Governo de Sergipe
Fundação de Apoio à Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe –
FAPITEC/SE
RESUMO EXPANDIDO
PROCESSO Nº:
019.203.02347/2009-0
PERÍODO:
2010-2011
NOME DO PESQUISADOR/COORDENADOR:
Josimari Melo De Santana
Governo de Sergipe
Fundação de Apoio à Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe –
FAPITEC/SE
Participação da substância cinzenta periaquedutal na modulação
descendente da hiperalgesia bilateral em dor muscular crônica difusa
não-inflamatória: modelo animal da fibromialgia
Elisama de Campos Guimarães
a, Josimari Melo DeSantana
ba Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Uiversidade Federal de Sergipe, Hospital
Universitátio, (79)2105-1804, elisamaguimaraes@yahoo.com..br
b
Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Núcleo de Fisioterapia, Uiversidade Federal de Sergipe, Hospital Universitátio, (79)2105-1804,
desantana@pq.cnpq.br
Resumo
Dor muscular crônica é definida como dor que supera o tempo de cicatrização normal dos tecidos, dor desproporcional ao incidente incitador, ou dor que dura mais que 6 meses. Aproximadamente 14% da população norte-americana sofre de dor muscular crônica difusa (DMCD) tal como fibromialgia (FM). Os experimentos com animais sugerem um aumento na facilitação, já que o bloqueio da atividade neuronal reverte a hiperalgesia, envolvendo a participação da região rostroventromedial do bulbo (RVM). A substância cinzenta periaquedutal (SCP) e o RVM atuam sinergisticamente para produzir analgesia, através de projeções neuronais diretas para esta região. O objetivo do estudo foi analisar a participação da SNC na modulação nociceptiva em modelo animal de dor muscular difusa. A hiperalgesia mecânica foi mensurada através de filamentos de von Frey. Este estudo mostrou que o bloqueio bilateral reversível da SCPvl, realizado com ropivacaína, um anestésico local, antes da segunda injeção de salina ácida, previne o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica secundária. Ademais, uma vez que a hiperalgesia é desenvolvida, microinjeção de ropivacaína na SCP é capaz de completamente reverter a hiperalgesia mecânica secundária. Assim, pode ser sugerido que os neurônios que se localizam ou que estão passando pela SCP são importantes para o desenvolvimento, bem como para a manutenção da hiperalgesia mecânica secundária após lesão muscular sem inflamação.
Palavras-chaves: hiperalgesia, fibromialgia. INTRODUÇÃO
Dor muscular crônica é uma resposta anormal e não-protetora. Esta tem sido definida como dor que supera o tempo de cicatrização normal dos tecidos, dor desproporcional ao incidente incitador, ou dor que dura mais que 6 meses.
Aproximadamente 14% da população norte-americana sofre de dor muscular crônica difusa (DMCD) tal como fibromialgia (FM) (Clauw e Crofford, 2003). Tem-se estimado que a FM afeta 6 milhões de americanos (2%–7% da população), tornando-a uma condição dolorosa comum (Clauw e Crofford, 2003; Wolfe et al., 1990). A síndrome da FM é caracterizada por dor generalizada, sensibilidade, rigidez matinal, distúrbio do sono e fadiga pronunciada (Bengtsson e Henriksson, 1989; 1991.
Em modelo animal, duas administrações sucessivas de salina ácida (pH 4.0) no músculo gastrocnêmio unilateralmente produzem hiperalgesia mecânica difusa bilateral de longa duração com ausência de déficits motores ou dano tecidual significativo. A
hiperalgesia produzida é dependente da dose e do tempo de aplicação da salina ácida, uma vez que, a administração da solução com o menor pH testado (pH 4.0) produziu a maior hiperalgesia (Sluka et al., 2001). Esse modelo é caracterizado por uma robusta hiperalgesia muscular (primária), cutânea (secundária) e visceral (secundária) (Sluka et al., 2001; Yokoyama et al., 2007).
