[Anesthesia and Alzheimer disease - Current perceptions]

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOﬁcialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

DE

REVISÃO

Anestesia

e

doenc

¸a

de

Alzheimer

---

Percepc

¸ões

atuais

夽

Ana

Filipa

Vieira

da

Silva

Ferreira

Marques

a,∗

_e

_Teresa

_Alexandra

_Santos

_Carvalho

_Lapa

a,b

a_Centro_Hospitalar_e_{Universitário}_de_Coimbra_(CHUC),_Coimbra,_Portugal

b_Universidade_da_Beira_Interior_(CICS),_Faculdade_de_Ciências_da_Saúde,_Covilhã,_Portugal

Recebidoem21deagostode2016;aceitoem27desetembrode2017 DisponívelnaInternetem11denovembrode2017

PALAVRAS-CHAVE

Doenc¸adeAlzheimer;

Anestesiageral;

Disfunc¸ãocognitiva

pós-operatória

Resumo

Justificativaeobjetivos: Temsidoespeculadoqueousodeagentesanestésicospossaserum fator derisco para odesenvolvimento dedoençade Alzheimer. Oobjetivo destarevisão é descreverediscutirdadospré-clínicoseclínicosrelacionadoscomaanestesiaeessadoença.

Conteúdo: Adoençade Alzheimerafetacerca de5%dapopulaçãocommaisde65 anos,a idadeéoprincipalfatorderiscoeestáassociadaaumaelevadamorbidade.Aevidênciaatual questionaumapossívelassociaçãoentreanestesia,cirurgiaeefeitoscognitivosemlongoprazo, oqueincluiadoençadeAlzheimer.Emboraosdadosobtidosemalgunsdosestudosanimais sugiramumaassociaçãoentreanestesiaeneurotoxicidade,esseelopermaneceinconclusivoem humanos.Fizemosumarevisãodaliteraturaemqueforamselecionadosartigoscientíficosna basededadosPubmed,publicadosentre2005e2016(umde1998pelarelevânciahistórica),em inglês,queabordamaeventualrelaçãoentreanestesiaedoençadeAlzheimer.Forameleitos 49artigos.

Conclusão:A possível relação entre agentes anestésicos, disfunção cognitiva e doença de Alzheimerpermaneceporesclarecer.Serãonecessáriosestudosdecoorteprospetivosouensaios clínicosrandomizadosparamelhorcompreensãodessaassociação.

©2017SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eum artigoOpen Accesssobumalicenc¸aCCBY-NC-ND( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Alzheimerdisease; Generalanesthesia; Postoperative cognitivedysfunction

AnesthesiaandAlzheimerdisease---Currentperceptions Abstract

Backgroundandobjectives: Ithasbeenspeculatedthattheuseofanestheticagentsmaybea riskfactorforthedevelopmentofAlzheimerdisease.Theobjectiveofthisreviewistodescribe anddiscusspre-clinicalandclinicaldatarelatedtoanesthesiaandthisdisease.

Content: Alzheimerdisease affects about5% ofthepopulationover 65years old, withage being the main risk factor and being associated with a high morbidity. Current evidence questionsapossibleassociationbetweenanesthesia,surgery,andlong-termcognitiveeffects,

夽 _Local_do_estudo:_Centro_Hospitalar_e_{Universitário}_de_Coimbra. ∗_Autor_de_{correspondência.}

E-mail:ﬁ[email protected](A.F.Marques).

https://doi.org/10.1016/j.bjan.2017.09.003

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includingAlzheimerdisease.Althoughdata fromsomeanimalstudiessuggestanassociation betweenanesthesiaandneurotoxicity,thislinkremainsinconclusiveinhumans.Weperformed a reviewoftheliterature inwhichwe selected scientiﬁc articlesinthe PubMeddatabase, publishedbetween2005and2016(onearticlefrom1998duetoitshistoricalrelevance),in English,whichaddressthepossiblerelationshipbetweenanesthesiaandAlzheimerdisease.49 articleswereselected.

Conclusion: Thepossiblerelationshipbetween anestheticagents,cognitivedysfunction, and Alzheimer diseaseremainstobeclariﬁed.Prospective cohortstudiesorrandomizedclinical trialsforabetterunderstandingofthisassociationwillberequired.

Introduc

¸ão

Adoenc¸adeAlzheimeréaformamaiscomumdedemência

daatualidade,estima-sequeatinja26,6milhõesdepessoas

emtodoomundo,1_cerca_de_5%_da_populac_¸ão_com_mais_de

65anos.2 _A_descoberta_de_uma_possível _deteriorac_¸ão cog-nitiva como resultado de um evento anestésico/cirúrgico conduziuàinvestigaçãodessefenômeno,motivadatambém pelamaiorpreocupaçãoeprocuradeinformaçãoporparte dosdoentesedassuasfamílias.3

A disfunção cognitiva pós-operatória é uma síndrome perioperatóriabemreconhecida,consequênciadaanestesia ecirurgiacujacausaexatapermaneceporesclarecer.4_De queformaadisfunçãocognitivapós-operatóriaeadoença de Alzheimer podem estar ligadas permanece uma ques-tão em estudo. A bioquímica subjacente ao processo de demência, o estudo da relação entre doença de Alzhei-meredisfunçãocognitivapós-operatóriaenquantoprovável espectrodeumamesmadoençaearelaçãodeambascom osagentesanestésicosmotivamaexploraçãodessaárea.

Fizemos uma pesquisa na Pubmed com as palavras ‘‘Alzheimerdisease’’,‘‘Anesthesia’’e‘‘Postoperative

Cog-nitive Dysfunction’’, foram incluídos artigos cientíﬁcos

publicadosentre2005e2016(um de1998 pelarelevância histórica),eminglês,queabordamaeventualrelac¸ãoentre anestesiaedoenc¸adeAlzheimer.Deacordocomoscritérios deinclusãoepelasuarelevânciaforameleitos49artigos.

Estarevisãovisaasumarizaradefiniçãoeapatofisiologia dadoençadeAlzheimer,bemcomodiscutiroconhecimento científicoque relacionaaexposiçãoaagentesanestésicos comodesenvolvimentodessademência.

