1 Avaliação do teste rápido molecular para Tuberculose em uma cidade de grande porte do Sul do Brasil.
Filipe Osni Coelhoa, Elayne Pereiraa,b, Aline Daiane Schlindwein*a,c
a Universidade do Sul de Santa Catarina, Faculdade de Medicina, Palhoça, Santa Catarina, Brasil.
b Universidade do Sul de Santa Catarina, Núcleo de Epidemiologia da Faculdade de Medicina, Palhoça, Santa Catarina, Brasil.
c Universidade do Sul de Santa Catarina, Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde, Palhoça, Santa Catarina, Brasil.
* Autor Correspondente. Postgraduate Program in Health Sciences, UNISUL. Av. Pedra Branca, 25, Cidade Universitária Pedra Branca. 88137-270, Palhoça, Santa Catarina, Brasil. Tel.: +55 48 32791167. E-mail address alineds10@yahoo.com.br (Aline Daiane Schlindwein).
2 Resumo
A tuberculose (TB) é um desafio à saúde pública, que exige diagnóstico rápido. O Brasil é um país considerado com alta carga de doença para os quais a OMS recomenda o Teste Rápido Molecular (TRM) para TB com detecção de resistência à Rifampicina. Para avaliar a acurácia do TRM-TB foram utilizadas 1220 amostras de escarro de possíveis pacientes com TB que também foram cultivadas em meio Ogawa-Kudoh. 61,9% das amostras eram de pacientes do sexo masculino, 87,5% possuíam 8 anos ou mais de escolaridade. Obtiveram-se 56 amostras positivas pelo TRM-TB e 45 na cultura, o que levou a uma prevalência de TB de 6,65% (5,19-8,10%). O TRM-TB apresentou sensibilidade de 88,64%, especificidade de 98,55%, valor preditivo positivo de 69,64%, valor preditivo negativo de 99,57% e acurácia de 98,19%. O coeficiente Kappa foi de 0,771. Com base nos dados elencados, o TRM-TB mostrou-se como um teste simples que apresenta alta especificidade e sensibilidade e elevada acurácia com a vantagem de detectar a resistência à Rifampicina, o que caracteriza uma importante ferramenta no diagnóstico da TB.
Palavras Chaves
Tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, sensibilidade, especificidade, TRM.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu nenhum suporte específico de agências de financiamento no setor público, privado ou de organizações sem fins lucrativos.
3 Introdução
A Tuberculose (TB) é uma das principais causas de mortalidade na atualidade e na história, causada pelo Mycobacterium tuberculosis e seu diagnóstico constitui um desafio à saúde pública sendo um dos pilares da estratégia atual da Organização Mundial de Saúde (OMS) chamada End TB. Esta entrou em vigor em 2015 e projeta uma redução de 90% na incidência e 95% na mortalidade por TB. [1-3]
Em 2015 a incidência mundial de TB foi de 10,4 milhões de casos, sendo 5,9 milhões (56%) entre homens, 3,5 milhões (52%) entre mulheres e 1,0 milhão (10%) entre crianças. O número de casos novos tem diminuído lentamente, em uma taxa de 1,5% ao ano com uma taxa acumulada no período 2000-2015 de 19,5%. Observa-se queda de 22% na mortalidade por TB entre 2000 e 2015, no entanto, diante de sua dimensão a TB é uma das dez maiores causas de morte no mundo, tendo sido a sétima causa de mortalidade no ano de 2015. Em 2016, no mundo, morreram por TB 1,3 milhões de pessoas (374 000 coinfectados pelo HIV). [1-5]
O Brasil tem o segundo maior número de casos da América Latina e corresponde ao 18º colocado entre os 22 países que detém mais de 80% da carga mundial de infectados por TB. [2,3] Em 2015 observou-se 67 mil novos casos e 4,6 mil mortes por TB. De 2001 até 2015, no Brasil, a incidência foi estável, de 22,5 por 100.000 habitantes para os casos pulmonares e 26,8 por 100.000 habitantes para todas as formas de TB. [3,4] Na Grande Florianópolis a incidência de TB pulmonar em 2015 foi de 40,2 por 100.000 habitantes, destes 20,4% em pessoas vivendo com HIV. Ainda neste período ocorreram 52 óbitos por TB pulmonar e extrapulmonar. A região apresenta ainda a segunda maior taxa de abandono de tratamento do país, de 7,2%, quando a recomendação do Ministério da Saúde (MS) é que não seja maior que 5,0%. [4] Destaca-se que a carga de doença foi de 5.644,27 anos (92,25 dias/100.000 habitantes), dos quais 78,77% foram anos de vida
4 perdidos e 21,23% foram anos vividos com incapacidade sendo as maiores taxas encontradas no sexo masculino, nas faixas etárias de 30-44 e 45-59 anos. [5-6]
A OMS, desde 2010, recomenda para países com alta carga de TB como o Brasil, a aplicação do Teste Rápido Molecular (TRM), e até o momento o único recomendado é o Gene Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale USA), indicado para diagnósticos de TB pulmonar e laríngea em crianças e adultos, podendo ser aplicado em amostras extrapulmonares como líquor, gânglios linfáticos e macerado de tecidos. Trata-se de um teste automatizado, baseado em uma reação de PCR em tempo real que detecta material genético de micro-organismos vivos ou mortos do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTB), não sendo recomendado para acompanhamento da doença. Além disso, identifica a resistência à rifampicina, uma das principais drogas de primeira linha no tratamento para TB. [2,3,7,8] Em 2015, 69% dos países membros da OMS recomendaram o uso do TRM-TB como teste diagnóstico inicial para pessoas em risco de infecção por TB resistente e, 60% recomendaram como primeiro teste em pacientes que vivem com HIV. O MS fez recomendações semelhantes em seu algoritmo para o diagnóstico da TB, cuja notificação é compulsória e investigação obrigatória. [2,3] O TRM-TB compõe a rotina de laboratórios com prevalência média ou alta de casos ou elevados níveis de resistência, por ter sensibilidade moderada e excelente especificidade comparada com a cultura e exame de baciloscopia, tornando mais simples e rápido o diagnóstico e acelerando o início do tratamento. No Brasil, a incorporação do TRM-TB no Sistema Único de Saúde (SUS) ocorreu em 2013 após aprovação pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias sendo padronizada para uso contínuo do monitoramento da Rede de Teste Rápido para TB em maio de 2014. [9] Na capital do estado de Santa Catarina o recebimento do equipamento ocorreu em setembro de 2014 e sua instalação ocorreu em novembro de 2014. No primeiro ano de TRM-TB em Santa
5 Catarina realizou-se 1456 testes sendo 89,9% negativos, 9,7% positivos e 5,1% de resultados inválidos. Apresentou ainda a maior taxa de resistência à rifampicina do país, 12,4% dos casos, e as falhas no processamento de amostras que inviabilizaram o diagnóstico atingiu o valor de 8,9%, acima da média nacional de 2,7%. Quanto a capacidade de trabalho, os equipamentos adquiridos pelo MS possuem quatro módulos, se operados em turnos de 8 horas são capazes de executar até 6 mil testes/ano.