Neste modelo, há evidência de que a hiperalgesia secundária é mantida por mudanças no sistema nervoso central (SNC) (Willis et al., 1996), a qual é facilitada e mantida por duas áreas distintas na região rostroventromedial do bulbo (RVM) que tem sido implicada em vários estudos sobre inibição descendente: o núcleo magno da rafe (NMR) e o núcleo gigantocelular (Gi) (Terayama et al. 2002; Vera-Portocarrero et al., 2006a; 2006b; DeSantana e Sluka, 2008). Em modelo de dor muscular crônica difusa não-inflamatória, Tillu e Sluka (2008) mostraram que o bloqueio reversível do NMR e Gi bilateralmente causado pela ropivacaína (anestésico local) durante a segunda injeção intramuscular de salina ácida induzindo hiperalgesia
3 impede o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica primária e
secundária 24 horas depois (Tillu et al., 2008). Além disso, no caso de completo desenvolvimento da hiperalgesia, ropivacaína microinjetada no NMR ou Gi reverte completamente a hiperalgesia mecânica primária e secundária desenvolvida (Tillu et al., 2008), sugerindo que as células do NMR e Gi (ou axônios passando pelas células do RVM) são importantes para o desenvolvimento e manutenção da hiperalgesia mecânica após o insulto muscular (Tillu et al., 2008).
A SCP é uma estrutura do SNC que também está envolvida no processo central de analgesia (Gebhart et al., 1988; Fields et al., 1991; Osborne et al., 1996; Vaughan e Christie, 1997) e produz antinocicepção via RVM (Castiglioni et al., 1978; Mantyh e Peschanski, 1982; Urban and Smith, 1994). Embora não tenha projeções diretas para a medula espinhal (Basbaum e Fields, 1984). Os neurônios da SCP se projetam para o RVM para produzir inibição. Então, o RVM projeta para a medula espinhal e reduz a atividade de neuônios nociceptivos do corno dorsal, resultando em efeito analgésico (Zhuo e Gebhart, 1991; 1997; Venegas e Schaible, 2004).
Cerca de 18% dos neurônios da SCP se projetam para o RVM (Osborne et al., 1996) e a inativação do RVM interrompe a antinocicepção mediada pela estimulação da SCP (Prieto et al., 1983; Sandkuhler e Gebhart 1984). Dessa forma, a analgesia mediada por opióides ativa uma via com neurônios que se projetam da SCPvl para o RVM e, subsequentemente, para o corno dorsal da medula espinhal (Bagley et al., 2005).
A SCP e o RVM atuam sinergisticamente para produzir analgesia. A co-administração de agonista de receptores µ-opióide no RVM e na SCP resulta em uma profunda e sinergística interação (Rossi et al., 1994). A co-administração de DAMGO em uma região com deltorfina na outra também resulta em uma significante sinergia, sugerindo a existência de sinergia para diferentes receptores opióides ativados entre a SCP e o RVM (Rossi et al., 1994).
Assim, nós hipotetizamos que as alterações centrais importantes para o desenvolvimento da dor muscular crônica difusa não-inflamatória podem refletir alterações na modulação supraespinhal da nocicepção envolvendo aumento na excitação da substância cinzenta periaquedutal, contrribuindo no processo de início e/ou manutenção deste padrão de dor muscular. Dessa forma, objetivou-se identificar objetivou-se a região ventrolateral da substância cinzenta periaquedutal está envolvida no processo de modulação da hiperalgesia mecânica primária e secundária provocada pela injeção intramuscular de salina ácida.
MÉTODOS
Foram utilizados 60 ratos Wistar machos (250 a 350 g; Biotério da Universidade Federal de Sergipe) para este estudo, com o consentimento do Comitê de Ética em Pesquisa Animal desta Universidade (CEPA/UFS). Os animais foram mantidos num ciclo claro-escuro de 12 h, e todos os testes foram feitos durante o ciclo claro. Comida e água foram disponíveis para os animais ad libitum.