A

doenc

¸a

de

Alzheimer

É uma demência progressiva que conduz ao declínio das capacidades cognitivas. A grande maioria dos casos de doença de Alzheimeré esporádica, oude iníciotardio, e presume-sequesejaumadoençamultifatorialresultanteda interaçãoentrefatoresgenéticoseambientais.5_O_principal fatorderiscoéaidade,emboraoutros,comosexofeminino, baixoníveleducacional,históriafamiliaremutações gené-ticasespecíficas(genótipodaapolipoproteínaE),6,7_também

possam contribuir. Estão descritos vários fatores de risco modificáveis,comodoençascardiovasculares,antecedentes detraumatismocrânio-encefálico,6 _diabetes,8_hipertensão edislipidemia,9 _A_associac_¸ão _entre_exposic_¸ão_ambiental_a fatoresderiscomodificáveisedoençadeAlzheimer provi-denciouuma analogia potencialpara o eventual papel da anestesiageralnapatogênesedessadoença.Nessalinhade pensamento,areduçãodessesfatoresderiscomodificáveis diminuiriaaincidênciadademência.

Patoﬁsiologia

da

doenc

¸a

de

Alzheimer

AdoençadeAlzheimercaracteriza-seporneurodegeneração severa,neuroinflamação e perdaprogressivadas aptidões cognitivas.10 _Os _critérios _de _diagnóstico _para _demência divulgadospelaAssociaçãoNacionalAmericanado Envelhe-cimentoeAssociaçãodoAlzheimerdefinemdemênciacomo odesenvolvimentodesintomascognitivosou comportamen-taisassociadosaodeclíniodonívelpréviododesempenho, envolvendováriosdomínioscognitivosque nãopossamser explicadospordelíriooudistúrbiospsiquiátricos.11 Recente-mente,asdiretrizesincluíramtambémbiomarcadorescomo critériosdediagnóstico,taiscomo:níveisdiminuídosde pro-teínaamiloide(poroligomerização) associadosaaumento daproteínatautotaloutaufosforiladanolíquido cefalor-raquidiano(LCR).12_Além_disso,_a_razão_entre_a_proteína_tau totale aproteínaamiloide podetambémserusada como adjuntonodiagnósticodedoençadeAlzheimer.13

O distúrbio principal envolvido na sua patoﬁsiologia é

ofoldingproteicoanormal,temcomocaracterísticas

neu-ropatológicasmarcantes:1) Aacumulação deplacassenis formadasporagregadosdeproteínaamiloideextracelular; e2)Aformaçãodeemaranhadosneurofibrilares intraneu-ronaisdeproteínatauhiperfosforilada.14,15_Esses_distúrbios induzemestresseoxidativo,inflamaçãoe disfunção neuro-nalcomeventualmortecelular.14 _A_perda_da_hemóstase_da fosforilaçãodaproteínataupoderesultardadesregulação dascínasesedasfosfatasesenvolvidasnesseprocesso. Fato-resambientaistambémpodemcontribuirparaalteraçõesda transduçãodesinal,queconduzamàperdadesseequilíbrio eculminamnadegeneraçãoneurofibrilaremortecelular.16 Ahipóteseamiloidereconhecequeadesregulaçãoentrea

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produçãoeaclearancedeproteínaamiloideconduz àsua acumulação.17 _Essa_hipótese_contempla_ainda_que_algumas formasdopeptídeoamiloidesãoneurotóxicasecontribuem para a fosforilação anormal da proteína tau. Em última instância, essa cascata culmina em dano mitocondrial, desregulaçãodocálcio,apoptoseeneurodegeneração.18

Estudosdebiomarcadoresmostramqueasconcentrações deproteínaamiloidenoLCRestãoinversamente relaciona-dascomograudedoençadeAlzheimer.19_No_entanto,_quer asplacasamiloidesqueradiminuiçãodaproteínaamiloide podemserencontradasemidosossemclínicadedisfunção cognitiva,peloqueaamiloidopatiaporsisópareceser insu-ficienteparaodesenvolvimentodesintomasdedemência.20 Algunsneurotransmissoresparecemterumpapelno con-texto da demência de Alzheimer. A disfunção colinérgica pareceestarenvolvidanossintomasclínicosdedemência. AdoençadeAlzheimeraparentaestarassociadaàperdade neurônios colinérgicos umavez quea acetilcolina modula funçõescerebraissuperiorescomoatenção,aprendizagem e memória. Dessa forma, o grau de disfunção cognitiva podeser associado ao déficit colinérgico presente, o que levanta a questão do potencial papel dos inibidores da acetilcolinesterase.18

A tentativa de relacionar exposições ambientais, tais comoaanestesiaa,aodesenvolvimentodedoençade Alzhei-mer,deveterporbaseevidênciaentreexposiçãoeprocessos fisiopatológicossubjacentesàdoença.Alémdisso,a cirur-gia,por si só,é considerada fomentadora de respostade estresseinflamatório, podendopromover a patogêneseda doença.21

Modelos

animais

Vários estudos geraram evidência no sentido de que os agentes anestésicos pudessem contribuir ou mesmo exa-cerbar doenças neurodegenerativas, tais como a doença deAlzheimer.22,23 _Enquanto _alguns _estudos _demonstraram alteraçõesnosníveisdecitosinaseproteínataudolíquido LCR humano posteriormente a anestesia/cirurgia, coinci-dentes comos níveis encontradosem pacientescom essa demência,21_outros_não_encontraram_contributo_{significativo} daanestesiaecirurgianoseudesenvolvimento.24,25

O uso de modelos animais permite a exploração dos mecanismosatravésdos quaisosanestésicospossamestar envolvidosnapatogeniadadoençadeAlzheimer.Umestudo pilotonestaárea,in vitro---queusouummodelode célu-las livres --- demonstrou que anestésicos voláteis como o halotano,o isofluranoe osevoflurano poderiampotenciar a oligomerização e a citotoxidade dos peptídeos amiloi-desrelacionados coma doençade Alzheimer.26 _De_referir queaoligomerizaçãodaproteínaamiloidecomhalotanofoi dose-dependenteequeasdosesusadasforamelevadas(∼4 MAC).Oefeitopermaneceuhorasapósaretiradado anes-tésicovolátil.Estudosinvitroeemanimaisdemonstraram queousodeisofluranoa1,4%esevofluranoa2,5%durante duas horas potenciao processamento da proteína precur-sora amiloide em proteína amiloide, aumentando os seus níveiscerebraisemratinhoswildtype(comcincomeses), o que conduz à ativação da caspase-3 e causa apoptose neuronal.27,28 _Um_estudo_recente_reportou_que_a_anestesia comsevoflurano a 2,1%durante seis horas podeinduzir a

ativaçãodacaspase-3 eo aumentodosníveis deproteína amiloidenocérebroderatinhosnaivecomseisdiase rati-nhos transgênicos para a doença de Alzheimer (mutação daproteínaprecursoraamiloide),essesúltimospodemser maisvulneráveis à neurotoxicidade.29 _Demonstrou, _assim, quecertosmodelosderatinhotêmumriscoaumentadode desenvolvimentodedoençadeAlzheimer.

