela 28 – Dados das curvas calorimétricas do fármaco metronidazol nas razões de

aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 109 Tabela 29 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco

metronidazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio (n=3) --- 113

(21)

Tabela 30 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do fármaco metronidazol nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio com ar sintético (n=3) --- 114 Tabela 31 – Dados da temperatura tangente em ºC do fármaco metronidazol em

metronidazol em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 116 Tabela 33 – Dados resultantes da equação de f1 e f2 para o fármaco metronidazol l

em comparação aos perfis de pressão de vapor em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético, nas várias razões de aquecimento --- 119 Tabela 34 – Dados das curvas calorimétricas do metronidazol comprimido nas razões

de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. --- 121 Tabela 35 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do metronidazol

comprimido nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio (n=3) --- 125 Tabela 36 – Dados das curvas termogravimétricas dinâmicas do metronidazol

comprimido nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80 ºC/min. em atmosfera de nitrogênio com ar sintético (n=3) --- 125 Tabela 37 – Dados da temperatura tangente em ºC do metronidazol comprimido em

atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 126 Tabela 38 – Dados do coeficiente de correlação (r) e desvio padrão (sd) do

metronidazol comprimido em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético nas razões de aquecimento de 10, 20, 40, 60 e 80ºC/min. (n=3) --- 127 Tabela 39 – Dados resultantes da equação de f1 e f2 para o metronidazol comprimido

em comparação aos perfis de pressão de vapor em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético, nas várias razões de aquecimento --- 130 Tabela 40 - Fator obtido a partir da razão entre o valor de pressão médio do fármaco

e comprimido de metronidazol, em atmosfera de nitrogênio e nitrogênio com ar sintético --- 131

(22)

Lista de Abreviaturas

DSC – Calorimetria Exploratória Diferencial

dm/dt = Razão da perda de massa por unidade de área Eativ – Energia de ativação

FDA – Food and Drug Administration K – Temperatura em Kelvin

kvap - Coeficiente de vaporização

M = Massa molecular do vapor de evaporação mi – Massa inicial

mf – Massa final

MC101 – Celulose microcristalina n – Ordem de reação

P - Pressão de vapor

p – pressão de vapor da água

pt – pressão de vapor de transição da água na temperatura estudada

R – Constantes dos gases ideais r – Coeficiente de correlação linear sd – Desvio padrão

TG – Termogravimetria T – Temperatura

t – Tempo

Tonset – Temperatura inicial

(23)

ANEXO

Tabela 01 – Dados de perda de massa e temperatura utilizadas para obtenção da pressão a partir da equação de Antoine do metilparabeno em atmosfera de nitrogênio na razão de 10ºC/min., n=1--- 02 Tabela 02 – Dados de perda de massa e temperatura utilizadas para obtenção da

pressão a partir da equação de Antoine do metilparabeno em atmosfera de nitrogênio na razão de 10ºC/min., n=2--- 03 Tabela 03 – Dados de perda de massa e temperatura utilizadas para obtenção da

pressão a partir da equação de Antoine do metilparabeno em atmosfera de nitrogênio na razão de 80ºC/min., n=2--- 15

(24)

Tabela 15 – Dados de perda de massa e temperatura utilizadas para obtenção da pressão a partir da equação de Antoine do metilparabeno em atmosfera de nitrogênio na razão de 80ºC/min., n=3--- 16 Tabela 16 – Dados de perda de massa e temperatura utilizadas para obtenção da

pressão a partir da equação de Antoine do metilparabeno em atmosfera de nitrogênio com ar sintético na razão de 10ºC/min., n=1--- 17 Tabela 17 – Dados de perda de massa e temperatura utilizadas para obtenção da

pressão a partir da equação de Antoine do metilparabeno em atmosfera de nitrogênio com ar sintético na razão de 80ºC/min., n=3--- 31

(25)

Tabela 31 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco cetoconazol na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 32 Tabela 32 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco cetoconazol na

razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=2 --- 33 Tabela 33 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco cetoconazol na

razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 45 Tabela 47 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco cetoconazol na

(26)

Tabela 55 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco cetoconazol na razão de 60ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 ---

54 Tabela 56 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco cetoconazol na

razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=3 --- 57 Tabela 61 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o cetoconazol comprimido

na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 58 Tabela 62 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o cetoconazol comprimido

na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 74 Tabela 77 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o cetoconazol comprimido

(27)

Tabela 79 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o cetoconazol comprimido na razão de 20ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 77 Tabela 80 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o cetoconazol comprimido

na razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=3 --- 88 Tabela 91 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco mebendazol na

razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 89 Tabela 92 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco mebendazol na

(28)

Tabela 103 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco mebendazol na razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 99 Tabela 104 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco mebendazol na

razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 100 Tabela 107 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco mebendazol na

razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=3 --- 110 Tabela 121 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol

comprimido na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 111 Tabela 122 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol

(29)

Tabela 127 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol comprimido na razão de 40ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 115 Tabela 128 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol

comprimido na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 120 Tabela 137 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol

comprimido na razão de 60ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 129

(30)

