Probable initial pulmonary lymphangioleiomyomatosis and mediastinal lymphangioleiomyoma

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CASO

CLÍNICO

Linfangioleiomiomatose

pulmonar

inicial

provável

e

linfangioleiomioma

mediastinal

M.

Pontes

_,

_C.

_Barbosa

_,

_M.L.

_Coelho

_e

_L.

_Carvalho

a_{Servic¸odeAnatomiaPatológica,CentroHospitalarUniversitáriodeCoimbra,HospitaisdaUniversidadedeCoimbra,}

Coimbra,Portugal

b_{Servic¸odeAnatomiaPatológica,InstitutoPortuguêsdeOncologiaFG,Coimbra,Portugal} c_{Servic¸odeRadiologia,HospitalInfanteD.Pedro,EPE,Aveiro,Portugal}

d_{FaculdadedeMedicina,UniversidadedeCoimbra,Coimbra,Portugal}

e_{PólodasCiênciasdaSaúde---UnidadeCentral,InstitutodeAnatomiaPatológica,Coimbra,Portugal}

Recebidoa14demarçode2012;aceitea18dejunhode2013

PALAVRAS-CHAVE

Mediastinal; Linfangioleiomioma; Linfangioleiomiomatose

Resumo Umamulher de68anosfoisubmetidaauma ressecc¸ãodeum

linfoangioendoteli-omamediastinalobservadonamonitorizac¸ãodeumalobectomiainferioresquerdadevidoa

bronquiectasia,complicadaporquilotórax.Istolevouaumareavaliac¸ãodoespécimepulmonar

querevelou,alémdabronquiectasiainflamatória,nódulosdepequenascélulasfusiformesno

parênquimapulmonar,semelhantesanódulospulmonaresdetipomeningotelial,mascom

posi-tividadeimunohistoquímicaparaactinadomúsculoliso.Ahipótesededesenvolvimentoinicial

delinfangioleiomiomatosepulmonarédiscutida.

© 2012SociedadePortuguesa dePneumologia. PublicadoporElsevier España,S.L.Todosos

direitosreservados. KEYWORDS Mediastinal; Lymphangioleiomyoma; Lymphangioleiomyoma-tosis

Probableinitialpulmonarylymphangioleiomyomatosisandmediastinal lymphangioleiomyoma

Abstract A68yearoldwomanwassubmittedtoamediastinallymphangioleiomyoma

resec-tionfoundinafollow-upstudyoflowerleftlungresectionduetobronchiectasiscomplicated

bychylothorax.Thisledtoarevaluationofthepulmonaryspecimenthatrevealed,inaddition

toinflammatorybronchiectasis,smallspindlecellnodulesinthelungparenchyma,similarto

minutepulmonarymeningothelial-likenodules,butwithsmoothmuscleactin

immunohistoche-micalpositivity.Thepossibilityofinitialpulmonarydevelopmentoflymphangioleiomyomatosis

isdiscussed.

© 2012SociedadePortuguesa dePneumologia. Publishedby Elsevier España,S.L. Allrights

reserved.

∗_{Autorparacorrespondência.}

Correioeletrónico:manuelpontes1@sapo.pt(M.Pontes).

0873-2159/$–seefrontmatter©2012SociedadePortuguesadePneumologia.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todososdireitosreservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.rppneu.2013.06.007

Introduc

¸ão

A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma doenc¸a rara de etiologia desconhecida, que incide, classicamente, em mulheres na idade reprodutiva e, ocasionalmente, nas pós-menopáusicas, com uma incidência estimada de 1-2,6 /1.000.000 mulheres. Os 2 formas de apresentac¸ão maiscomuns sãoa dispneia deesforc¸o e o pneumotórax. Outrossintomas menos comuns incluem hemoptise, tosse nãoprodutiva, quilotórax e ascite quilosa1_{. As alterac¸ões}

microscópicasconsistemnaproliferac¸ãodecélulas muscu-lares lisas imaturas na parede das vias aéreas, vénulas e linfáticosdopulmão,originandodiminuic¸ãodasviasaéreas, obstruc¸ãoeaprisionamentodoare,numestádiomais tar-dio,lesõespulmonaresquísticas e quistoscontendoflúido linfático.Aimagiologiareconheceopadrão,namaiorparte dasvezes,comalterac¸õesatingindocommaiorfrequência oslobosinferiores.Adoenc¸aprogrideinsidiosamenteatéà insuficiênciarespiratória,sendooestádioterminalatingido numperíodoquevariadealgunsanosacercade3décadas1_.