Em 2008 um grupo de trabalho expôs ratinhos trans-gênicos (mutação para expressão da proteína precursora amiloidehumana)de12meseseratinhosnãotransgênicos damesmaninhadaaoisofluranoeaohalotanodurante120 minutos pordia durante cinco dias.Concluiu que norato transgênico houve sobrecarga de placas de proteína ami-loideapósusodehalotanoeagregaçãodeproteínatauapós exposição à isoflurano.30 _No _entanto, _não _foi _encontrada alteraçãonodesempenhocognitivonoratinhomutante,não foiencontradoefeitodosanestésicosvoláteissobrea apop-tose quer no ratinho transgênico quer no controle e não severificoudissociaçãoentreageraçãodeplacasamiloide (halotano---ratinhomutante)versusdeclíniododesempenho cognitivo(isoflurano---ratinhocontrole).Maistarde,como mesmomodeloderatinhos,osanimaisforamexpostosa iso-flurano20-30minutosduasvezesporsemanadurantetrês meseseconstatou-sequeapresentavamdiminuição compor-tamentaleaumentodamortalidade.Respostassimilaresà doençadeAlzheimerforamtambémidentificadasnoratinho transgênico,comonúmeroaumentadodecélulas apoptóti-cas,reduzidaautofagia,reduçãodaastrogliaeaumentoda respostadamicroglia,bemcomoaumentodosagregadosde proteínaamiloide.31

Em 2011, um estudo com modelos de ratinhos tripla-mentemutadosparaadoençadeAlzheimerexpôsumgrupo aanestesiageralcomhalotanoouisofluranocincohoraspor semana durantequatrosemanas(atrês diferentesidades: dois, quatroe seis meses)e umgrupo semexposição aos anestésicosinalatórios.32_Não_foram_encontradas_diferenc_¸as no declínio cognitivo dos ratinhos mutados expostos ao anestésico volátil quando comparados com os ratinhos mutados que não foram expostos. Apesar de os níveis de proteína tau fosforilada no hipocampo estarem aumen-tados dois meses após a cirurgia, nãoforam encontradas alterações amiloides, das caspases, da microglia ou da sinaptofisina. Esses resultados pareceram indicar que a exposição a esses agentes inalatórios durante o período pré-sintomático da doençade Alzheimernão serelaciona comoacelerardodeclíniocognitivo.

Agentesanestésicosintravenosos,emconcretoo propo-fol,tambémestãoassociadosaoaumentodaproteínatau

nohipocampo dorato,etalefeitoparecedever-seàac¸ão diretadofármaco,e nãoa efeitosﬁsiológicossecundários (comohipotermia).33

Peranteaeventualligaçãoentrecirurgiae/ouanestesia ealteraçõespatofisiológicasrelacionadascomadoençade Alzheimer,umadasmaioresdificuldadesnessaavaliaçãoé aseparaçãoentreaexposiçãoaosanestésicoseosefeitos dacirurgia.

A existência de declínio cognitivo após cirurgia está razoavelmente bemestabelecida e há muitaliteraturade estudosem animaisque examinaessa interação. O declí-nio cognitivo pós-cirúrgico em ratinhos envelhecidos foi associado à microgliose,produção deproteína amiloidee hiperfosforilaçãodaproteínataunohipocampo.34 _O_papel

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daneuroinflamaçãona disfunção cognitivapós-cirúrgicae relaçãocomadoençadeAlzheimertambémtemsido estu-dado. Em ratinhos jovens wild type a cirurgia, e não a anestesia,causouneuroinflamaçãoeperdascognitivas agu-dasetantoamicrogliosecomoosdéficit cognitivosforam reduzidosporagentesanti-inflamatórios.35---37_A_cirurgia con-duzàformaçãodefatordenecrosetumoral-␣,queprovoca lesãodabarreirahematoencefálicaepermiteainfiltração de macrófagos inflamatórios, sobretudo no hipocampo.34 Ratinhos submetidos a cirurgia, quando comparados com ratinhosqueapenasforamanestesiadossemsofrerqualquer intervençãocirúrgica,apresentaramníveisaumentadosde interleucina-1␤einterleucina-6.37

Deve ser mencionado que os estudos animais não são capazes de separar totalmente a anestesia da cirurgia, porque cada procedimento cirúrgico é sempre feito com um agente anestésico, e tem-se tornado mais evidente que os anestésicos são capazes de modular a resposta imune/inﬂamatória.

A ciência e a investigação científica nessa aérea não estagnaramejáem2008surgiuumestudoqueveioapoiar asbaixas concentrações deamiloide enquanto substância compotencialpapeldemodulaçãodaneurotransmissão,38_o queveiocontrariaraatitudeculpabilizadoradacomunidade científicaemgeral.

Evidência

clínica

Estudosprospectivos

Peranteaevidênciadequeaanestesiaprovocadiminuição das capacidadescognitivas em indivíduos suscetíveisapós cirurgiaeletiva, sugere-se que osmecanismospatológicos subjacentes à disfunção cognitiva pós-operatória mimeti-zemosdadoençadeAlzheimer.39

O primeiro grande estudo internacional de disfunção cognitivapós-operatória(o estudoISPOCD)reportavauma incidênciade25% empacientessubmetidos acirurgianão cardíaca após uma semana e 9,9% após três meses.40 _O númerodeestudosprospectivosqueexploramaassociação entreexposiçãoaagentesanestésicosedoençade Alzhei-mer é limitado. A partir do estudo original ISPOCD, 701 pacientes foram seguidos por 8,5 anos. Nesse estudo os doentes que desenvolveram disfunção cognitiva pós--operatóriaapresentavammaiormortalidadeemaiorrisco dedependênciasocial,masnãoéfeitaqualquerreferência àincidênciadedemência.41_O_mesmo_autor,_numa_avaliac_¸ão separada,seguiu686indivíduosenvolvidosnoestudoISPOCD desde1994-1996e1998-2000até1dejulhode2011, atra-vés do registro nacional de doentes dinamarquês e do registrocentraldepesquisa psiquiátrica,dessesapenas32 desenvolveramdemênciaenãofoiencontradaumarelação estatisticamente significativa entre disfunção cognitiva pós-operatóriae demência.42 _Recentemente_foi _conduzido umestudoprospectivorandomizadocomumgrupode180 pacientesdiagnosticadoscomdiminuiçãocognitiva amnés-tica,umsubtipodedisfunçãocognitivacompredomíniode dificuldadedememória,comoobjetivodeavaliaroefeito daanestesianaprogressãodessaperturbaçãoparadoença deAlzheimercomumperíododeseguimentodedoisanos.23 Sessentapacientesdeambulatóriocomomesmodiagnóstico