Indução da Dor Muscular Crônica
Inicialmente, os animais foram avaliados quanto ao limiar mecânico de retirada da pata (filamentos de Von Frey) para avaliar a condição basal desses animais. Imediatamente após a mensuração desses parâmetros basais, os animais foram anestesiados com isoflurano (2%-5%) e um volume de 100 µL de salina estéril com pH 4,0, calibrada em Phmetro, foi injetado no músculo gastrocnêmio esquerdo no dia 0 (injeção 1) e, novamente, no dia 5 (injeção 2).
Esse procedimento produz hiperalgesia mecânica bilateral
persistente no músculo e na pata, bilateralmente, por um período de até 4 semanas (Sluka et al., 2001).
Mensuração da Hiperalgesia Mecânica
Para a avaliação do limiar mecânico de retirada da pata, foram utilizados os filamentos de von Frey aplicados diretamente à pata. Inicialmente, os animais foram aclimatados em suas caixas por 30 minutos na sala de comportamento. Na sequência, os animais foram colocados em cubículos transparentes sobre uma superfície de metal vazada e aclimatados novamente por 30 minutos antes de iniciar o teste comportamental. Séries de filamentos com resistência crescente (9.4 a 495.8 mN, calibrados em balança semi-automática de precisão) foram aplicados, em duplicata, na superfície plantar da pata traseira até que o animal manifestasse o comportamento de retirar a pata mediante o estímulo (Gopalkrishnan e Sluka, 2000). A menor força na qual o animal retirasse a pata de uma das duas aplicações foi registrada como limiar mecânico de retirada da pata, e interpretada como hiperalgesia mecânica secundária (cutânea). Esse método tem demonstrado extrema confiabilidade estatística (Sluka et al., 1999).
Eletroestimulação e Grupos de Animais
Um local de estimulação na SCP foi localizado através da
introdução de um eletrodo agulha guia monopolar
estereotaxicamente 7,50 mm caudalmente ao bregma, 0,2 mm lateralmente a linha média, e 4.2 a 5.0 mm profundamente na superfície do córtex cerebral e ajustando a profundidade do eletrodo até uma inibitção efetiva ser observada. Esta inibição foi reconhecida como uma redução nas respostas evocadas em uma célula nociceptiva pela estimulação de seu campo receptivo com estímulo mecânico cutâneo.
Para a eletroestimulação da PAG, os eletrodos foram inseridos através de um orifício posterior na SCP em, aproximadamente, 7,0 mm caudalmente ao bregma, 0,8 mm lateralmente a linha média, e entre 4,5 e 5,0 mm de profundidade na superfície cortical (Paxinos e Watson, 2006).
A estimulação da SCP foi realizada com trens de pulso na freqüência de 100 Hz, duração de pulso de 1 ms e intensidade constant a 0,5–1,0 mA. Eletrodos bipolares com foram posicionados em cada lado do aqueduto cerebral. A estimulação durou 30 segundos, com 60 segundos de intervalo (20 ciclos em 30 min, Fig. 7).
A eletroestimulação da PAG foi realizada em um dos três períodos de tempo: (1) 15 minutos antes da primeira injeção intramuscular de salina ácida no Dia 1; Com estimulação na SCPvl (Est: n=10) e sem estimulação (Ctr; n=10); (2) 15 minutos antes da segunda injeção intramuscular de salina ácida no Dia 5; Com estimulação na SCPvl (Est: n=10) e sem estimulação (Ctr; n=10); (3) 24 horas depois da segunda injeção intramuscular de salina ácida no Dia 6; Com estimulação na SCPvl (Est: n=10) e sem estimulação (Ctr; n=10).