Os estudos de acurácia associados à viabilidade econômica do Gene Xpert® MTB/RIF para o diagnóstico de TB pulmonar no SUS mostraram um custo, em 2012, de R$ 36,76 para o TRM-TB enquanto a baciloscopia (Ziehl-Neelsen) custa R$ 14,91. Os valores, principalmente para o TRM-TB, foram diminuindo, em virtude de financiamentos internacionais, como a fundação Bill e Mellinda Gates que participaram no financiamento à implementação do TRM no Brasil, ou ainda através de fundos internacionais dedicados ao combate e a investigação científica em TB como o da OMS e da Organização Panamericana de Saúde. [3,7-9]
Considerando que em 2015, ocorreu a implementação do TRM-TB na capital do estado de Santa Catarina, o objetivo do presente estudo foi avaliar a acurácia do TRM-TB na otimização do diagnóstico diferencial da doença quando comparado à cultura, além de identificar fatores de risco associados à Tuberculose.
Materiais e métodos
Trata-se de um estudo observacional do tipo transversal. Realizou-se análise tipo teste diagnóstico, conhecida como rastreamento do tipo screening. O estudo foi desenvolvido no Laboratório de Saúde Pública do Município de Florianópolis (LAMUF), que integra a Rede Nacional de Teste Rápido para Tuberculose que, em 2015, completou o primeiro ano de implantação.
6 No período entre 1 de janeiro a 31 de dezembro de 2015, 2587 amostras de escarro de possíveis casos de TB foram testadas por TRM-TB, 1367 foram excluídas. A amostra de escarro e um reagente de amostra foram adicionadas a um tubo plástico cônico de 15 ml, que foi fechado e homogeneizado em vórtex duas vezes, incubado por 15 minutos à temperatura ambiente. Um volume definido desta mistura (2mL) foi transferido para o cartucho de teste, que em seguida foi inserido na plataforma Xpert MTB/RIF. A partir deste momento, todas as etapas foram automatizadas, gerando os resultados após aproximadamente duas horas. Os casos foram definidos como amostras positivas para cultura (Ogawa-Kudoh) ou positiva para o TRM-TB. O TRM-TB foi considerado positivo quando apresentou um dos seguintes resultados: detectado sensível à rifampicina, detectado resistente à rifampicina e detectado indeterminado para a resistência à rifampicina. Os controles foram às amostras cujo resultado da cultura (Ogawa-Kudoh) foi negativo e simultaneamente o resultado do TRM-TB foi não detectado. Para cultura empregou-se o kit comercial acompanhado de solução descontaminante de NaOH 1N (Laborclin®, Brasil), seguindo as orientações do fabricante. O procedimento foi realizado em replicata e os meios incubados em estufa à 37°C, conferidos semanalmente até a oitava semana de incubação. As amostras que não foram submetidas simultaneamente a cultura (Ogawa-Kudoh) e TRM-TB foram excluídas do estudo. As demais variáveis do estudo foram obtidas através de consulta aos prontuários eletrônicos dos pacientes.
Os dados foram tabulados no software Windows Excel e posteriormente exportados para o software IBM SPSS Statistics version 18.0 [Computer program]. Chicago: SPSS Inc; 2009. As variáveis nominais foram expressas em frequência simples e relativa. As associações foram avaliadas por meio do teste de qui-quadrado de Pearson. A análise da
7 acurácia foi realizada considerando o resultado da cultura como padrão-ouro. Foram realizadas análises de sensibilidade e especificidade, valores preditivos positivos e negativos. Para o cálculo de prevalência aparente – aquela que reflete resultados com base na sensibilidade e especificidade do teste diagnóstico aplicado- e a prevalência real – que considera sensibilidade e especificidade ideias- utilizou-se o software livre WinEpi (http://www.winepi.net). A concordância entre os critérios (cultura e TRM-TB) foi analisada por meio do coeficiente Kappa de Cohen. Valores de kappa maiores que 0,75 foram considerados de excelente concordância. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Esta pesquisa foi submetida e aprovada, via Plataforma Brasil, ao Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade do Sul de Santa Catarina sob CAAE 57220016.6.0000.5369.