foramusadoscomogrupodecontrole,enquantoosrestantes foramsubmetidosacirurgialombarespinhalerandomizados para receber sevoflurano, propofol ou anestesia epidural com lidocaína. Através de testes neuropsicológicos e avaliaçãodeníveisdepeptídeoamiloide,proteínatautotal etaufosforilada,osinvestigadoresconcluíramqueonúmero decasos dedoençade Alzheimeremergentes nãodiferiu entreosgrupos.Onúmerodecasosdedisfunçãocognitiva amnéstica progressiva foi maior no grupo do sevoflurano doquenogrupocontrole(p=0,001),masospacientesque receberam anestesia epidural com lidocaína ou anestesia endovenosacom propofol apresentarama mesma taxade progressão que o grupo controle. A taxa de progressão para demência foi mais rápida no grupo que recebeu sevoflurano,embora essevalornãofosseestatisticamente significativo.23

Estudosretrospectivosobservacionais

Umagrande parte da literaturaque pretende examinara relação entre exposições prévias à anestesia/cirurgia e o risco subsequente de desenvolvimento de demência tem recorrido a bases de dados e técnicas epidemiológicas (observacionais)para oefeito.Denotar queé umdesafio examinardeformaindependenteosefeitosdaanestesiae dacirurgia(tabela1).

Estudosdecoorte

Em 2005, foi feito um estudo de coorte retrospectivo, com o objetivo de avaliaro risco de desenvolvimentode doençadeAlzheimerapóscirurgiaderevascularização mio-cárdica sob anestesia geral comparativamente com outro gruposubmetidoaangioplastiapercutâneatransluminalsob sedação(semanestesiageral).43 _Foram_selecionados_5.216 e 3.954 pacientes, respectivamente, através da base de dadosdosistemadesaúdede veteranos.Apopulação em estudo incluía todos os pacientes com 55 anos ou mais, semdiagnósticopréviodedemência,submetidosacirurgia de revascularização coronária ou angioplastia percutânea transluminalentreoutubrode1996esetembrode1997.Os pacientesforamacompanhadosdesdeadatadaintervenção a que foram submetidos até setembro de 2002, até ao diagnóstico de doença de Alzheimer ou até a morte. Os resultadosmostraramque119pacientes (78submetidosa revascularizaçãomiocárdicae41aangioplastiapercutânea transluminal)desenvolveramdoençadeAlzheimerduranteo períododeseguimento.Oriscorelativodedoençade Alzhei-merfoi comparadoem ambos osgrupos. No modelo final ajustado,acirurgiaderevascularizaçãodomiocárdiocom anestesiageralestavaassociadaa1,71vezmaiorriscode desenvolverdoençade Alzheimerquandocomparada com a angioplastia percutânea sem anestesia geral (razão de risco=1,71;IC95%entre1,02-2,87;p=0,04).

Em2009,umestudodecoorteretrospectivoidentificou três grupos de pacientes selecionados através do Centro dePesquisa para a Doença deAlzheimer daUniversidade deWashington: 1)Semantecedentesdecirurgiacardíaca; 2)Semantecedentes dedoença;3)Grupocontrole.Desse modo foi feito o seguimento em longo prazo da função cognitiva antes e após cirurgia e doença.25 _Esses paci-entes eram submetidos a exames anuais e na altura do

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Tabela1 Estudosrelevantesqueevidenciaramarelac¸ãoentredemênciaecirurgia/anestesia Autor,ano Tipodeestudo Populac¸ão Resultados Lee,2005 Estudodecoorte

retrospectivo

Adultossubmetidosàcirurgiade revascularizac¸ãomiocárdicasob anestesiageral(n=5.216)ea angioplastiatransluminal percutâneasobsedac¸ão (n=3.954).

Cirurgiaderevascularizac¸ãodo miocárdiosobanestesiageral riscoaumentadode

desenvolvimentodedoenc¸ade Alzheimer(razãoderisco=1,71;

p=0,04). Avidan,2005 Estudodecoorte

retrospectivo

Adultoscomalgumgraude demência(365)esemdemência (214):1)Semantecedentesde cirurgiacardíaca;2)Sem

antecedentesdedoenc¸a;3)Grupo decontrole(n=575).

Grupocomdemênciasem diferenc¸anatrajetóriacognitiva entreosgrupos,gruposem demênciaprogressãopara demênciaclínicadeforma idênticaentreosgrupos. Steinmetz,2009 Estudoprospectivo Adultossubmetidosàcirurgia,

comdesenvolvimentoounão DCPO,semdemência(n=686).

32desenvolveramdemência,sem relac¸ãoestatisticamente

signiﬁcativaentreDCPOe demência.

Vanderweye,2010 Estudodecoorte retrospectivo

Adultossujeitosahernioplastia sobanestesiageralouregional (n=3.769)ecirurgiaprostática sobanestesiageralouregional (n=6.511).

Semassociac¸ãoentreanestesia geraleriscoaumentadode desenvolvimentodedoenc¸ade Alzheimercomparativamentea anestesiaregionalemambosos estudos.

Seitz,2011 Metanálisedeestudos caso-controle

Adultossubmetidosàcirurgiasob anestesiageralvs.pacientesnão cirúrgicosousobanestesia regional;15estudos(1.752casos, 5.261controles).

Ausênciaderelac¸ão

estatisticamentesigniﬁcativa entreanestesiagerale desenvolvimentodedoenc¸ade Alzheimer.

Liu,2013 Estudoprospectivo randomizado

AdultoscomDCAsubmetidosà cirurgiacoluna(n=180).

MaiorincidênciaDCAprogressiva nogrupoanestesiadocom sevoﬂurano(p=0,001). Sprung,2013 Estudocaso-controle Adultoscomdiagnósticode

doenc¸adeAlzheimer(n=877) comparadoscomadultoslivresde doenc¸a(n=877).

Semassociac¸ãoentreexposic¸ãoà anestesiageralediagnósticode Alzheimer(p=0,27).

Chen,2014 Estudocaso-controle Adultosdiagnosticadoscom demência(n=5.345)comparados comadultoslivresdedoenc¸a (n=21.830).