Tabela 146 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol comprimido na razão de 60ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=2 --- 129 Tabela 147 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o mebendazol

comprimido na razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=3 --- 132 Tabela 151 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco metronidazol

na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 133 Tabela 152 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco metronidazol

na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 146 Tabela 167 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco metronidazol

(31)

Tabela 168 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco metronidazol na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=3 --- 148 Tabela 169 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o fármaco metronidazol

na razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=3 --- 158 Tabela 181 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol

comprimido na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=1 --- 159 Tabela 182 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol

(32)

Tabela 192 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol comprimido na razão de 60ºC/min., em atmosfera de nitrogênio, n=3 --- 169 Tabela 193 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol

comprimido na razão de 10ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=1 --- 171 Tabela 197 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol

(33)

Tabela 209 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol comprimido na razão de 80ºC/min., em atmosfera de nitrogênio com ar sintético, n=2 --- 182 Tabela 210 – Dados obtidos da equação de Langmuir para o metronidazol

(34)

Considerações Gerais

1.0 INTRODUÇÃO

As técnicas térmicas, em especial, a Termogravimetria têm demonstrado no decorrer dos anos um grande número de aplicações, principalmente na determinação da estabilidade de muitos materiais, além de medicamentos.

O método termogravimétrico mostra sua importância na caracterização dos componentes de uma formulação nos estudos de pré-formulação e formulação e no estudo de estabilidade acelerada como ferramenta capaz de avaliar formulações em temperatura elevada.

Além disso, recentes trabalhos mostram a utilização do método termogravimétrico na construção das curvas de pressão e determinação dos parâmetros de volatilização de vários princípios ativos (DOLLIMORE et al, 2004; CHARTTERJEE

et al, 2002, 2001; MENON et al, 2002; HAN, J, SURYANARAYANAN, R, 1999;

SOROKINA et al, 2002).

Os parâmetros de evaporação podem ser determinados pela razão de perda de massa quando uma substância sofre uma transição de fase de líquido para vapor. Isto pode ser alcançado com o programa de aumento da temperatura na análise termogravimétrica (HAINES, 1995).

Então acreditamos que o método termogravimétrico é capaz não só de permitir a construção das curvas de pressão e definir os parâmetros de volatilização, o que já é realizado por diversos grupos, mas que é possível também determinar o teor de um princípio ativo em uma formulação como medida direta da pressão, trabalho até então não realizado.

(35)

Desta forma, este trabalho pretende determinar as pressões de vapor dos fármacos cetoconazol, mebendazol, metronidazol e respectivos comprimidos, com construção das respectivas curvas de pressão, cujo objetivo principal consiste em utilizar os dados de pressão como medida direta para determinação do teor de princípio ativo numa determinada formulação.

(36)

2.0 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral:

Desenvolver uma metodologia analítica para determinação do teor dos princípios ativos cetoconazol, mebendazol e metronidazol em formulações farmacêuticas utilizando a termogravimetria.

2.2 Objetivos Específicos:

♦ ♦ ♦

♦ Caracterização térmica dos fármacos e respectivos comprimidos por DSC;

♦ ♦ ♦

♦ Determinação das curvas de pressão do fármaco e respectivos comprimidos, a partir dos dados de perda de massa da TG;

♦ ♦ ♦

♦ Determinação da cinética de vaporização apartir dos dados da termogravimetria;

♦ ♦ ♦

♦ Desenvolvimento de método termogravimétrico para determinação do teor de cetoconazol, mebendazol e metronidazol.

(37)

CAPÍTULO I

1.0 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

1.1 Cetoconazol

1.1.1 Caracterização química e física

Cetoconazol é um pó branco ou quase branco, praticamente insolúvel em água, levemente solúvel em cloreto de metileno, solúvel em metanol, pouco solúvel em álcool. Apresenta ponto de fusão entre 148º - 152ºC (FARMACOPÉIA AMERICANA, 2004; FARMACOPÉIA BRITÂNICA, 2003).

Apresenta a seguinte estrutura química:

N

O

N

C

H

₃

O

H

Cl

Fórmula Estrutural: C26H28Cl2N4O4 Peso Molecular: 531,43

(38)

1.1.2 Métodos Analíticos

A identificação do cetoconazol pode ser realizada por absorção no infravermelho, bem como pelo seu ponto de fusão e pela rotação específica num polarímetro, segundo Farmacopéia Americana (2004). No entanto, é possível identificá-la também por cromatografia em camada delgada (FARMACOPÉIA BRITÂNICA, 2003).

O doseamento desta substância pode ser realizado pelo método convencional de titulometria (FARMACOPÉIA AMERICANA, 2004; FARMACOPÉIA BRITÂNICA, 2003).

1.1.3 Impurezas

As principais impurezas encontradas no cetoconazol podem ser visualizas abaixo (FARMACOPÉIA BRITÂNICA, 2003): N N O O O H Cl Cl R = e enantiômero

N

C

H

₃

O

R

A. 1-acetil-4-[4-[[2RS, 4SR)-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]1, 2, 3, 4-tetrahidropirazina