Resultados
Das 2587 amostras coletadas, 1220 amostras de escarro de possíveis pacientes com TB foram utilizadas, por preencherem os critérios de inclusão. Estas amostras foram testadas duas vezes através do TRM-TB, havendo concordância em 100% dos casos. No período avaliado (janeiro a dezembro de 2015) houve predomínio de pacientes do sexo masculino (61,9%). 505 pacientes (41,3%) pertenciam a faixa etária de 25 – 44 anos, 87,5% (1068) declararam-se brancos, 87,5% (1068) possuíam 8 anos ou mais de escolaridade e 76,1% (928) se declararam solteiros e juntamente com os divorciados compõe 78,9% (962) da população avaliada.
Na avaliação das características clínicas, verificamos que 18 indivíduos (1,6%) eram dependentes de crack, 13 (1,1%) apresentavam dependência ao álcool e 20 (1,6%) apresentavam outras enfermidades psiquiátricas. Foram agrupadas como enfermidades psiquiátricas: esquizofrenia, depressão, transtorno de personalidade borderline, tentativa
8 de suicídio, transtorno de ansiedade generalizada, estresse, dependência de benzodiazepínico e bipolaridade (Tabela 1).
Em relação às enfermidades infecciosas, 1,6% (19) dos pacientes viviam com HIV e porcentagem igual foi observada para outros tipos de enfermidades infecciosas. Nestas estão agrupadas Hepatite B, Hepatite C, infecção por HTLV, sífilis, hanseníase, hepatites virais não especificadas, toxoplasmose e infecção por Micobacterium não tuberculose.
20 pacientes apresentaram enfermidades osteomusculares e neurológicas. Entre estas, destacam-se as enfermidades álgicas das articulações e ligamentos, bem como osteoporose, epilepsia e demência. No estudo 15 indivíduos apresentaram enfermidades imunológicas como atopia, asma e rinite alérgica. Enfermidades gastrointestinais foram observadas em 12 indivíduos, são elas: doença do refluxo gastroesofágico, colelitíase, pancreatite alcoólica, hemorroidas, constipação, hérnia hiatal, epigastralgia e polipomatose intestinal. Outro grupo de relevância com 23 indivíduos foi o de enfermidades endócrinas onde destacaram-se casos de Diabetes Mellitus tipo 2, além de obesidade, dislipidemia, hipotireoidismo, hipopituitarismo e anemia ferropriva (Tabela 1).
A Tabela 2 apresenta os resultados laboratoriais obtidos aplicando o TRM-TB e a cultura em meio Ogawa-Kudoh – definida como padrão ouro. Das 1220 amostras analisadas, 56 foram positivas para TRM-TB e 45 para cultura em meio Ogawa-Kudoh. Quando analisamos a associação entre os resultados obtidos na cultura em relação ao TRM-TB, observamos associação estatisticamente significativa (p= 0,000). O TRM-TB identificou 11 casos positivos a mais que a cultura.
A Tabela 3 apresenta a associação entre a caracterização sóciodemográfica da população participante do estudo e o TRM-TB. Observou-se associação estatisticamente
9 significativa com o sexo (p=0,038), etnia (p= 0,000), escolaridade (p=0,000) e estado civil (p= 0,001). Dos 56 casos detectados pelo TRM-TB, 75,0% eram em pacientes do sexo masculino. A faixa etária de maior incidência foi entre 25 e 34 anos. Mais de 80% dos afetados eram brancos, 66,0% possuíam menos de 8 anos de educação e 57,1% eram solteiros.
Em relação aos fatores clínicos da população e o TRM-TB, houve associação estatisticamente significativa com a dependência ao crack (p=0,000), tabagismo (p=0,000), dependência ao álcool (p=0,000), enfermidades psiquiátricas (p=0,025), HIV (p=0,001), outras enfermidades infecciosas (p= 0,000), enfermidades osteomusculares e neurológicas (p= 0,025), enfermidades cardiológicas (p= 0,003), enfermidades imunológicas (p=0,000), gastrointestinais (p=0,000) e endócrinas (p=0,000) (Tabela 4). Dos 56 pacientes diagnosticados com TB em 2015, por meio do TRM, 8 eram dependentes de crack, 14 dependentes do tabaco, 7 dependentes de álcool, 3 com enfermidades psiquiátricas, 4 vivendo com HIV, 7 com outras enfermidades infecciosas, 3 com enfermidades osteomusculares e neurológicas, 4 com enfermidades cardiológicas, 6 com enfermidades imunológicas, 4 com enfermidades gastrointestinais e 9 com enfermidades endócrinas.
De acordo com os dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), Florianópolis possuía em 2016, uma população estimada de 477.798 pessoas. Com isso, encontrou-se uma prevalência de tuberculose aparente de 5,00% (3,73-6,27%), e uma prevalência real de 6,65% (5,19-8,10%).
A sensibilidade do TRM-TB foi de 88,64% (IC95% 76,02-95,05) e a especificidade foi de 98,55% (IC95% 97,69-99,09). O valor preditivo positivo foi 69,64% (IC95% 56,66-80,1), valor preditivo negativo de 99,57% (IC95% 99,00-99,82) e a acurácia foi de 98,19% (IC95% 97,28-98,8). O coeficiente Kappa foi de 0,771.