Exposic¸ãoàanestesiageral associadaariscoaumentadode desenvolvimentosdedemência.

DCPO,disfunc¸ãocognitivapós-operatória;DCA,disfunc¸ãocognitivaamnéstica.

recrutamentodos 575selecionados 214nãoapresentavam

demência,enquanto361apresentavamdemêncialigeiraou

muitoligeira. Veriﬁcaram que nogrupode pacientessem

demênciahouveprogressãoparademênciaclínica,aolongo

doestudo, deforma idêntica nos três grupos, sendo que

osmais velhos tinham maiorprobabilidade de progressão

(p<0,0001).Nogrupodedoentescomdemênciaadinitium

antecipou-se que a disfunc¸ão cognitiva pós-operatória se

pudessemanifestarcomoumaumentona taxadedeclínio

cognitivo,noentantonãoforamencontradasdiferenc¸asnas

trajetóriascognitivasentreosgrupos.

Procedimentoscirúrgicosquepossamserfeitossob

anes-tesiageral ouregionalsãopossíveisfontesdecomparac¸ão

dosefeitosdaanestesiageralnodesenvolvimentodedoenc¸a

de Alzheimer. Nesse sentido, em 2010, foi elaborado um

estudo de coorte retrospectivo com dois grupos de

paci-entescirúrgicos (cirurgia prostáticae cirurgia dehérnia),

com o objetivo de comparar o risco de desenvolvimento

de doenc¸ade Alzheimerapós exposic¸ão à anestesiageral

e anestesia regional.44 _No _estudo _das _hérnias_foram

sele-cionados 3.769 doentes, dos quais 2.658 (70,5%) foram expostosaanestesiagerale1.111(29,5%)foram interven-cionadossob anestesiaregional.Arazãoderiscoajustada para idade, duração do internamento, o número de pro-cedimentospréviosenúmerodediagnósticosnomomento da admissão mostraram não existir umaassociação entre anestesia gerale risco aumentado dedesenvolvimentode doença de Alzheimercomparativamente à anestesia regi-onal (razão de risco=0,65; IC 95% 0,49-0,85). No estudo dapróstataforamincluídos6.511pacientes,2.820(43,3%) foram expostos a anestesia geral e 3.691 (56,7%) a anes-tesia regional.Similarmenteao encontrado noestudo das hérnias, o risco de desenvolver doença de Alzheimer em indivíduos submetidosaanestesiageralnãoseencontrava

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elevadocomparativamentecomaanestesiaregional(razão derisco=0,71;IC95%0,49-1,04).

Metanáliseseestudosdecaso-controle

Em 2011 foi publicada uma metanálise de estudos de caso-controle que avaliava a associação entre exposição à anestesia geral e o desenvolvimento de doença de Alzheimer.45 _Esse _trabalho _definia _exposic_¸ão _à _anestesia geral como qualquer história de cirurgia sob anestesia geral comparada comausência dehistória decirurgiasob anestesia geral. O grupo controle incluía pacientes não cirúrgicos ou pacientes cirúrgicos sob anestesia regional. Nessas condições foram incluídos 15 estudos, com 1.752 casos e 5.261 controles. O outcome primário era o diag-nóstico de doença de Alzheimer de qualquer gravidade.

Osoutcomessecundários diziamrespeitoaotempo

decor-rido atéao desenvolvimento dadoença, desenvolvimento de início precoce (< 65 anos) ou tardio (> 65 anos). A análise feitanão revelou associação estatisticamente sig-nificativa entre anestesia geral e o desenvolvimento de doença de Alzheimer, com um odds ratio combinado de 1,05;p=0,43. Doisdossubgruposde análisedesseestudo visavam a comparar a exposição à anestesia geral com a exposiçãoàanestesiaregionaleaassociaçãoentreonúmero de anestesias gerais prévias ou a exposição cumulativa a anestesiageraledoençadeAlzheimer.Nãofoiencontrada diferença estatisticamentesignificava nodesenvolvimento de doença de Alzheimer entre a anestesia geral ou a anestesia regional nemassociação entreexposição cumu-lativaàanestesia geraleodesenvolvimentodessetipode demência.

Recentemente,umgrupodeinvestigadorespublicouum estudodecaso-controledebasepopulacionalcomrecurso ao projeto epidemiológico de Rochester e ao registro de pacientescomdoençadeAlzheimerdaClínicaMayo.24_Entre 1dejaneirode1985e31dedezembrode1994foram iden-tificados 877 casos incidentes de doença de Alzheimer e paracadacasofoiselecionadoaleatoriamenteumcontrole, livrededoençaeemparelhado deacordocomo sexoe a idade,consoanteoanoíndice.Osregistrosmédicosdecada pacienteapartirdos45anoseatéaoanoíndiceforam exa-minadosparadeterminaraexposiçãoàanestesia.Entreos casos dedemência, 615 (70%) foramsubmetidos a proce-dimentossob anestesiageral contra636 controles(72,5%) nasmesmascircunstâncias,enãofoiencontradaassociação estatisticamente significativa entre a exposição e o diag-nóstico(p=0,27).Alémdisso, osautoresnãoencontraram associaçãoexpressivaentreexposiçãoemtermos quantitati-vos(númerodeexposiçõesàanestesia)eodesenvolvimento dedemência.

Outro estudo de caso controle de base populacional publicado em 2014 procurou avaliar a associação entre exposiçãopréviaaváriostiposdeanestesiageralea inci-dênciadedemência.6 _Para_isso _foram_usados_os _dados_de ummilhão de pacientesabrangidos pelo seguro de saúde universaltailandêsentre2005e2009.Foramidentificados 5.345 casos de indivíduos com mais de 50 anos recém--diagnosticadoscomdemência.Osindivíduossemdemência (n=21.830)foramemparelhadosparasexo,idadeedatade diagnóstico.Aanestesia geralfoidivididaem trêsgrupos: 1) Anestesia geral com intubação por tubo endotraqueal;

2) Anestesia geral por injeção intravenosa ou anestesia geralporinjeçãointramuscular;e3)Sedaçãoprofunda.Os autoresconcluíram que indivíduos expostos àcirurgia sob anestesiageralcom intubaçãoendotraqueal (OR=1,34;IC 95% 1,25-1,44) e anestesia geral por injeção intravenosa ouinjeção intramuscular(OR=1,28;IC 95% 1,14-,43) cor-riam ummaiorrisco de desenvolver demência,esse risco aumentavacomo aumentodaexposição(p<0,0001).Não severificaramdiferençasentre osgrupos relativamenteà exposiçãoàsedaçãoprofunda.