ALAM pertence ao grupodos PEComas,caracterizados pela presenc¸a de 2 tipos celulares: células epitelióides, tipicamentede localizac¸ão perivascular, e células fusifor-mes,semelhantesacélulasdomúsculoliso,envolvendo o primeirotipocelular.Hágrandesvariac¸õesnovolumedos 2tipos celulares em cada tumor. Estas células são tipica-mente positivas para marcadores melanocíticos (HMB-45, Melan-A, MITF e NKI/C3) e marcadores musculares (␣-SMAe calponina), sendomenosfrequente aexpressão de desmina. A proteína S100 e as citoqueratinas estão nor-malmenteausentes.A nívelultraestruturalascélulastêm glicogénio citoplasmático abundante, pré-melanossomas, filamentos finos com corpos densos ocasionais, hemides-mossomas e junc¸ões intercelulares fracas. Os critérios de malignidade listados pela OMS para os PEComas resultam da combinac¸ão dos seguintes fatores: cresci-mento infiltrativo, hipercelularidade marcada, tamanho nuclearaumentado/hipercromasia, atividademitótica ele-vada,figurasmitóticasatípicasenecrosedecoagulac¸ão2_.

ALAMeocomplexodatuberoseesclerosa(TSC)poderão partilharumarelac¸ãogenéticacomum;aTSCécausadapor mutac¸õesgerminativasnosgenessupressorestumoraisTSC1 eTSC2,localizadosnoscromossomas9q34e16p13, respeti-vamente,eostumoresocorremporperdadeheterozigosia emumdos genes.O geneTSC2 foiimplicadona etiologia da LAM, uma vez que mutac¸ão e perda de heterozigosia foramdemonstradasnascélulasemproliferac¸ão.A patogé-neseexatadaLAMnãoestáaindadefinida,masinformac¸ão acumuladaconfirmaopapeldamutac¸ãosomáticadogene TSC2, sugerindo uma mutac¸ão espontânea numa célula pulmonar previamente normal, predispondo à disfunc¸ão da supressão tumoral e proliferac¸ão local anormal1,3_{; foi}

descoberto que quando há uma deficiência nas proteínas hamartina-tuberina, umaativac¸ãoanómala domTOR leva aocrescimentocelulardescontrolado4_{. Aexpressão}

variá-veldosfatoresdecrescimentoeseusrecetoresnaLAMpode resultaremfunc¸õesespecíficasquefacilitamasac¸ões fibro-génicas,proliferativasederegulac¸ãodamatrizpelascélulas tumorais1_.

Uma lesão que também contém células epitelióides5

ou células fusiformes com núcleo oval a indentado e alongado6 _{são os «minute pulmonary meningothelial-like}

nodules» (MPMN); estes formam ninhos ou espirais com disposic¸ão de tipo «Zellballen», centradas em peque-nas veias, com pressuposta func¸ão de monitorizac¸ão do oxigénio como quimiorrecetores, tendo sido reportadas como«quemodectomaspulmonares»5_{.Noentanto,nãotêm}

grânulos endócrinos e não estão associados aos nervos à avaliac¸ão por microscopia eletrónica. Estudos ultraes-truturais revelam que estas células são semelhantes às meningoteliais. Têm imunorreatividade forte para o anti-génio epitelial de membrana e para vimentina, e são negativosparacitoqueratinas,proteínaS100,NSEe␣-SMA. Podemconterumapequena quantidadedehemossiderina, demonstrávelporcolorac¸õesparaoferro,queevocamuma habilidadefagocítica7_.

Caso

clínico

Uma mulher de 68anos de idade, com história préviade lobectomiainferioresquerdaporbronquiectasiacomplicada por quilotórax (1994), foi submetida a uma TC de rotina (2008)querevelouumamassanomediastinoposterior infe-riordireito,com5cmdediâmetro(fig.1),quefoisubmetida aressecc¸ãocirúrgica.

A lesão mostrava tecido rosado e elástico, com áreas friáveisecongestivasfocais,aoestudomicroscópicosendo constituídaporcélulasfusiformescomnúcleosovaise monó-tonos, que predominavam sobre células epitelióides de núcleos redondose hipercromáticos; ambos ostipos celu-lares nãoexibiam mitoses ou atipia. A vascularizac¸ão da lesãoconsistiaemvasosdeparedecolagenizadadelúmen excêntrico, de onde radiavam as células fusiformes, com espac¸os em fenda presentes por toda a lesão (fig. 2A). Observaram-se rarosagregadoslinfóides centraise perifé-ricos, caracterizando otecido linfóideresidual dogânglio linfáticocríptico,ondeoprocessocresceudeforma expan-siva e bem delimitada (fig. 2B); o PAS-diastase revelou a presenc¸a de glicogénio em ambos os tipos celulares, e o estudoimunohistoquímicomostrou:positividadefortepara HHF-35, desmina e ␣-SMA (fig. 3A); positividade multifo-calparaHMB-45nascélulasepitelióides(fig.2B);marcac¸ão para CD34no revestimento internodosespac¸osem fenda (fig.2C);positividadepararecetoresdeestrogénios(fig.2D) eprogesterona,cromograninaeNSE.Amarcac¸ãopara cito-queratinasdebaixopesomolecular,CD117eproteínaS100 foinegativa.