Análise Estatística
O limiar mecânico de retirada da pata foi testado para as diferenças entre grupos de tratamento através do teste não-paramétrico Kruskal-Wallis e para as diferenças dentro de cada grupo com o Wilcoxon Martched Pairs. Post hoc teste de Tukey foi usado para múltiplas correções. O valor de p menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
RESULTADOS
Duas injeções intramusculares de salina ácida em músculos gastrocnêmios de ratos resultaram em significativo decréscimo bilateral do limiar de retirada da pata (Fig. 1a, veículo) 24 horas após a segunda injeção, replicando achados anteriores da literatura (Sluka et al., 2001; Yokoyama et al., 2007; Tillu et al., 2008; DaSilva et al., 2010). Esta redução do limiar de retirada é interpretada como hiperalgesia mecânica primária.
4
Efeitos da eletroestimulação antes da primeira injeção intramuscular
Eletroestimulação (EE) da SCPvl antes da primeira injeção intramuscular de salina com pH 4,0 no Dia 0 não teve nenhum efeito na hiperalgesia mecânica da pata que desenvolve 4 horas após a segunda injeção intramuscular de salina ácida quando comparado aos controles veículos (Fig. 1). Assim, apesar da EE nessa estrutura, observou-se redução do limiar de retirada da pata tal como nos animais injetados apenas com veículo.
Figura 1. Limiares de retirada mecânica da pata de animais com e sem eletroestimulação na SCP antes da primeira injeção de salina ácida. D0: antes da primeira injeção intramuscular. D5: antes da segunda injeção intramuscular. D6: 24 horas depois da segunda injeção intramuscular. A seta representa o momento em que os animais receberam eletroestimulação ativa ou controle na SCP, imediatamente após a mensuração da linha de base e 15 min antes da primeira injeção intramuscular. Eletroestimulação antes da primeira injeção de salina ácida não promoveu nenhuma alteração no limiar mecânico reduzido 24 horas após a segunda injeção de salina ácida. Os dados são representados como média e erro padrão da média. *Significativamente menor que D0 e D5.
Efeitos da eletroestimulação antes da segunda injeção intramuscular
O limiar de retirada da pata foi significativamente maior 24 horas após a segunda injeção intramuscular de salina ácida no grupo que recebeu EE na SCPvl quando comparado ao grupo controle. Isto significa que a hiperalgesia que normalmente se desenvolve 24 horas após a segunda injeção de salina ácida foi bloqueada.
Limiar de dor da pata após EE na SCPvl foi significativamente maior 24 horas após a segunda injeção intramuscular de salina ácida (p = 0,003) comparado com o grupo controle antes da segunda injeção ácida ou aqueles eletroestimulados antes da primeira injeção intramuscular (p = 0,01) (Fig. 2).
Figura 2. Limiares de retirada mecânica da pata de animais com e sem eletroestimulação na SCP antes da segunda injeção de salina ácida. D0: antes da primeira injeção intramuscular. D5: antes da segunda injeção intramuscular. D6: 24 horas depois da segunda injeção intramuscular. A seta representa o momento em que os animais receberam eletroestimulação ativa ou controle na SCP, imediatamente após a mensuração da linha de base e 15 min antes da segunda injeção intramuscular. Eletroestimulação antes da segunda injeção de salina ácida impediu o aumento no limiar mecânico 24 horas após a segunda injeção de salina ácida. Os dados são representados como média e erro padrão da média. *Significativamente menor que D0 e D5. † Estimulado significativamente diferente do controle.
Efeitos da eletroestimulação 24 horas após a segunda injeção intramuscular
Houve significativa redução bilateral do limiar de retirada 24 horas após a segunda injeção intramuscular de salina ácida nos animais que não tiveram a SCPvl eletroestimulada. A EE na SCPvl 24 horas após a segunda injeção intramuscular de salina pH 4,0 reverteu o decréscimo bilateral no limiar de retirada da pata. Um efeito para alterações no limiar de retirada foi encontrado 30 minutos (p = 0,01) e 1 h (p = 0,002) após a EE na SCPvl. Isto é, os limiares
de retirada da pata foram significativamente maiores bilateralmente no grupo com EE na SCP que o grupo que não
recebeu EE, os quais exibiram hiperalgesia persistente como previamente documentado (Fig. 1g). Entretanto, limiares de retirada da pata 2 horas após EE na SCPvl não diferiram dos animais controles (não eletroestimulados).