Atualidade

Novos estudos têm surgido nessa área. Um estudo pros-pectivolongitudinal de2016 envolveudoentessubmetidos pela primeira vez à cirurgia de bypass coronário e que foramenvolvidos inicialmentenumestudodecomparac¸ão

deoutcomescognitivos após randomizac¸ão pararecepc¸ão

debaixasoualtasdosesdefentanil.Apósaavaliaçãodos 12meses osmesmos doentes foram convidados a partici-parnumestudodeseguimentoaos7,5anosapóscirurgia.46 Foram analisados 193 dos 326 doentes iniciais com 55 anos ou mais. Avaliaram-se os doentes para o desenvol-vimentode demência e foi tambémpesquisada disfunção cognitiva pós-operatória aos três meses, 12 meses e 7,5 anosapóscirurgia. Noentanto,sófoipossível avaliar113 doentesquerparademênciaquerparadisfunçãocognitiva pós-operatória. Nos 7,5 anos após a cirurgia a prevalên-ciade demência foi 30,8% nospacientes com maisde 55 anosàdatadaintervenção.Osautoresatribuemessa ele-vada prevalência de demência à anestesia/cirurgia ou ao natural declínio das capacidades cognitivas com o enve-lhecimento e em doentes com patologia cardiovascular grave. Acrescentam ainda que como não existiu segui-mento de um grupo de controle não cirúrgico, essa será umalimitaçãoimportantedoestudo.Adisfunçãocognitiva pós-operatória foi detectada em 32,8%. Dos 113 doentes avaliadosparaambas asentidades, 44%dos que apresen-tavamdemênciaforamtambémclassificadoscomdisfunção cognitiva pós-operatória. O déficit cognitivo preexistente e a doença vascular periférica foram ambos associados à demência aos 7,5 anos após cirurgia de bypass coronário e adisfunção cognitivapós-operatória quer aos três quer aosseis mesesfoi associada a aumento damortalidade a 7,5anos.

Outrogrupodetrabalhoanalisou8.503paresdegêmeos dinamarqueses de meia-idade (< 70 anos) e de idade avançada (≥ 70 anos). Foram criados dois grupos: 1) Os que tinham sido submetidos a pelo menos uma cirurgia (18a24anosantesdaavaliaçãocognitiva);2)Osquenão tinhamsofridoqualquerintervençãocirúrgica.Alémdisso, ospacientesqueforamoperadosforamdivididosemquatro grupos:1)Cirurgiasmajor;2)Artoplastiasdojoelhoeanca; 3)Cirurgiasminor;4)Outras.Osresultadosdecincoestudos cognitivosforamcomparadosentreosgêmeos.Agenéticae oambienteenquantoconfundidoresforamavaliadosnuma análiseintraparesde87paresdegêmeosmonozigóticose 124dizigóticosdomesmosexoemqueumtinhahistóriade cirurgiaeooutronão.47_Os_gêmeos_que_sofreram_cirurgias majorpontuaramligeiramentepiornostestesdecognição comparadoscomosquenãosofreramqualquerintervenção,

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no entanto os autores consideram a diferença como um efeito de tamanho negligenciável. Na análise intrapares o gêmeoexposto à cirurgia tinha pontuações mais baixas nos testes cognitivos em 49% dos pares. Os gêmeos com 70 anos ou mais que foram submetidos à artoplastia da anca e joelho tiveram pontuações superiores nos testes cognitivos, inclusive superiores àqueles que não sofreram qualquerintervenção.Oestudonotaqueasdoenças subja-centespodemserumfatorderiscoimportantenasligeiras variaçõesdafunçãocognitivaentregruposcirúrgicosenão cirúrgicos e que a função cognitiva pré-operatória pode ser um determinante mais importante do funcionamento cognitivoem idadesmaisavançadasdoque acirurgia ea anestesia.

Outro estudo de coorteprospectivo que procurou ava-liar a associação entre anestesia e demência ou doença de Alzheimer incluiu doentes com 65 anos ou mais sem demência (n=3.988) seguidos até ao desenvolvimentode demência, morte ou abandono. No início do estudo foi colhida informação relativa aos procedimentos cirúrgi-cos prévios sob anestesia geral ou do neuroeixo e novas intervençõesforamreportadasacadadoisanos.48_Foi_feita umacomparaçãoentrepacientessubmetidosacirurgiasde altorisco sobanestesiageral, outrascirurgiassob aneste-siageraleoutrascirurgiascomanestesiadoneuroeixocom pacientesquenãoforamsujeitosaintervençãocirúrgicae a anestesia. Duranteo períodode seguimento, 946 (24%) pessoas foram diagnosticadas com demência, 752 (19%) apresentavam doença de Alzheimer e 42% dos envolvidos alcançaram o fim do estudo sem qualquer diagnóstico de demência.Oriscoajustadodedemêncianãofoisuperiorno grupodepessoas comcirurgiasdealtoriscosobanestesia geralcomparativamentecomogruposemhistóriade anes-tesia(HR=0,86;IC95%0,58-1,28);omesmoseverificouno casodedoençadeAlzheimer(HR=0,95;IC95%0,61-1.49). Osautoresconcluíramnãoexistirassociaçãoentreexposição à anestesia e desenvolvimento de demência/doença de Alzheimernoadultodeidadeavançada.

Em 2016, investigadores da Clínica Mayo publicaram um novo estudo de coorte prospectivo, de base popula-cional, que visava a avaliar a associação entreexposição à anestesia geral após os 40 anos com a incidência de diminuição cognitiva ligeira em idosos. Foram selecio-nados indivíduos entre os 70 e os 89 anos (n=19.731) submetidosa váriasavaliaçõesneuropsicológicas noinício do estudo e aos 15 meses e foram também recolhi-dos dados relativos à exposição à anestesia após os 40 anos.49 _Dos_1.731 _{participantes,} ₅₃₆ _(31%) _{desenvolveram} diminuição cognitiva ligeira. A exposição à anestesia, o número de exposições e a duração da exposição cumu-lativa total não foram associadas a diminuição cognitiva ligeira. No entanto, numa análise sensitiva secundá-ria, verificaram uma associação entre anestesia após os 60 anos e incidência de diminuição cognitiva ligeira (HR ajustado=1,25;IC95%1,02-1,55;p=0,04).Osautoresnão excluemapossibilidade deaexposição aagentes anesté-sicos numa fase de vida avançada poder estar associada aoaumentodataxadeincidênciadediminuiçãocognitiva ligeira.Noentanto,concluemnãoexistirassociação signi-ficativaentreexposiçãocumulativaàanestesiaapós os40 anoseessaalteraçãocognitiva.