10 Discussão
O diagnóstico da TB e a avaliação de novos métodos diagnósticos são fundamentais na estratégia End TB da OMS. Este estudo avaliou a acurácia do TRM-TB comparado a cultura e caracterizou sociodemograficamente e clinicamente os pacientes que compuseram a população. Durante o período analisado, observou-se que a maior parte da população que realizou o teste era do sexo masculino (61,9%) e solteira assim como observado em outros trabalhos realizados no Brasil e no mundo. [10,11] O status de solteiro é um fator de risco reconhecido para tuberculose. [12] Fatores econômicos como quando o homem é o único provedor na família, condicionando-o a condições sociais que podem resultar em uma maior exposição à TB. Fatores culturais também podem estar relacionados a uma maior exposição entre homens, que sabidamente tem maior risco de abandono de tratamento. Há, contudo evidências de que as mulheres são mais suscetíveis à progressão da infecção para a doença ativa, e as diferenças na resposta imunológica tem sido implicadas nesse fato. Especula-se que as diferenças de gênero associem-se ao comportamento relacionado ao gênero, seja o acesso mais cedo e fácil dos homens a serviços de saúde de boa qualidade em contraste aos serviços de saúde de pior qualidade para as mulheres, mesmo o Brasil através do SUS, realizando mais atendimentos médicos entre mulheres. [10-12]
Na população do estudo houve maior frequência de suspeita de TB entre brancos, o que condiz com a etnia predominante na cidade do estudo, uma vez que o IBGE em 2000 revelou que 89,4% da população de Florianópolis se declarava branca. Proporcionalmente, 4,2% dos casos ocorreram em brancos, 8,6% em pretos e 5,2% em pardos, o que parece estar associado à baixa renda, especificamente de populações pardas e negras, restringindo as liberdades individuais e sociais, sujeitando-os a
11 estressores ambientais e físicos, reconhecidamente geradores de doença. [10] Existe ainda um risco maior de morrer por tuberculose sendo 1,9 vezes para etnia parda e 2,5 vezes para etnia preta.[10]
A alta escolaridade na população da pesquisa (87,5%) reflete a situação socioeconômica do local do estudo que segundo censo do IBGE de 2010 apresentava 77,3% de pessoas com mais de oito anos de estudo. A prevalência de TB entre indivíduos de baixa escolaridade foi maior proporcionalmente. Esses pacientes refletem um conjunto de determinantes socioeconômicos precários, associados à baixa escolaridade que aumenta a vulnerabilidade à TB, por condicionar o risco de exposição a fatores sociais e econômicos desencadeantes da doença. [10]. Quanto a faixa etária não houve diferença estatisticamente significativa. Observa-se um aumento de casos na segunda década de vida havendo estabilização entre a terceira e a sexta década de vida o que reflete a realidade brasileira, cujo maior número de casos deu-se entre 40 e 59 anos (2012-2013). Um estudo recente em cidade do sul do Brasil encontrou uma média de idade de 44,6 anos, o que corrobora o perfil descrito pelo presente estudo. Na Europa, aproximadamente 80 por cento das pessoas infectadas têm 50 anos ou mais de idade.[13-15] Isto não se observa no presente estudo, talvez devido a prevalência da doença ou ainda a maior população acima de 50 anos na Europa em relação a região do estudo.
Em relação à pessoas vivendo em situação de rua, neste estudo não houve associação com a TB. Contudo é importante ressaltar que a Secretaria de Assistência Social do município de Florianópolis apontou 421 pessoas nesta situação no ano do 2015 e a amostra atingida foi de 5 indivíduos. A literatura internacional aponta a situação de rua como risco para TB, em aproximadamente 10 vezes o risco que na população geral. Outra característica dessa população é apresentar riscos adicionais para
12 desenvolvimento de TB como privação de liberdade recente, uso de drogas e menor aderência ao tratamento. [16]
Sobre as características clínicas da população, a dependência ao crack mostrou associação com TB o que se observa em estudos de delineamento semelhante. Sabe-se que o usuário de crack tende a apresentar múltiplos fatores de risco para TB, bem como a não adesão ao tratamento e maior risco de desenvolver multirresistência. Um estudo americano revelou que usuários de crack tem diagnóstico da doença de forma precoce quando comparado a usuários de outras drogas, potencialmente atribuível à rápida progressão da doença e repercussão clínica desfavorável. Além disso, procuraram mais setores de emergência a unidades básica de saúde, o que pode dever-se a severidade da doença.[17]
Em relação ao tabagismo, sabe que é um fator de risco independente para desenvolvimento de TB, 31,8% (14) dos casos de TB no estudo eram tabagistas. Sabe-se que fumar aumenta em duas vezes o risco de adoecer por TB, além de aumentar o risco de morte. Mais de 20% da incidência global de TB pode ser atribuída ao tabagismo. A OMS sugere uma abordagem especial sobre o controle do tabagismo nos casos de TB, no Brasil, no município do Rio de Janeiro estratégias para cessação de fumar foram testadas nos serviços de atenção ao paciente de TB, com melhora no prognóstico da doença.[2,3]
Na população do estudo 13 indivíduos apresentavam dependência ao álcool. A relação entre álcool e TB se deve a imunodepressão relacionada ao uso de álcool que facilita o desenvolvimento da infecção ou reativação nos casos latentes. Ademais o consumo de álcool está associado à má nutrição, doença hepática e risco social, que contribuem como fatores de risco para o desenvolvimento de TB. Uma meta análise demonstrou