Figura 3. Limiares de retirada mecânica da pata de animais com e sem eletroestimulação na SCP antes da segunda injeção de salina ácida. D0: antes da primeira injeção intramuscular. D5: antes da segunda injeção intramuscular. D6: 24 horas depois da segunda injeção intramuscular. A seta representa o momento em que os animais receberam eletroestimulação ativa ou controle na SCP, imediatamente após a mensuração da linha de base e 24 horas após a segunda injeção intramuscular. Eletroestimulação 24 horas após a segunda injeção de salina ácida reverteu a redução do limiar mecânico por 1 hora, após completo desenvolvimento da hipéralgesia. Os dados são representados como média e erro padrão da média. *Significativamente menor que D0 e D5. † Estimulado significativamente diferente do controle.
DISCUSSÃO
Este estudo mostrou que o bloqueio bilateral reversível da SCPvl, realizado com ropivacaína, um anestésico local, antes da segunda injeção de salina ácida, previne o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica secundária. Ademais, uma vez que a hiperalgesia é desenvolvida, microinjeção de ropivacaína na SCP é capaz de completamente reverter a hiperalgesia mecânica secundária. Assim, pode ser sugerido que os neurônios que se localizam ou que estão passando pela SCP são importantes para o desenvolvimento, bem como para a manutenção da hiperalgesia mecânica secundária após lesão muscular sem inflamação.
Estimulação da SCP no mesencéfalo ativa neurônios liberadores de encefalina, os quais se projetam para o núcleo magno da rafe (NMR) no tronco encefálico. Serotonina liberada no NMR descende para o corno dorsla da medula espinhal onde forma conexões excitatórias com os interneurônios inibitáotios localizados na lâmina II. Quando ativados, estes interneurônios liberam encefalina ou dinorfina (neurotransmissores opióides endógenos), os quais se ligam a receptores opióides um nos axônios de fibras aferentes C e A-delta transportando sinais de nociceptores ativados na periferia (Basbaum e Fields, 1978). Dessa forma, supondo-se a analgesia promovida pela aplicação de eletroestimulação na SCP em diferentes momentos dos procedimentos do modelo animal de dor muscular por salina ácida, hipotetizou-se que esta analgesia, ora provocada pela
estimulação elétrica, em algum momento, impediria o
5 A ativação dos receptores opióides mu inibe a liberação de
substância P destes neurônios aferentes de primeira ordeme, por sua vez, inibem a ativação dos neurônios de segunda ordem, que é responsável pela transmissão de sinal de dor desde o trato espinotalâmico até o núcleo ventroposterolateral do tálamo. O sinal nociceptivo foi inibido antes que este fosse capaz de atingir as áreas corticais que interpretam o sinal de dor. Isto tem sido reconhecido como Teoria do Controle Espinhal da Dor e é suportada pelo fato de que estimulação elétrica na SCP resulta em analgesia imediata e profunda (Basbaum e Fields, 1978).
Estudo prévio mostrou que região rostroventromedial do bulbo (RVM), mais particularmente as regiões do núcleo magno da rafe e o núcleo gigantocelular, está envolvido no desenvolvimento e na manutenção da hiperalgesia após lesão muscular induzida por salina ácida (Tillu et al., 2008). O RVM é uma importante região supra-espinhal para integração de sinais nociceptivos ascendentes da medula espinhal e outras supra-espinhais, tal como o cortex e a SCP (Fields e Basbaum, 1999).