Revimosapec¸adelobectomiainferioresquerda, efetu-ada14anosantes,que reveloubronquiectasias inflamató-rias,commetaplasiaepidermóidefocaleuminfiltrado infla-matóriopolimorfoperibrônquicointenso,acompanhadode hiperplasiadotecidolinfóideassociadoaobrônquio(BALT) e abcessos extensos contínuos com o lúmen brônquico. Entre asáreas inflamatórias encontravam-se lesões nodu-laresespessandoosseptosalveolares(fig.4A),consistindo emespiraisdecélulasfusiformes,semelhantesàs observa-dasnamassamediastínica.Aabordagemimunohistoquímica mostroupositividadeparaa␣-SMA(fig.4B),marcac¸ão duvi-dosa para HMB-45 e negatividade para a proteína S100. Um gânglio linfático hilar mostrou ainda pequenas áreas de proliferac¸ão muscular subcapsular (fig. 5A; B), com marcac¸ãopositivaparaHMB-45(fig.5C).

Figura 1 TAC com contraste torácica, imagens coronal (A) e axial (B). Linfonodos mediastínicos posteriores alargados (recessoázigo-esofágicodistal).

Discussão

ALAMéconsideradaumadoenc¸afeminina,encontrada fre-quentementeemmulheresnamédiados40anosdeidade8_.

Estãoreportadosapenas4casosemhomens1_{.Manifesta-se}

tipicamentepordispneiaprogressivaoupneumotórax recor-rente, quilotórax e hemoptises8_{. Quandoenvolve gânglios}

linfáticosouo ductotorácico, levaàformac¸ãode massas quísticasque,quandocausamobstruc¸ão,originam quilotó-raxouascite1_{.Odiagnósticodefinitivo,determinadopelas}

diretrizesdaERS,requerumaTCdealtaresoluc¸ão(HRTC) pulmonarcaracterísticaoucompatívele umabiopsia pul-monarcom critérios de LAM; ouuma HRTCcaracterística associadaa angiomiolipomarenal,efusão quilosa abdomi-nal,linfangioleiomioma/gângliolinfáticoenvolvidoporLAM, ouTSCcomprovada/provável9_{.NosgânglioslinfáticosaLAM}

caracteriza-seporproliferac¸ãotrabeculardemúsculoliso, separadaporespac¸osdelineadosporendotéliosinusoidal10_,

ocasionalmentecomfocosdelinfócitosdispersospelas célu-lasmusculares,umtrac¸orepresentativodogângliolinfático pré-existente8_{. No envolvimento pulmonar, a proliferac¸ão}

demúsculolisoocorrenosespac¸osperivasculares, peribrôn-quicoseintersticiais,formandonódulosmicroscópicosnas paredesdas viasaéreas periféricasadjacentes aos linfáti-cosintersticiais2,10_{.Esta está frequentementeassociada a}

umquadro quístico «enfisematoso». As células fusiformes são regulares e semelhantes a músculo liso, mas podem tomaraaparênciadecélulasclaras,vacuolizadasouocas10_.

Observa-seexpressão imunohistoquímica paramarcadores melanocíticosemusculares,recetoresdeestrogéniose rara-mentedeprogesterona2_.

Osestrogéniosforamconsideradoscomoumimportante fatornaprogressão dadoenc¸a,umavezque aLAMnunca foireportadaantesdamenarca,ésabidoacelerardurante agravidez,ea remissãofoiconfirmada,em algunscasos, apósooforectomia.Paraalémdisso,recetoresde estrogé-nioseprogesteronaforamidentificadosnumasubpopulac¸ão decélulasmusculareslisas,mesmoquandoadoenc¸aafeta doentesdosexomasculino1_.

Nãohátratamentodefinitivo;apesardenãoexistir evi-dênciaválidadasuaeficácia,aprogesteronaéotratamento maisfrequentementeusadonaspacientescomLAM;os inibi-doresmTOR,comoSirolimus,deverãoserconsideradoscaso a caso9_{. As complicac¸ões são tratadas sintomaticamente,}

comotransplantepulmonaroferecendoaúnicaesperanc¸a paraacura,comumasobrevivênciade69e58%apósume 2anos,respetivamente1_.

Figura2 A)Célulasfusiformesirradiandodaparedeespessadadevasosecélulasepitelióidesnaperiferia.Semmitosesouatipia detetadas.B)Vestígiosdelinfonodo.