13 que o consumo de álcool foi responsável por 17% dos casos incidentes e 15% das mortes por TB no ano de 2010.[18]
Enfermidades psiquiátricas foram observadas em 20 (1,6%) pacientes. Um estudo chinês demonstrou que não mais de 2% dos casos de TB em pacientes psiquiátricos graves são detectados, isso deve-se ao fato de que três quartos das amostras analisadas neste estudo serem caracterizadas como saliva.[19] Observa-se ainda maior prevalência de depressão entre pacientes vivendo com HIV e TB, o que enseja a necessidade de abordagem terapêutica multidisciplinar nesta população em especial. [20]
Dentre os pacientes vivendo com HIV 21,1% foram casos positivos de TB no estudo. Essa prevalência é similar à observada em nível nacional que corresponde a 19%. [3,4] Na China a prevalência de TB entre paciente HIV positivos foi de 11%. No mundo, em 2010, 82% dos novos casos de HIV associado a TB ocorreram na África Subsaariana. O HIV é um risco isolado para o desenvolvimento de TB de aproximadamente 12 a 20 vezes o observado na população geral. Além desse aspecto, outro pilar no mecanismo coinfecção HIV – TB é o uso de drogas intravenosas compartilhadas. [21-23]
As demais doenças infecciosas foram agrupadas e demonstraram associação com TB. Por tratar-se de amostra pequena e heterogenia, torna-se difícil definir qual seria o fator de risco exato. Sobre HTLV-1 a literatura relata que o risco de desenvolver TB é 3 vezes maior em comparação com a população geral. Além disso, HTLV-1 e TB compartilham alguns fatores de risco como baixa renda econômica e baixos níveis educacionais. [24] Quanto as Hepatites B e C seu diagnóstico sempre deve ser considerado em pacientes com TB uma vez que pesquisas reportam uma prevalência aumentada de hepatites virais em pacientes com TB. No Brasil um recente estudo demonstra associação entre Hepatite B e TB. Este estudo recomenda oferecer
14 diagnóstico de Hepatite para o paciente com TB, sugerindo melhores resultados terapêuticos.[25]
Observou-se 17,4% de doenças cardiovasculares (DCV) entre os casos positivos para TB, principalmente Hipertensão Arterial Sistêmica. Essa alta prevalência deve-se em parte ao aumento das DCV no mundo, principalmente nos países em desenvolvimento como Brasil. Além disso, o Mycobaterium tuberculosis estabelece um processo de inflamação crônica ou latência, ambos, mecanismos imunológicos estão associados à gênese da aterosclerose. Estudos epidemiológicos recentes demonstram um risco aumentado de DCV em pessoas com TB, mesmo anos após recuperação, sugerindo que a TB integre a patogênese de DCV. [26] Doenças imunológicas ocorreram em 15 pacientes, apresentando-se como fator de risco para TB, o que vai de encontro à literatura que afirma que as doenças imunomediadas aumentam o risco de tuberculose. Essa observação se estende a casos de uso de corticosteroides ou antagonistas do fator de necrose tumoral, com surgimento de TB ou progressão de casos latentes para infecção ativa. [27]
Os 23 pacientes que formavam este grupo apresentavam dentre outras enfermidades hipotireoidismo, dislipidemias, obesidade, Diabetes Mellitus, que demostraram associação com TB. Dentre os fatores endócrinos aqueles que correspondem a um estado inflamatório crônico tendem a apresentar maior associação com a doença. Estudos demonstram uma importante associação entre DM e TB. Em 2012, 15% da população mundial adulta com TB apresentava DM, já o risco de uma pessoa com DM desenvolver TB é duas a três vezes maior quando comparado a população geral. Não está claro, no entanto, por que pacientes, particularmente os que mantem pobre controle da doença, tem um risco aumentado de desenvolver TB. [28]
15 A prevalência de TB foi estimada em 6,65% (5,19-8,10%). A OMS considera alta prevalência quando entre 10% e 20% dos sintomáticos respiratórios tem TB confirmada pela cultura. O Brasil encontra-se nessa situação apresentando uma prevalência de 110 casos por 100.000 habitantes variando de 51-180 casos. Por definição a cidade do estudo é de baixa prevalência da doença, isto se deve, provavelmente, a características sócias demográficas como a alta escolaridade, o fato de haver acesso facilitado a meios diagnósticos, por tratar-se de uma capital, mas também ao trabalho do LAMUF e do programa rede TB que objetivam diagnóstico precoce e seguimento dos casos positivos através da Estratégia de Saúde da Família. [4,6]
O valor preditivo positivo do TRM-TB, que expressa à probabilidade de um paciente com o teste positivo ter a doença foi 69,64% (IC95% 56,66-80,10). Sabe-se que quanto mais próximo de 100% melhor o resultado do teste. O desempenho observado pode ser justificado pelo fato de que a comparação deu-se com cultura, método que depende de micro-organismos vivos para diagnóstico. No TRM-TB como o diagnóstico dá-se por amplificação do material genético do patógeno, não existe tal dependência. O valor preditivo negativo que reflete a probabilidade de um paciente com teste negativo não ter a doença (TB) foi de 99,57% (IC95% 99,00-99,82). O fato deve-se à alta sensibilidade do TRM (89%). A OMS mostra um valor preditivo negativo maior que 98% em situações de baixa ou alta prevalência- entre 10% e 20% das pessoas com sintomas respiratórios terá TB confirmada pela cultura. Contudo, a capacidade de qualquer teste de diagnóstico usando escarro depende da qualidade da amostra; portanto, um indivíduo TRM negativo poderia estar infectado, requerendo abordagem diagnóstica diferenciada. Os resultados demonstraram que o TRM é significativamente mais sensível e específico quando comparado a cultura (Ogawa-Kudoh) para a acurácia diagnóstica. O TRM detectou onze casos com cultura negativa. Mostrou-se rápido e de fácil execução, sendo