Conclusão

Prevê-se que a prevalência da doença de Alzheimer aumente com o envelhecimento da população. Cada vez maisidosossãosubmetidosa cirurgiae aanestesia geral, pelo que é pertinente averiguar a sua associação com o desenvolvimento de demência. Estudos animais sugerem queacirurgiaeosanestésicospossamacelerarapatologia de Alzheimer, sendo comuns alterações cognitivas, tais como a disfunção cognitiva pós-operatória. A evidência clínicaquerelacionaosefeitosadversosdaanestesiacoma deterioraçãocognitivaeexacerbaçãodaneurodegeneração em indivíduos suscetíveis é merecedora de atenção. Na maioriadassituaçõesédifícildiscernirseasalterações cog-nitivas sãodevidasàcirurgiaouàanestesia,àinflamação ou se trata de um percurso natural de envelhecimento do indivíduo.Os resultados deestudos observacionaisem humanosqueestudamarelaçãoentreanestesia,cirurgiae demênciatêmsidoinconsistentes.Váriosfatoresdevemser levados em consideração em futurosdesenhos de estudo, tais como seleção de uma amostra suficiente, grupos de controle apropriados (não cirúrgicos e sem anestesia), avaliação pré-operatória da função cognitiva através de testespsicológicospadronizadoseousodebiomarcadores eneuroimagemparadeterminaraexistênciadedoençade Alzheimereacargaamiloide.Alémdisso,seriainteressante o desenvolvimento de hipóteses de estudos futuros que tivessem porbase a relação entre anestesia e doença de Alzheimereoprocessoneurobiológicosubjacenteàdoença. Maisestudosdecoorte prospectivosouensaiosclínicos randomizados,idealmentecombiomarcadorese/ou neuroi-magem,sãonecessáriosparacompreenderarelaçãoentre anestesia e a doença deAlzheimer. Até ládeve ser feito umesforçonosentidodeaprimorarocuidado perioperató-riodeadultosdeidademaisavançadaquepossamestarem riscodealteraçõescognitivaspós-operatóriaseaescolhada técnicaanestésicadeveterporbaseoprocedimento cirúr-gicoeoutrosfatoresclínicosrelativosqueraodoentequer àtécnicaemquestão.

Conﬂitos

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconﬂitosdeinteresse.

Referências

1.BrookmeyerR,JohnsonE,Ziegler-GrahamK,ArrighiHM. Fore-castingtheglobalburdenofAlzheimer’sdisease. Alzheimers Dement.2007;3:186---91.

2.HebertLE,BieniasJL, AggarwalNT, etal. Changein riskof Alzheimerdiseaseovertime.Neurology.2010;75:786---91.

3.ThalerA,SiryR,CaiL,GarcíaPS,ChenL,LiuR.Memoryloss, Alzheimer’sdiseaseandgeneralanesthesia:apreoperative con-cern.JAnesthClinRes.2012:3.

4.Riedel B, Browne K, Silbert B. Cerebral protection: inﬂam-mation,endothelialdysfunction,and postoperativecognitive dysfunction.CurrOpinAnaesthesiol.2014;27:89---97.

5.DaviglusML,Bell CC,Berrettini W, et al.National Institutes ofHealthState-of-the-ScienceConferencestatement: preven-tingalzheimerdiseaseandcognitivedecline.AnnInternMed. 2010;153:176---81.

(8)

6.ChenCW,LinCC,ChenKB,KuoYC,LiCY,ChungCJ.Increased riskofdementiainpeoplewithpreviousexposuretogeneral anesthesia:anationwidepopulation-basedcase-controlstudy. AlzheimersDement.2014;10:196---204.

7.PaponMA,WhittingtonRA,El-KhouryNB,PlanelE.Alzheimer’s diseaseandanesthesia.FrontNeurosci.2011;4:272.

8.Cheng G, Huang C, Deng H, Wang H. Diabetes as a risk factorfor dementiaand mildcognitiveimpairment: a meta--analysis of longitudinal studies. Intern Med J. 2012;42: 484---91.

9.Craft S. The role of metabolic disorders in Alzheimer dise-aseandvasculardementia:tworoadsconverged.ArchNeurol. 2009;66:300---5.

10.CastellaniRJ,RolstonRK,SmithMA.Alzheimerdisease.DisMon. 2010;56:484---546.

11.McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al. The diagno-sisofdementiaduetoAlzheimer’sdisease:recommendations from the NationalInstitute onAging-Alzheimer’s Association workgroupson diagnostic guidelinesfor Alzheimer’s disease. AlzheimersDement.2011;7:263---9.

12.DuboisB, Feldman HH,Jacova C,et al. Advancing research diagnosticcriteriaforAlzheimer’sdisease:theIWG-2criteria. LancetNeurol.2014;13:614---29.

13.LuH,ZhuXC,JiangT,YuJT,TanL.Bodyﬂuidbiomarkersin Alzheimer’sdisease.AnnTranslMed.2015;3:70.

14.QuerfurthHW,LaFerlaFM.Alzheimer’sdisease.NEnglJMed. 2010;362:329---44.

15.Serrano-PozoA,FroschMP,MasliahE,HymanBT. Neuropatholo-gicalalterationsinAlzheimerdisease.ColdSpringHarbPerspect Med.2011;1:a006189.

16.WhittingtonRA,BrettevilleA,DicklerMF,PlanelE.Anesthesia andtaupathology.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry. 2013;47:147---55.

17.XieZ,XuZ.Generalanestheticsandbeta-amyloidprotein.Prog NeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2013;47:140---6.

18.HussainM,BergerM,EckenhoffRG,SeitzDP.Generalanesthetic andtheriskofdementiainelderlypatients:currentinsights. ClinIntervAging.2014;9:1619---28.

19.FaganAM,MintunMA,MachRH,etal.Inverserelationbetween invivoamyloidimagingloadandcerebrospinalﬂuidAbeta42in humans.AnnNeurol.2006;59:512---9.

20.AizensteinHJ,Nebes RD,SaxtonJA,etal.Frequentamyloid depositionwithoutsigniﬁcantcognitiveimpairmentamongthe elderly.ArchNeurol.2008;65:1509---17.