Figura3 A)Positividadecitoplasmáticaparaactinademúsculoliso.B)PositividademultifocalparaHMB-45.Apositividadeémais evidentenosagregadosepitelióides.C)FendascompositividadenorevestimentoparaCD34---Espac¸ossinusoidais.D)Positividade nuclearparaestrogénio.

Figura4 A)Proliferac¸ãonodularintersticialdecélulasfusiformes.B)Positividadeparaactinadomúsculolisonascélulas fusifor-mesnodulares.

Peranteascaracterísticasmorfológicase imunohistoquí-micas,odiagnósticoefetuadofoideumlinfangioleiomioma ganglionar.Considerandoque o envolvimento extrapulmo-narexclusivoéraro5_{,procedemosàrevisãodalobectomia,}

realizada 14 anos antes por bronquiectasias complicadas

de quilotórax. Foi também observada uma proliferac¸ão pulmonarnodularintersticialdecélulasfusiformes, inicial-menteinterpretadascomoMPMNs,secundáriosahipoxémia local, mas revelando diferenciac¸ão muscular com positi-vidade para ␣-SMA, que não seencontra reportada nesta

Figura5 A)Proliferac¸ãodecélulasfusiformesemlinfonodohilar.B)Positividadeparaactinademúsculoliso.C)Positividadepara HMB-45.

Figura6 ImagensTACaxiaiscomalgoritmodealtaresoluc¸ãodotórax(B,D)eimagensTACaxiaisdealtaresoluc¸ão(A,C):algumas lucênciasvisíveis(círculosazuis)depequenasdimensões,semelhantesumasàsoutrasedistribuídasaolongodospulmões,bem definidascomumaparedediscernível,algumasdelasrodeadasporligeirasopacidadesemvidrodespolido(C).

Figura7 TACabdominalcomcontraste,imagenssagital(A)ecoronal(B)mostrambaixaatenuac¸ãodemassascísticas retroperito-nealtubulares,quesãoconsistentescomadilatac¸ãodosvasoslinfáticosabdominais(setaazul).Linfonodopara-aórticoaumentado (setavermelha).

entidade7_{.Umdosgânglioslinfáticoshilarestambém}

mos-trava pequenas áreas musculares lisas subcapsulares com imunomarcac¸ão para HMB-45. A paciente não exibia o aspetoradiológicotípicodaLAMnaprimeiracirurgia, mos-trandoapenasalterac¸õescompatíveiscombronquiectasias e derrame pleural. Em 2008, apesar de ter desenvolvido dispneiadeesforc¸o,nãoforamreportadasalterac¸ões con-sistentescomenvolvimentopulmonarporLAM (fig.6).No entanto,avaliandoasimagensretrospetivamenteeperante um diagnóstico patológico estabelecido de linfangioleio-mioma, poderão ser valorizadas de forma diferente raras lucências visíveis, algumas envolvidas por opacidades em «vidrodespolido»ligeiras.Estasassemelhavam-seaquistos pulmonares (com uma parede discernível, que é contrá-riaàhipótesedeapenassetratar dedestruic¸ãopulmonar enfisematosa). Estes eram bem definidos, com pequenas dimensões,similares uns aosoutrosedispersos pelos pul-mões.Estas alterac¸õessão muitoligeiras, nãopermitindo umdiagnósticoimagiológicoinequívocodadoenc¸a,masque também não devem ser ignoradas ou desconsideradas, e podemcorresponder, de facto, ao comprometimento pul-monariniciale ligeiropelaLAM. ATCabdominalmostrou tambémmassasconsistentescomdilatac¸ãodevasos linfáti-cosabdominaisecomgânglioslinfáticosaumentados(fig.7). O quadro de linfangioleiomioma ganglionar levanta a possibilidadedessesnódulospulmonarescomdiferenciac¸ão muscularlisa seremumamanifestac¸ão pré-clínica deLAM pulmonarouumenvolvimentopulmonarsubclínicoem paci-entescomdoenc¸aextrapulmonar.

Responsabilidades

éticas

Protec¸ão depessoaseanimais.Osautoresdeclaramque paraesta investigac¸ão nãose realizaram experiênciasem sereshumanose/ouanimais.

Confidencialidade dos dados. Os autores declaram ter seguidoosprotocolosdeseucentrodetrabalhoacercada publicac¸ão dosdadosdepacienteseque todosos pacien-tesincluídosnoestudoreceberaminformac¸õessuficientes

e deram o seu consentimento informadopor escrito para participarnesseestudo.

Direito à privacidade e consentimento escrito.Os auto-resdeclaramque nãoaparecemdadosdepacientesneste artigo.

Conflito

de

interesses

Ospossíveisconflitosdeinteresseparacadaautorsão divul-gados.

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