16 uma ferramenta importante na estratégia End TB. Em países de alta prevalência de TB, como o Brasil, o TRM demonstrou valores de sensibilidade próximos aos observados em países com média e baixa prevalência da doença (84% versus 89%). [29,30] A OMS, nas recomendações para o TRM, apresenta uma sensibilidade de 89% e especificidade de 99% se o TRM é utilizado como estratégia diagnóstica inicial. Quando o TRM é aplicado nas amostras cuja baciloscopia foi negativa a sensibilidade passa a 67% e especificidade 99% .[29]
A acurácia do TRM-TB foi de 98,19% (IC95% 97,28-98,8). Esta associação expressa à chance do TRM estar de acordo com o método padrão outro. Uma recente meta análise sobre a acurácia do TRM para TB, envolvendo 106 estudos, validada para comparação com cultura, demonstrou uma sensibilidade de 85% e uma especificidade de 98%. O TRM demonstrou maior sensibilidade em pacientes com baciloscopia positiva (99%), em pacientes com TB pulmonar (87%), em adultos (82%) e em pacientes vivendo com HIV (81%). [30] Sendo superior à cultura em paciente paucibacilares e nos pacientes vivendo com HIV. Além disso, apresenta altas taxas de detecção de resistência à rifampicina. Como política de saúde, o TRM demonstrou viabilidade econômica além de menores exigências técnicas e operacionais, dispensando a robusta estrutura laboratorial necessária à cultura, importante vantagem dada à alta prevalência da doença em países cuja infraestrutura em saúde é insipiente e mão e obra especializada é escassa. Ante o exposto o TRM apresentou sensibilidade e especificidade elevada, para o diagnóstico de TB, independente da baciloscopia, sendo ainda de elevada acurácia e execução mais simples quando comparado à cultura, baseado nos dados do estudo sugere-se que o TRM seja adotado como padrão ouro.
O coeficiente Kappa que expressa confiabilidade e precisão foi de 0,771, considerado de excelente concordância. Este coeficiente limita-se por não fornecer dados sobre a
17 estrutura da concordância e discordância, ignorando características específicas dos indivíduos. Sobre o TRM-TB esta excelente concordância também é observada em um recente estudo queniano que apresentou Kappa de 0,988 e um estudo Chinês que encontrou um valor de 0,73[31,32]. Apesar da grande variação o que se observa é uma excelente concordância quando se compara TRM-TB à cultura.
Conclusão
Em relação às observações epidemiológicas, enquanto a população mais atingida foi a de masculinos, solteiros, brancos, entre 25 e 34 anos com menos de 8 anos de educação, o perfil clínico dos pacientes com TB 6 apresentavam enfermidades imunológicas, 7 dependência ao álcool, 14 dependência ao tabaco, 7 com enfermidades infecciosas não HIV, 3 com enfermidades psiquiátricas, 8 dependentes ao crack, 9 com enfermidades endócrinas, 4 enfermidades cardiovasculares, 4 pessoas vivendo com HIV e 4 com enfermidades gastrointestinais.
O TRM-TB foi superior a cultura, viável economicamente, acurácia excelente, sensibilidade e especificidade elevadas, sendo de fácil e rápida execução, demonstrou-se melhor para identificar casos de TB em pessoas vivendo com HIV, além da vantagem da identificação da resistência à rifampicina.
Agradecimentos
Os autores agradecem ao Laboratório de Saúde Pública do Município de Florianópolis, na pessoa de Priscila Valverde, que esteve sempre presente nos momentos da coleta de dados, e ao Núcleo de Epidemiologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Sul de Santa Catarina, por seu intenso trabalho na análise estatística e suporte durante todo o trabalho.
18 Referências
1. Fogel N. Tuberculosis: a disease without boundaries. Tuberc. (Edinb). 2015;95(5):527-31.
2. World Health Organization (CH), Global Tuberculosis Report 2016. Genebra: World Health Organization, 2016.
3. World Health Organization (CH), The end TB strategy. Genebra: World Health Organization, 2016.
4. Diretoria de Vigilância Epidemiológica (BR), Informativo Epidemiológico Barriga Verde: Situação da Tuberculose em Santa Catarina, 2001 - 2015. Florianópolis: Diretoria de Vigilância Epidemiológica, 2017.
5. SIM: Sistema de Informações sobre Mortalidade- Dados Preliminares 2015 [Internet]. Brasília (Brasil): Ministério da Saúde, 2017 [citado 2017 Mar ]. Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sim/cnv/pobt10sc.def.
6. Nunes FGC, Silva RM, Ferrer KT, Traebert J. A carga de doença por tuberculose no estado de Santa Catarina . J. bras. pneumol. 2014;40(1):61-8.
7. Cole ST, Brosch R, Parkhill J, Garnier T, Churcher C, Harris D, et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature. 1998;393(6685):537-44.
19 8. Churchyard G, Stevens WS, Mametja L, McCarthy KM, Chihota V, Nicol MP, et al. Xpert MTB/RIF versus sputum microscopy as the initial diagnostic test for tuberculosis: a cluster-randomised trial embedded in South African roll-out of Xpert MTB/RIF. Lancet glob. health. 2015;3(8):450-7.