21.TangJX,BaranovD,HammondM,ShawLM,EckenhoffMF, Ecke-nhoffRG.HumanAlzheimerandinﬂammationbiomarkersafter anesthesiaandsurgery.Anesthesiology.2011;115:727---32.

22.BaranovD, Bickler PE, Crosby GJ, et al. First International WorkshoponAnestheticsand Alzheimer’sDisease.Consensus statement: First International Workshop on Anesthetics and Alzheimer’sdisease.AnesthAnalg.2009;108:1627---30.

23.Liu Y, Pan N, Ma Y, et al. Inhaled sevoﬂurane may pro-moteprogression of amnestic mild cognitive impairment: a prospective,randomizedparallel-groupstudy.AmJMedSci. 2013;345:355---60.

24.SprungJ,JankowskiCJ,RobertsRO,etal.Anesthesiaand inci-dentdementia:apopulation-based,nested,case-controlstudy. MayoClinProc.2013;88:552---61.

25.AvidanMS,SearlemanAC,StorandtM,etal.Long-termcognitive declineinolder subjects wasnotattributableto noncardiac surgeryormajorillness.Anesthesiology.2009;111:964---70.

26.EckenhoffRG,JohanssonJS,WeiH,etal.Inhaledanesthetic enhancementofamyloid-betaoligomerizationandcytotoxicity. Anesthesiology.2004;101:703---9.

27.XieZ,CulleyDJ,DongY,etal.Thecommoninhalation anesthe-ticisoﬂuraneinducescaspaseactivationandincreasesamyloid beta-proteinlevelinvivo.AnnNeurol.2008;64:618---27.

28.Dong Y, Zhang G, Zhang B, et al. The common inhalational anestheticsevoﬂurane induces apoptosisand increases beta--amyloidproteinlevels.ArchNeurol.2009;66:620---31.

29.LuY,WuX,DongY,etal.Anestheticsevoﬂuranecauses neu-rotoxicitydifferentlyinneonatalnaiveandAlzheimerdisease transgenicmice.Anesthesiology.2010;112:1404---16.

30.BianchiSL, Tran T, LiuC,et al. Brainand behavior changes in 12-month-old Tg2576 and nontransgenic miceexposed to anesthetics.NeurobiolAging.2008;29:1002---10.

31.PeruchoJ,RubioI,CasarejosMJ,etal.Anesthesiawith isoﬂu-raneincreasesamyloidpathologyinmicemodelsofAlzheimer’s disease.JAlzheimersDis.2010;19:1245---57.

32.Tang JX, Mardini F, Caltagarone BM, et al. Anesthesia in presymptomatic Alzheimer’s disease: a study using the triple-transgenic mouse model. Alzheimers Dement. 2011;7, 521-31.e521.

33.WhittingtonRA,ViragL,MarcouillerF,etal.Propofoldirectly increasestauphosphorylation.PLoSOne.2011;6:e16648.

34.Terrando N, Eriksson LI, Ryu JK, et al. Resolving postope-rative neuroinﬂammation and cognitivedecline. AnnNeurol. 2011;70:986---95.

35.WanY, XuJ,MaD,ZengY,CibelliM,MazeM.Postoperative impairment ofcognitive function inrats: apossible role for cytokine-mediatedinﬂammationinthehippocampus. Anesthe-siology.2007;106:436---43.

36.TerrandoN,MonacoC,MaD,FoxwellBM,FeldmannM,MazeM. Tumornecrosisfactor-alpha triggersacytokine cascade yiel-dingpostoperativecognitivedecline.ProcNatlAcadSciUSA. 2010;107:20518---22.

37.CibelliM, FidalgoAR, TerrandoN,et al.Roleof interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction. Ann Neurol. 2010;68:360---8.

38.PuzzoD,PriviteraL, LeznikE,etal.Picomolaramyloid-beta positivelymodulatessynapticplasticityandmemoryin hippo-campus.JNeurosci.2008;28:14537---45.

39.Fodale V,Santamaria LB, Schiﬁlliti D,Mandal PK. Anaesthe-tics and postoperative cognitive dysfunction: a pathologi-cal mechanism mimicking Alzheimer’s disease. Anaesthesia. 2010;65:388---95.

40.MollerJT,Cluitmans P,Rasmussen LS,etal.,ISPOCD investi-gators. Long-termpostoperative cognitivedysfunctioninthe elderly ISPOCD1study. International Studyof Post-Operative CognitiveDysfunction.Lancet.1998;351:857---61.

41.SteinmetzJ,ChristensenKB,LundT,LohseN,RasmussenLS, ISPOCDGroup.Long-termconsequencesofpostoperative cog-nitivedysfunction.Anesthesiology.2009;110:548---55.

42.SteinmetzJ,SiersmaV,KessingLV,RasmussenLS,ISPOCDGroup. Ispostoperativecognitivedysfunctionariskfactorfor demen-tia?Acohortfollow-up study.Br JAnaesth.2013; 110Suppl 1:i92---7.

43.LeeTA, WolozinB,Weiss KB,Bednar MM.Assessmentofthe emergence of Alzheimer’s disease following coronary artery bypass graft surgery or percutaneous transluminal coronary angioplasty.JAlzheimersDis.2005;7:319---24.

44.VanderweydeT,BednarMM,FormanSA,WolozinB.Iatrogenic riskfactorsforAlzheimer’sdisease:surgeryandanesthesia.J AlzheimersDis.2010;22Suppl3:91---104.

45.SeitzDP,ShahPS,HerrmannN,BeyeneJ,SiddiquiN.Exposureto generalanesthesiaandriskofAlzheimer’sdisease:asystematic reviewandmeta-analysis.BMCGeriatr.2011;11:83.

46.EveredLA,SilbertBS,ScottDA,MaruffP,AmesD.Prevalenceof dementia7.5yearsaftercoronaryarterybypassgraftsurgery. Anesthesiology.2016;125:62---71.

47.Dokkedal U, Hansen TG, Rasmussen LS, Mengel-From J, Christensen K.Cognitivefunctioning aftersurgeryin middle--aged and elderly danish twins. Anesthesiology. 2016;124: 312---21.

(9)

48.Aiello Bowles EJ, Larson EB, Pong RP, et al. Anesthesia exposure and risk of dementia and AQlzheimer’s dise-ase: a prospective study. J Am Geriatr Soc. 2016;64: 602---7.

49.SprungJ,RobertsRO,KnopmanDS,etal.Associationofmild cognitiveimpairmentwithexposuretogeneralanesthesiafor surgicalandnonsurgicalprocedures:apopulation-basedstudy. MayoClinProc.2016;91:208---17.