O RVM envia projeções para a medula espinhal e reduz a atividade nociceptiva dos neurônios do corno dorsal, resultando em um efeito analgésico (Zhuo e Gebhart, 1997; Venegas e Schaible, 2004). Assim, a SCP, que não tem longas projeções para a medula espinhal (Basbaum e Fields, 1984), projeta vias nervosas através do RVM para produzir inibição nervosa e causar analgesia (Kuypers e Maisky, 1975; Castiglioni et al., 1978; Mantyh e Peschanski, 1982; Urban e Smith, 1994). O RVM, então projeta conexões para a medula espinhal usando células nervosas serotoninérgicas e não-serotoninérgicas para inibir neurônios do corno (Zhuo e Gebhart, 1991; Venegas e Schable, 2004). De acordo com os achados do presente experimento, é possível sugerir que a eletroestimulação promovida na SCPvl, conhecida por promover analgesia, deflagrou processo de inibição neuronal, transmitindo esta informação inibitória para a medula espinhal via projeções que se conectam com interneurônios no RVM, bloqueando o desenvolvimento da hiperalgesia mecânica.
A SCP e o RVM trabalham sinergisticamente para produzir analgesia. Co-administração de agonistas de receptor opióide mu no RVM e na SCP resulta em uma profunda interação sinergística (Rossi et al., 1994). Co-administração de DAMGO (agonista de receptor opióide mu) em uma destas regiões e deltorfina (agonista de receptor opióide delta) na outra também resulta em uma sinergia significativa, embora, se DAMGO e deltorfina são co-administradas juntas na mesma área cerebral, há um efeito aditivo. Estes achados sugerem a existência de sinergia mu/mu e mu/delta entre SCP e RVM (Rossi et al., 1994).
Modelos de dor diferentes, tais como dor inflamatória e neuropática, resultam em diferentes padrões de facilitação descendente que pode ser único e exclusivo par ao local da lesão tecidual (ex., nervo, víscera, músculo, pele/subcutâneo). A exemplo, formalina injetada no músculo aumenta expressão de fos predominantemente na SCPvl com pouca expressão na SCP lateral. Entretanto, injeção subcutânea de formalina aumenta expressão de fos predominantemente na SCP lateral com menor expressão na SCPvl. Dessa forma, estes dados sugerem padrões supra-espinhais dierenciados de transmissão nociceptiva do músculo e da pele (Keay e Bandler, 1993).
No presente estudo, a eletroestimulação da SCPvl antes da segunda injeção de salina ácida previne o desenvolvimento de hyperalgesia cutânea muscular, além de reverter a hiperalgesia se aplicada 24 horas após a segunda injeção, quando a hiperalgesia é suposta para se apresentar em seu ponto máximo. Estes resultados permitem a conclusão de que a facilitação descendente associada com lesão tecidual profunda predomina sobre a inibição descendente
em períodos mais precoces é crítica para o completo desenvolvimento da hiperalgesia após lesão muscular.
Há substanciais evidências de que o RVM media facilitação da nocicepção após lesão em vários modelos animais incluindo inflamação articular (Urban et al., 1996), pancreatite (Vera-Portocarrero et al., 2006), dor neuropática (Burgess et al., 2002), dor visceral (Zhuo e Gebhart, 2002), e dor inflamatória (Guan et al., 2004; Sugiyo et al., 2005). Assim, existem evidências que a SCPvl facilita nocicepção, e a facilitação é mediada pelo RVM.
Assim, a substância cinzenta periaquedutal, através de sua região ventrolateral, está envolvida no processo de modulação descendente da dor evocada de tecidos profundos (ex. músculo), contribuindo no processo de desenvolvimento e de manutenção da hiperalgesia mecânica secundária (cutânea) associada com dor músculo-esquelética crônica não inflamatória.
Estudos clínicos mostram que distúrbios no sistema inibitório descendente da dor podem contribuir para condições crônicas como a fibromialgia (Julien et al., 2005). Dessa forma, a dor em pacientes fibromiálgicos pode ser atribuída a uma alteração no balanço entre sistemas endógenos inibitórios e excitatórios, representando uma disfunção no sistema de modulação endógena.
CONCLUSÃO
Os neurônios que se localizam ou que estão passando pela SCP são importantes para o desenvolvimento, bem como para a manutenção da hiperalgesia mecânica secundária após lesão muscular sem inflamação.
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