9. Pinto M, Entringer AP, Steffen R, Trajman A. Cost analysis of nucleic acid amplification for diagnosing pulmonary tuberculosis, within the context of the Brazilian Unified Health Care System. J. bras. pneumol. 2015;41(6):536-38.
10. Pereira JC, Silva MR, Costa RR, Guimarães MDC, Leite ICG. Profile and follow-up of patients with tuberculosis in a priority city in Brazil. Rev. Saúde Pública. 2015;49:56.
11. Belo MTCT, Luiz RR, Hanson C, Selig L, Teixeira EG, Chalfoun T et al . Tuberculose e gênero em um município prioritário no estado do Rio de Janeiro. J. bras. pneumol. 2010;36(5):621-5.
12. Louw JS, Mabaso M, Peltzer K, Shankar EM. Change in Health-Related Quality of Life among Pulmonary Tuberculosis Patients at Primary Health Care Settings in South Africa: A Prospective Cohort Study. Plos One. 2016;11:5-10.
13. Ministério da Saúde (BR), Panorama da tuberculose no Brasil: indicadores epidemiológicos e operacionais. Brasília: Ministério da Saúde, 2014.
14. Mahl GH, Weizemann J, Stahlecker EEB, Renner JDP. Perfil dos pacientes em tratamento para tuberculose do município de Santa Cruz do Sul/ RS. Anais do II Congresso Brasileiro interdisciplinar de Promoção à saúde, 2016.
15. Negin J, Abimbola S, Marais B. Tuberculosis among older adults – time to take notice. Int J Infect Dis. 2015;32:135-137.
20 16. Bamrah S, Yelk WR, Powell K, Ghosh S, Kammerer J, Haddad M. Tuberculosis among the homeless, United States, 1994–2010. Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(11): 1414-1419.
17. Story A, Bothamley G, Hayward A. Crack Cocaine and Infectious Tuberculosis. Emerg Infect Dis. 2008;14(9):1466-1469.
18. Imtiaz S, Shield K, Roerecke M, Samokhvalov A, Lönnroth K, Rehm J. Alcohol consumption as a risk factor for tuberculosis: meta-analyses and burden of disease. Eur Respir J. 2017;50(1):1700216.
19. Wang L, Zhang Z, Yan Q, Lu J, Gao B, Zhao Y et al. Diagnostic dilemma of pulmonary tuberculosis among adults with severe mental illness in Beijing, China. BMC Infect Dis. 2017;17(1).
20. Deribew A, Deribe K, Reda A, Tesfaye M, Hailmichael Y, Maja T. Do common mental disorders decline over time in TB/HIV co-infected and HIV patients without TB who are on antiretroviral treatment? BMC Psychiatry. 2013;13(1).
21. Harries A, Lawn S, Getahun H, Zachariah R, Havlir D. HIV and tuberculosis – science and implementation to turn the tide and reduce deaths. J Int AIDS. 2012;15(2).
22. Maimaiti R, Zhang Y, Pan K, Mijiti P, Wubili M, Musa M et al. High prevalence and low cure rate of tuberculosis among patients with HIV in Xinjiang, China. BMC Infect Dis. 2017;17(1).
23.Prado T, Miranda A, Souza F, Santos Dias E, Sousa L, Arakaki-Sanchez D et al. Factors associated with tuberculosis by HIV status in the Brazilian national surveillance system: a cross sectional study. BMC Infect Dis. 2014;14(1).
21 24. Grassi M, dos Santos N, Lírio M, Kritski A, Chagas M, Santana L et al. Tuberculosis (TB) incidence in a cohort of individuals infected with human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) in Salvador, Brazil. Retrovirology. 2015;12(1):37.
26. Huaman M, Henson D, Ticona E, Sterling T, Garvy B. Tuberculosis and cardiovascular disease: linking the epidemics. Trop Dis Travel Med Vaccines. 2015;1(1).
27. Ramagopalan S, Goldacre R, Skingsley A, Conlon C, Goldacre M. Associations between selected immune-mediated diseases and tuberculosis: record-linkage studies. BMC Med. 2013;11(1).
28. Harries A, Kumar A, Satyanarayana S, Lin Y, Zachariah R, Lönnroth K et al. Diabetes mellitus and tuberculosis: programmatic management issues. Int J Tuberc Lung Dis. 2015;19(8):879-886.
29. Steingart KR, Schiller I, Horne DJ, Pai M, Boehme CC, Dendukuri N. Xpert® MTB/RIF assay for pulmonary tuberculosis and rifampicin resistance in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jan 21;(1).
30. Li S, Liu B, Peng M, Chen M, Yin W, Tang H et al. Diagnostic accuracy of Xpert MTB/RIF for tuberculosis detection in different regions with different endemic burden: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE. 2017;12(7):180725.
31. Ondimu TO, Grace MO, Samson AO, Asito SA. Comparative Study of Smear Microscopy, Gene Xpert and Culture and Sensitivity Assays in Detection of Mycobacterium tuberculosis on Sputum Samples among Tuberculosis Suspected Cases in Nyamira County Referral Hospital. Mycobact Dis. 2017;7:249.
22
32. Tang, Tingyu et al. Evaluation of GeneXpert MTB/RIF for
detecting Mycobacterium Tuberculosis in a Hospital in China. J Int Med Res 2017;45(2)816–822.
23 Tabelas
Tabela 1 – Caracterização clínica da população do estudo, 2015.
Variáveis População n = 1220 n % Dependência ao Crack 18 1,6 Tabagismo 44 3,7 Dependência ao Álcool 13 1,1 Enfermidades Psiquiátricas 20 1,6 Enfermidades Dermatológicas 4 0,3 HIV 19 1,6 Enfermidades Infecciosas 19 1,6 Enfermidades Osteomusculares e Neurológicas 20 1,6 Enfermidades Urogenitais 10 0,8 Enfermidades Cardiológicas 23 1,9 Enfermidades Pulmonares 7 0,6 Enfermidades Imunológicas 15 1,2 Enfermidades Gastrointestinais 12 1,0 Enfermidades Endócrinas 23 1,9
Tabela 2 –Comparação dos resultados do TRM-TB e Cultura quanto à diagnósticos positivos e negativos nas 1220 amostras analisadas, 2015.
24 Resultado Cultura Positiva n (%) Cultura Negativa n (%)
TRM Positivo n (%) 56 (4,6) 45 (3,7)
TRM Negativo n (%) 1164 (95,4) 1175 (96,3)
Tabela 3 - Associação sóciodemográfica dos pacientes com TRM-TB, 2015.
Características População do Estudo TRMa Positivo TRMa Negativo p n = 1220 n (%) n (%) n (%) Sexo 0,038 Feminino 465 (38,1) 14 (3,0) 450 (97,0) Masculino 755 (61,9) 42 (5,6) 711 (94,4) Idade 0,056 0–4 3 (0,2) 1 (33,3) 2 (66,7) 5-14 9 (0,7) 1 (11,1) 8 (88,9) 15-24 114 (9,3) 4 (3,5) 110 (96,5) 25-34 247 (20,2) 15 (6,1) 230 (93,9) 35-44 258 (21,1) 10 (3,9) 248 (96,1) 45-54 212 (17,4) 11 (5,2) 201 (94,8) 55-64 199 (16,3) 11 (5,6) 187 (94,4) ≥65 171 (14,0) 2 (1,2) 169 (98,8) Etnia 0,000
25 Características População do Estudo TRMa Positivo TRMa Negativo p n = 1220 n (%) n (%) n (%) Branco 1068 (87,5) 45 (4,2) 1020 (95,8) Preto 81 (6,6) 7 (8,6) 74 (91,4) Pardo 63 (5,2) 1 (1,6) 62 (98,4) Amarelo 1 (0,1) 1 (100) 0 (0,0) Outro 9 (1,2) 2 (28,6) 5 (71,4) Escolaridade 0,000 Menos de 8 anos 81 (6,6) 32 (3,5) 893 (96,5) 8 anos ou mais 1068 (87,5) 18 (7,1) 235 (92,9)
Não Lê /Não Escreve 63 (5,2) 5 (14,7) 29 (85,3)
Estado Civil 0,001
Solteiro 928 (76,1) 32 (3,5) 893 (96,5)
Casado/ União Estável 253 (20,7) 18 (7,1) 235 (92,9) Divorciado
Judicialmente
34 (2,8) 5 (14,7) 29 (85,3)
Situação de Rua 4 (0,3) 0 (0,0) 4 (100) 0,666
aTRM: Teste Rápido Molecular.
26 Características População do Estudo TRMa Positivo TRMa Negativo Odds Ratio p n = 1220 n (%) n (%) n (%) Intervalo de Confiança (95%) Dependência ao Crack 18 (1,6) 8 (44,4) 10 (55,6) 19,18 (7,25 – 50,78) 0,000 Tabagismo 44 (3,7) 14 (31,8) 30 (68,2) 12,57 (6,21 – 25,44) 0,000 Dependência ao Álcool 13 (1,1) 7 (53,8) 6 (46,2) 27,50 (8,91 – 84,90) 0,000 Enfermidades Psiquiátricas 20 (1,6) 3 (15,0) 17 (85,0) 3,81 (1,08 – 13, 40) 0,025 Enfermidades Dermatológicas 4 (0,3) 0 (0,0) 4 (100) 1,05 (1,04 – 1,06) 0,660 HIV 19 (1,6) 4 (21,1) 15 (78,9) 5,87 (1,88 – 18,33) 0,001 Enfermidades Infecciosas 19 (1,6) 7 (41,2) 10 (58,8) 16,44 (6,01 – 45,02) 0,000 Enfermidades Osteomusculares e Neurológicas 20 (1,6) 3 (15,0) 17 (85,0) 3,81 (1,08 – 13,40) 0,025 Enfermidades Urogenitais 10 (0,8) 1 (10,0) 9 (90,0) 2,33 (0,29 – 18,70) 0,413 Enfermidades Cardiológicas 23 (1,9) 4 (17,4) 19 (82,6) 4,62 (1,52 – 14, 08) 0,003
27 Características População do Estudo TRMa Positivo TRMa Negativo Odds Ratio p n = 1220 n (%) n (%) n (%) Intervalo de Confiança (95%) Enfermidades Pulmonares 7 (0,6) 1 (14,3) 6 (85,7) 3,50 (0,41 – 29,58) 0,220 Enfermidades Imunológicas 15 (1,2) 6 (40,0) 9 (60,0) 15,36 (5,26 – 44,83) 0,000 Enfermidades Gastrointestinais 12 (1,0) 4 (33,3) 8 (66,7) 11,09 (3,23 – 38,00) 0,000 Enfermidades Endócrinas 23 (1,9) 9 (39,1) 14 (60,9) 15,67 (6,46 – 38,01) 0,000
